Alport綜合征

1、 Alport綜合征又稱為遺傳性腎炎、家族性腎炎及遺傳性進(jìn)行性腎炎。 Alport綜合征(Alport syndrome,AS又稱眼-耳-腎綜合征)是以進(jìn)行性血尿，腎功能不全為主，伴有耳聾和/或眼病變的一種遺傳性疾病。男性比女性發(fā)病早且嚴(yán)重，可因腎功能衰竭而死亡。 1.11.1腎臟損害：進(jìn)行性腎臟損害是本病最主要特點(diǎn)和首腎臟損害：進(jìn)行性腎臟損害是本病最主要特點(diǎn)和首發(fā)癥狀。反復(fù)發(fā)作的肉眼發(fā)癥狀。反復(fù)發(fā)作的肉眼/ /鏡下血尿，在非特異感染、勞鏡下血尿，在非特異感染、勞累、妊娠后加重，繼而出蛋白尿，有時(shí)可見紅細(xì)胞管型尿。累、妊娠后加重，繼而出蛋白尿，有時(shí)可見紅細(xì)胞管型尿。隨著病情發(fā)展出現(xiàn)腎功能不全、

2、高血壓、貧血、高氨基酸隨著病情發(fā)展出現(xiàn)腎功能不全、高血壓、貧血、高氨基酸血癥。大多數(shù)男性患者比女性腎損害發(fā)生早且嚴(yán)重。男患血癥。大多數(shù)男性患者比女性腎損害發(fā)生早且嚴(yán)重。男患者者5 5歲前全部出現(xiàn)血尿，繼而全部出現(xiàn)蛋白尿。歲前全部出現(xiàn)血尿，繼而全部出現(xiàn)蛋白尿。2020歲前腎歲前腎功能惡化，進(jìn)入慢性腎衰終末期的平均年齡為功能惡化，進(jìn)入慢性腎衰終末期的平均年齡為2121歲，甚至歲，甚至有有9 9歲前出現(xiàn)腎功能衰竭者。歲前出現(xiàn)腎功能衰竭者。3030歲以后極少有腎功能正常歲以后極少有腎功能正常者。男患者開始出現(xiàn)高血壓的平均年齡為者。男患者開始出現(xiàn)高血壓的平均年齡為1515歲。女患者除歲。女患者除個(gè)別與男

3、患者發(fā)病時(shí)間、程度相近外，絕大多數(shù)女患者終個(gè)別與男患者發(fā)病時(shí)間、程度相近外，絕大多數(shù)女患者終生不出現(xiàn)癥狀。女性患者出現(xiàn)腎衰晚或不出現(xiàn)腎衰。女性生不出現(xiàn)癥狀。女性患者出現(xiàn)腎衰晚或不出現(xiàn)腎衰。女性9 9歲時(shí)歲時(shí)76%76%出現(xiàn)血尿出現(xiàn)血尿( (肉眼血尿肉眼血尿36%36%，鏡下血尿，鏡下血尿40%)40%)，2020歲前歲前全部出現(xiàn)鏡下血尿，中年時(shí)高血壓發(fā)生率約為全部出現(xiàn)鏡下血尿，中年時(shí)高血壓發(fā)生率約為1/31/3，腎功，腎功能不全發(fā)生率為能不全發(fā)生率為15%15%。1.21.2聽力障礙：通常為雙側(cè)聽力障礙：通常為雙側(cè)感音神經(jīng)性感音神經(jīng)性耳耳聾聾，也，也有單側(cè)耳聾者。早期聽力輕度下降，要作純音測聽

4、有單側(cè)耳聾者。早期聽力輕度下降，要作純音測聽才能發(fā)現(xiàn)。兒童期聽力呈進(jìn)行性下降，中年后聽力才能發(fā)現(xiàn)。兒童期聽力呈進(jìn)行性下降，中年后聽力損害基本穩(wěn)定。即使聽力損害較嚴(yán)重的患者也有殘損害基本穩(wěn)定。即使聽力損害較嚴(yán)重的患者也有殘余聽力。高頻聽力損害為主，還有低頻下降型和谷余聽力。高頻聽力損害為主，還有低頻下降型和谷型聽力減退型。聽力損害程度與腎損害程度有一定型聽力減退型。聽力損害程度與腎損害程度有一定的相關(guān)性，故可以耳聾程度粗略評(píng)估腎臟損害程度。的相關(guān)性，故可以耳聾程度粗略評(píng)估腎臟損害程度。腎移植后聽力有所提高，可能與尿毒癥的緩解有關(guān)。腎移植后聽力有所提高，可能與尿毒癥的緩解有關(guān)。聽力損害男性也比女性

5、嚴(yán)重：男性患者聽力損害男性也比女性嚴(yán)重：男性患者1111歲時(shí)已有歲時(shí)已有83%83%出現(xiàn)聽力損害，語言頻率范圍內(nèi)聽力平均值為出現(xiàn)聽力損害，語言頻率范圍內(nèi)聽力平均值為66 dB66 dB，而女性在中年時(shí)只有，而女性在中年時(shí)只有57%57%出現(xiàn)明顯聽力下降，出現(xiàn)明顯聽力下降，語言頻率范圍內(nèi)聽力損失平均值語言頻率范圍內(nèi)聽力損失平均值50 dB50 dB。1.31.3眼病變：多在腎功能不全后出現(xiàn)，兒童期極少出現(xiàn)眼眼病變：多在腎功能不全后出現(xiàn)，兒童期極少出現(xiàn)眼部異常，迄今報(bào)道出現(xiàn)眼征最小年齡為部異常，迄今報(bào)道出現(xiàn)眼征最小年齡為1313歲歲1 1。ASAS眼部異眼部異常表現(xiàn)有：常表現(xiàn)有：前錐形晶體，黃斑周

6、圍微粒，黃斑周邊融合斑前錐形晶體，黃斑周圍微粒，黃斑周邊融合斑，晶體渾濁，白內(nèi)障，近視，斜視，眼球震顫，圓錐型角膜，晶體渾濁，白內(nèi)障，近視，斜視，眼球震顫，圓錐型角膜，球形晶體，角膜色素沉著，青光眼，中央性視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎，球形晶體，角膜色素沉著，青光眼，中央性視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎，視網(wǎng)膜形成不全，視網(wǎng)膜剝離，鞏膜炎，黃斑中心凹反射消視網(wǎng)膜形成不全，視網(wǎng)膜剝離，鞏膜炎，黃斑中心凹反射消失。前三個(gè)眼征為失。前三個(gè)眼征為ASAS特異性表現(xiàn)，稱為特異性表現(xiàn)，稱為ASAS眼部三聯(lián)征眼部三聯(lián)征。其中。其中前錐形晶體都合并進(jìn)行性腎功能不全。黃斑微粒比較少見。前錐形晶體都合并進(jìn)行性腎功能不全。黃斑微粒比較少見。耳聾

7、一般在眼病變之前出現(xiàn)，腎炎合并眼病變而無聽力損害耳聾一般在眼病變之前出現(xiàn)，腎炎合并眼病變而無聽力損害者極罕見者極罕見。1.4 1.4 與與ASAS有關(guān)的其他器官病變有：食管、氣管支氣管、有關(guān)的其他器官病變有：食管、氣管支氣管、生殖器的平滑肌瘤?。痪薮笱“鍦p少性紫癜；抗甲狀生殖器的平滑肌瘤病；巨大血小板減少性紫癜；抗甲狀腺抗體，甲狀腺機(jī)能低下；多發(fā)性神經(jīng)炎，大腦機(jī)能障礙，腺抗體，甲狀腺機(jī)能低下；多發(fā)性神經(jīng)炎，大腦機(jī)能障礙，進(jìn)行性神經(jīng)性腓腸肌萎縮；高氨基酸血癥，高氨基酸尿癥。進(jìn)行性神經(jīng)性腓腸肌萎縮；高氨基酸血癥，高氨基酸尿癥。光光鏡鏡：1010歲以下患兒或疾病早期腎臟基本正常。隨著病變發(fā)展可出現(xiàn)

8、一些不特異的表現(xiàn)：腎歲以下患兒或疾病早期腎臟基本正常。隨著病變發(fā)展可出現(xiàn)一些不特異的表現(xiàn)：腎小球局灶性節(jié)段性系膜增生，節(jié)段硬化，甚至廢用；腎小管萎縮；腎間質(zhì)淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞小球局灶性節(jié)段性系膜增生，節(jié)段硬化，甚至廢用；腎小管萎縮；腎間質(zhì)淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤，出現(xiàn)泡沫細(xì)胞，間質(zhì)纖維化，偶可發(fā)現(xiàn)腎小球毛細(xì)血管壁增厚。免疫熒光：結(jié)果通常浸潤，出現(xiàn)泡沫細(xì)胞，間質(zhì)纖維化，偶可發(fā)現(xiàn)腎小球毛細(xì)血管壁增厚。免疫熒光：結(jié)果通常陰性。用陰性。用GoodpastureGoodpasture綜合征患者的抗綜合征患者的抗GBMGBM血清或血清或GoodpastureGoodpasture綜合征抗原決定簇的單克隆抗綜合征

9、抗原決定簇的單克隆抗體體(MCA-P1)(MCA-P1)不能結(jié)合到不能結(jié)合到AS(AS(強(qiáng)制性脊柱炎強(qiáng)制性脊柱炎) )的的GBMGBM上，甚至用上，甚至用ASAS腎衰后腎移植發(fā)生移植腎抗腎衰后腎移植發(fā)生移植腎抗GBMGBM腎炎患者的血清也不能與腎炎患者的血清也不能與ASAS的的GBMGBM結(jié)合。此血清能與正常人結(jié)合。此血清能與正常人GBMGBM結(jié)合。男性結(jié)合。男性ASAS患者患者GBMGBM完全不完全不著色，女性患者則著色很淺或節(jié)段性著色。著色，女性患者則著色很淺或節(jié)段性著色。ASAS患者患者GBMGBM還缺乏淀粉樣還缺乏淀粉樣P P物質(zhì)，原因不清物質(zhì)，原因不清。ASAS皮膚切片免疫熒光皮膚切

10、片免疫熒光檢查顯示男性檢查顯示男性ASAS患者表皮基底膜完全不著色，女患者表皮基底膜節(jié)段性患者表皮基底膜完全不著色，女患者表皮基底膜節(jié)段性著色，與著色，與GBMGBM染色結(jié)果相同，故皮膚免疫熒光檢查有助染色結(jié)果相同，故皮膚免疫熒光檢查有助ASAS診斷。但最近發(fā)現(xiàn)一名日本診斷。但最近發(fā)現(xiàn)一名日本ASAS患者患者皮膚對(duì)皮膚對(duì)33、44、55抗體結(jié)合力正常，但抗體結(jié)合力正常，但GBMGBM與三個(gè)抗體均不能結(jié)合?？梢娖つw免疫熒光有與三個(gè)抗體均不能結(jié)合?？梢娖つw免疫熒光有其局限性。電鏡：一些區(qū)域其局限性。電鏡：一些區(qū)域GBMGBM變薄，兒童較明顯，主要是緊張帶變薄；另一些區(qū)域緊張帶變薄，兒童較明顯，主要

11、是緊張帶變薄；另一些區(qū)域緊張帶增厚并縱向劈裂分層交織成網(wǎng)，網(wǎng)眼中含有致密顆粒。病變的增厚并縱向劈裂分層交織成網(wǎng)，網(wǎng)眼中含有致密顆粒。病變的GBMGBM呈節(jié)段性，變薄、增厚的呈節(jié)段性，變薄、增厚的G GBMBM與正常與正常GBMGBM相間，兒童和女患者尤其如此。連續(xù)腎活檢可以發(fā)現(xiàn)病變逐步進(jìn)展，節(jié)段性相間，兒童和女患者尤其如此。連續(xù)腎活檢可以發(fā)現(xiàn)病變逐步進(jìn)展，節(jié)段性GBMGBM增厚劈裂并非增厚劈裂并非ASAS特有，原發(fā)性腎小球腎炎也有類似表現(xiàn)，但其病變局限。廣泛的特有，原發(fā)性腎小球腎炎也有類似表現(xiàn)，但其病變局限。廣泛的GBMGBM增厚劈增厚劈裂交織成網(wǎng)，網(wǎng)眼中含有致密顆粒現(xiàn)象是裂交織成網(wǎng)，網(wǎng)眼中含

12、有致密顆?，F(xiàn)象是ASAS的特征性表現(xiàn)的特征性表現(xiàn)。電鏡電鏡觀察發(fā)現(xiàn)螺旋神經(jīng)節(jié)血管基底膜和晶狀囊基底膜呈多層性損害，與腎基底膜病變一致觀察發(fā)現(xiàn)螺旋神經(jīng)節(jié)血管基底膜和晶狀囊基底膜呈多層性損害，與腎基底膜病變一致。目前目前仍認(rèn)為仍認(rèn)為GBMGBM出現(xiàn)彌漫性增厚、撕裂為診斷出現(xiàn)彌漫性增厚、撕裂為診斷AlportAlport綜合征的病理依據(jù)，其他病理變化如綜合征的病理依據(jù)，其他病理變化如GBMGBM變薄等則要結(jié)合家族史、變薄等則要結(jié)合家族史、GBMGBM中中型膠原型膠原a a鏈的表達(dá)以及遺傳學(xué)信息予以診斷，尤其要與薄基鏈的表達(dá)以及遺傳學(xué)信息予以診斷，尤其要與薄基底膜腎病鑒別。底膜腎病鑒別?；啄せ啄げ?/p>

13、變是病變是ASAS的病理學(xué)基礎(chǔ)。的病理學(xué)基礎(chǔ)。型膠原型膠原是構(gòu)成基底膜的主要成分。其分子由是構(gòu)成基底膜的主要成分。其分子由3 3條條肽鏈組成，目前發(fā)現(xiàn)肽鏈組成，目前發(fā)現(xiàn)肽鏈有肽鏈有6 6種，其中種，其中1 1、22廣泛分布于各種基底膜，廣泛分布于各種基底膜，33、44、55、66則局限分布于則局限分布于GBMGBM、前晶狀體膜、前晶狀體膜、視網(wǎng)膜、內(nèi)耳基底膜，與視網(wǎng)膜、內(nèi)耳基底膜，與ASAS病變部位一致。病變部位一致。COL4A3COL4A3、COL4A4COL4A4、COL4A5COL4A5、COL4A6 COL4A6 基因突基因突變導(dǎo)致變導(dǎo)致型膠原形成異常，出現(xiàn)相應(yīng)的臨型膠原形成異常，出現(xiàn)

14、相應(yīng)的臨床表現(xiàn)。床表現(xiàn)。ASAS尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。19881988年年FlinterFlinter提出提出ASAS四條診斷標(biāo)準(zhǔn)即四條診斷標(biāo)準(zhǔn)即血尿和血尿和/ /或慢性腎功能衰竭家族史陽性；電鏡下或慢性腎功能衰竭家族史陽性；電鏡下GBMGBM典型表典型表現(xiàn)；典型的眼部病變：前錐形晶體，黃斑微粒；高頻感音現(xiàn)；典型的眼部病變：前錐形晶體，黃斑微粒；高頻感音神經(jīng)性耳聾。神經(jīng)性耳聾。4 4條中符合條中符合3 3條可以診斷條可以診斷1 1。19961996年年GregoryGregory又提又提出出包括包括COL4A3COL4A3、COL4A4COL4A4、COL4A5COL4A5基

15、因檢測的基因檢測的1010條診斷標(biāo)準(zhǔn)，認(rèn)條診斷標(biāo)準(zhǔn)，認(rèn)為符合為符合4 4條時(shí)可獲診斷條時(shí)可獲診斷。綜合以上意見，。綜合以上意見，ASAS診斷時(shí)須詳細(xì)詢問家診斷時(shí)須詳細(xì)詢問家族史并作必要的腎臟、聽力、眼科檢查，以防漏診族史并作必要的腎臟、聽力、眼科檢查，以防漏診。通過通過COL4A3COL4A3、COL4A4COL4A4、COL4A5COL4A5、COL4A6COL4A6基因檢查為基因檢查為XDXD和和ARAR的的ASAS基因診斷提供了直接證據(jù)?；蛟\斷提供了直接證據(jù)。COL4A3-6COL4A3-6基因診斷已用于檢測致病基因診斷已用于檢測致病基因攜帶者，對(duì)遺傳咨詢具有指導(dǎo)意義。在產(chǎn)前診斷中已有

16、初基因攜帶者，對(duì)遺傳咨詢具有指導(dǎo)意義。在產(chǎn)前診斷中已有初步應(yīng)用，對(duì)優(yōu)生優(yōu)育起到了步應(yīng)用，對(duì)優(yōu)生優(yōu)育起到了積極積極作用。作用。需與需與ASAS進(jìn)行鑒別診斷的疾病有：良性家族性血尿，局灶性腎炎，進(jìn)行鑒別診斷的疾病有：良性家族性血尿，局灶性腎炎，慢性腎小球腎炎，慢性腎盂腎炎，甲慢性腎小球腎炎，慢性腎盂腎炎，甲- -髕綜合征，髕綜合征，F(xiàn)abryFabry綜合征，綜合征，家族性間質(zhì)性腎炎，多囊腎等。家族性間質(zhì)性腎炎，多囊腎等。目前目前尚無有效治療方法，只能對(duì)癥處理。避免感尚無有效治療方法，只能對(duì)癥處理。避免感染勞累，對(duì)僅有尿異常的無癥狀者，無需特殊處染勞累，對(duì)僅有尿異常的無癥狀者，無需特殊處理；當(dāng)腎損

17、害類似慢性腎炎則按一般腎炎治療。理；當(dāng)腎損害類似慢性腎炎則按一般腎炎治療。有繼發(fā)尿路感染應(yīng)積極抗感染，晚期腎衰需進(jìn)行有繼發(fā)尿路感染應(yīng)積極抗感染，晚期腎衰需進(jìn)行血液透析，有條件者施行腎移植。約有血液透析，有條件者施行腎移植。約有5%5%男性男性ASAS患者發(fā)生抗移植腎基底膜腎炎而排異。感音神經(jīng)患者發(fā)生抗移植腎基底膜腎炎而排異。感音神經(jīng)性耳聾交流困難時(shí)可佩戴助聽器，前錐形晶體視性耳聾交流困難時(shí)可佩戴助聽器，前錐形晶體視力損害嚴(yán)重或白內(nèi)障者可行人工晶體植入術(shù)。力損害嚴(yán)重或白內(nèi)障者可行人工晶體植入術(shù)。目前目前ASAS成為施行基因治療研究的熱點(diǎn)。因?yàn)椋撼蔀槭┬谢蛑委熝芯康臒狳c(diǎn)。因?yàn)椋篈SAS主要為腎損

18、害，耳眼病變出現(xiàn)少且不致命。基因治主要為腎損害，耳眼病變出現(xiàn)少且不致命?；蛑委熆芍苯又赶蚰I；腎有自己獨(dú)立的循環(huán)系統(tǒng)，容療可直接指向腎；腎有自己獨(dú)立的循環(huán)系統(tǒng)，容易成為基因轉(zhuǎn)移的靶器官；易成為基因轉(zhuǎn)移的靶器官；型膠原轉(zhuǎn)化緩慢，型膠原轉(zhuǎn)化緩慢，半衰期在半衰期在1 1年以上。故對(duì)年以上。故對(duì)ASAS施行體細(xì)胞基因治療無施行體細(xì)胞基因治療無論從理論上還是實(shí)踐上都是可行的。將一個(gè)正常論從理論上還是實(shí)踐上都是可行的。將一個(gè)正常COL4COL4基因轉(zhuǎn)入腎小球細(xì)胞使其產(chǎn)生正常的基因轉(zhuǎn)入腎小球細(xì)胞使其產(chǎn)生正常的型膠原型膠原可以糾正或至少短期糾正異常的可以糾正或至少短期糾正異常的GBMGBM型膠原。科型膠原。科學(xué)家已在學(xué)家已在XDXD的的ASAS動(dòng)物模型動(dòng)物模型SamoyedSamoyed狗身上通過腎灌狗身上通過腎灌注將一個(gè)高效的報(bào)告基因轉(zhuǎn)入