臨床試驗(yàn)中統(tǒng)計(jì)方法的應(yīng)用

1、 臨床試驗(yàn)中統(tǒng)計(jì)方法的應(yīng)用臨床試驗(yàn)中統(tǒng)計(jì)方法的應(yīng)用 新藥的上市經(jīng)臨床前的各項(xiàng)基礎(chǔ)研究后，其有效性和安全性的評價(jià)需要臨床試驗(yàn)加以確認(rèn)。 臨床試驗(yàn)是一種醫(yī)學(xué)研究的方法，屬于實(shí)驗(yàn)性研究的范疇。通過成功的臨床試驗(yàn)?zāi)芸茖W(xué)的評價(jià)藥物、療法和預(yù)防性干預(yù)措施的效果及副作用，并使試驗(yàn)結(jié)果外推到總體病人或總體人群。 臨床試驗(yàn)研究必須應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)原理對試驗(yàn)相關(guān)的因素做出合理的、有效的安排，同時(shí)最大限度的控制試驗(yàn)誤差，提高試驗(yàn)質(zhì)量，結(jié)合臨床知識對試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行科學(xué)的分析，以保證結(jié)果的科學(xué)、可信。 為了保證新藥臨床試驗(yàn)的科學(xué)性及準(zhǔn)確性，當(dāng)新藥研制單位拿到國家醫(yī)藥管理局的新藥審批文件后，第一次召開專家開題討論會(huì)時(shí)，臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)

2、計(jì)分析單位（統(tǒng)計(jì)學(xué)家）作為第三方參與單位（者）參加會(huì)議，同新藥研制單位、臨床試驗(yàn)單位共同完成課題設(shè)計(jì)、實(shí)施計(jì)劃。按照不同新藥試驗(yàn)類型、試驗(yàn)方法來確定樣本量，并負(fù)責(zé)完成試驗(yàn)隨機(jī)數(shù)字表的制作（計(jì)算機(jī)產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字，并制備一套應(yīng)急信封以備用）等工作。新藥臨床試驗(yàn)的分期新藥臨床試驗(yàn)的分期 期臨床試驗(yàn)是在人體進(jìn)行的新藥試驗(yàn)的起始期，主要是觀察藥物的安全性，確定用于臨床的安全有效劑量和給藥方案，包括藥物耐受性試驗(yàn)，藥代動(dòng)力學(xué)和生物利用度研究的小規(guī)模臨床試驗(yàn)。 期臨床試驗(yàn)是通過隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)評價(jià)藥物的療效和安全性。 期臨床試驗(yàn)為擴(kuò)大臨床試驗(yàn)，是多中心的，在較大的范圍內(nèi)進(jìn)一步評價(jià)新藥的療效、適應(yīng)證、不良反應(yīng)、

3、藥物相互作用等。 期臨床試驗(yàn)為上市后的監(jiān)察，目的是對已在臨床廣泛應(yīng)用的新藥進(jìn)行社會(huì)性的考察，著重于新藥的不良反應(yīng)監(jiān)察，其次為研究和鑒定藥物的遠(yuǎn)期療效和新的適應(yīng)證。 指多位研究者按同一方案，在不同地點(diǎn)、單位同時(shí)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，同期開始和結(jié)束。 優(yōu)點(diǎn)：可較短時(shí)間內(nèi)有較多受試者參與，涵蓋面較大，結(jié)論可信度較大；有較多研究者參與，有助于提高設(shè)計(jì)、實(shí)施、結(jié)果解釋水平。 主要研究者為總負(fù)責(zé)，并作為各中心間的協(xié)調(diào)研究者。 便倚亦稱為誤差，是指在設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案、執(zhí)行臨床試驗(yàn)、分析評價(jià)臨床試驗(yàn)結(jié)果時(shí)有關(guān)影響因素所致的系統(tǒng)誤差，致使療效和安全性評價(jià)偏離了真值。偏倚會(huì)干擾臨床試驗(yàn)得出正確的結(jié)論，所以在臨床試驗(yàn)的全

4、過程中均須防范其發(fā)生。 1、協(xié)助研究者完善與修訂 研究方案（protocol) 設(shè)計(jì)病例報(bào)告表（case report form)2、按標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范完成 隨機(jī)化、設(shè)計(jì)方案、數(shù)據(jù)管理等3、制定統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書，并完成全部資料 的統(tǒng)計(jì)分析，寫出統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告。4、協(xié)助主要研究者完善臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告 CRFCRF表的編制表的編制 臨床驗(yàn)證病例觀察表 病人編號： 隨機(jī)號： 研究負(fù)責(zé)人： 研究者： 研究單位： 開始入選時(shí)間： 年 月 日病例報(bào)告表填寫說明病例報(bào)告表填寫說明隨機(jī)化的受試者填寫此病例報(bào)告表，統(tǒng)一使用黑色圓珠筆； 病例報(bào)告表填寫務(wù)必準(zhǔn)確、清晰，不得隨意涂改，錯(cuò)誤之處改正時(shí)需用橫線居中劃出，并簽署修

5、改者姓名縮寫及修改時(shí)間。 患者姓名縮寫三格均需填滿，兩字姓名填寫兩字拼音前兩個(gè)字母，中間用破折號填寫；三字姓名填寫三字首字母；四字姓名填寫前三個(gè)字的首字母。 舉例： 李明: : 李立明: : 東方明智: :L-M LLM DFM 所有選擇項(xiàng)目的復(fù)選框內(nèi)用 標(biāo)注。如：具體用藥劑量和時(shí)間不明，請?zhí)顚慛K(未知)； 不適用的項(xiàng)目，請?zhí)顚慛A； 未查或漏查，請?zhí)顚慛D。 入選、排除標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)性別差異的項(xiàng)目，選擇NA(無關(guān))； 檢查項(xiàng)目結(jié)果異常，非屬退出標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)標(biāo)明是否有臨床意義； 試驗(yàn)研究單位測量值不同時(shí)應(yīng)注明測量單位和正常參考值標(biāo)準(zhǔn) 試驗(yàn)期間應(yīng)如實(shí)填寫不良事件記錄表。記錄不良事件的發(fā)生時(shí)間、嚴(yán)重程度

6、、持續(xù)時(shí)間、采取的措施和轉(zhuǎn)歸。 CRF表的質(zhì)量檢查 為保證整個(gè)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的完整性、準(zhǔn)確性，在試驗(yàn)過程中，統(tǒng)計(jì)學(xué)家、臨床監(jiān)視員、臨床醫(yī)生要對試驗(yàn)單位的CRF表的填寫進(jìn)行抽查，及早發(fā)現(xiàn)各種問題，召開協(xié)作的臨床醫(yī)院會(huì)議，以便及時(shí)解決問題，保證整個(gè)題目數(shù)據(jù)的真實(shí)性和準(zhǔn)確性。 （1） 探索性試驗(yàn)和確證性試驗(yàn) （2） 觀察指標(biāo) 主要指標(biāo)、次要指標(biāo)及復(fù)合指標(biāo) 測量資料轉(zhuǎn)化為分類指標(biāo)（3） 偏倚的控制 隨機(jī)化、盲法（4） 統(tǒng)計(jì)分析 統(tǒng)計(jì)計(jì)劃書、統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告試驗(yàn)類型（隨機(jī)、設(shè)盲） 試驗(yàn)設(shè)盲法（雙盲、單盲、開放） 試驗(yàn)設(shè)計(jì)（平行組、交叉、析因設(shè)計(jì)、成組序貫）隨機(jī)方法和步驟1、隨機(jī)化 在臨床試驗(yàn)中，受試者有同樣的機(jī)會(huì)

7、被分配到試驗(yàn)組或?qū)φ战M中，而不受研究者或受試者主觀意愿的影響，這樣可以使處理組的各種影響因素分布趨于相似。 隨機(jī)化包括分組隨機(jī)和試驗(yàn)順序隨機(jī)，與盲法結(jié)合，隨機(jī)化有助于避免受試者的選擇和分組時(shí)處理分配可預(yù)測性而導(dǎo)致的偏倚。 2、盲法 臨床試驗(yàn)的盲法根據(jù)設(shè)盲的程度不同分為非盲、單盲、雙盲。 如果條件許可，盡可能采用雙盲試驗(yàn)，尤其在試驗(yàn)的主要變量易受主觀因素干擾時(shí)。如果雙盲不可行，則應(yīng)首先考慮單盲試驗(yàn)，在某些特殊情況下，由于一些原因而無法進(jìn)行盲法試驗(yàn)時(shí)，可考慮非盲試驗(yàn)。 盲法的原則應(yīng)貫徹于整個(gè)試驗(yàn)之中。盲底保存在臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)單位和藥物注冊申請者單位隨機(jī)單盲（ blining ) 研究對象不知道給予措

8、施的性質(zhì)，不知道自己被分配在試驗(yàn)組還是對照組，但醫(yī)生和研究人員是清楚的。 單盲可避免來自病人方面的干擾。缺點(diǎn)是不能避免研究人員和醫(yī)務(wù)人員的傾向性。 研究對象與觀察者均不知道研究對象的分組情況，只有研究者或研究者指定的人員知道。藥物試驗(yàn)要制成大小。形狀、顏色、味道與試驗(yàn)藥物相同的安慰劑或?qū)φ账幬?。安慰劑常與雙盲法配合使用，是控制“安慰”作用的有效方法。對照組除了給予安慰劑外，其他醫(yī)療措施。醫(yī)療環(huán)境、醫(yī)療人員等與試驗(yàn)組都處于相同條件。 研究對象、觀察者與研究者及論文撰寫者均不知道研究對象的分組情況，只有研究員委托的人員掌握密碼編號，直到試驗(yàn)結(jié)束、結(jié)果統(tǒng)計(jì)分析完畢、論文撰寫初稿完成后才當(dāng)眾揭密。 由

9、于種種原因，目前三盲法用得很少。但三育法確實(shí)是一種客觀、合理、嚴(yán)肅的臨床試驗(yàn)方法，值得提倡。 注意事項(xiàng) （l）盲法臨床試驗(yàn)是一種控制臨床試驗(yàn)中偏性的有效方法，但不是一種獨(dú)立的臨床試驗(yàn)方法，在設(shè)計(jì)時(shí)需要與其他臨床試驗(yàn)方法配合使用。 （2）盲法臨床試驗(yàn)中雙盲法用得最普遍。它可以使偏性均勻地分配于實(shí)驗(yàn)組和對照組，控制醫(yī)生和病人因各種非處理因素給試驗(yàn)帶來的影響，作出正確判斷。在臨床試驗(yàn)中是一種不可忽視的控制偏差的方法。 （3）盲法臨床試驗(yàn)實(shí)施時(shí)必須制定一套嚴(yán)格的管理與監(jiān)督措施，防止泄密。一旦泄密，臨床試驗(yàn)必然歸于失敗。 （4）盲法臨床試驗(yàn)有其局限性，危急、重病人不能采用。 開放試驗(yàn)開放試驗(yàn) 不設(shè)盲的試

10、驗(yàn)，所有的人（受試者、研究者、監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理人員和統(tǒng)計(jì)分析人員）都知道病人采用的是何種處理。本設(shè)計(jì)中最好研究者與評價(jià)療效和安全性的醫(yī)務(wù)人員不是同一人，使得參與評價(jià)的人員在評判過程中始終處于盲態(tài)，將偏倚盡可能縮小，以達(dá)到科學(xué)和可靠。 根據(jù)隨機(jī)表中序列號與隨機(jī)號的一一對應(yīng)關(guān)系，由統(tǒng)計(jì)人員分別為各臨床研究中心制作隨機(jī)信封，并在每個(gè)隨機(jī)信封表面將僅注明供序列號受試患者使用。但有關(guān)序列號與隨機(jī)號(組別號)的對應(yīng)關(guān)系將封存于該隨機(jī)信封內(nèi)。 為每個(gè)序列號所對應(yīng)的受試患者準(zhǔn)備一份應(yīng)急信件。在該應(yīng)急信件內(nèi)記錄有該序列號受試患者的藥物編號(組別信息)的詳細(xì)信息，由各研究中心的主要研究者予以保存。 如發(fā)生嚴(yán)重不良

11、事件(SAE)，且該研究中心的主要研究者認(rèn)為有必要需明確受試患者所接受的藥物類型時(shí)，可實(shí)施緊急揭盲。 應(yīng)急信件一經(jīng)拆閱，該病例作為脫落處理。 在研究數(shù)據(jù)全部錄入并鎖定后，由保存盲底的臨床藥理基地工作人員做第一次揭盲，統(tǒng)計(jì)分析人員按計(jì)劃進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。 完成統(tǒng)計(jì)分析后，再由臨床藥理基地工作人員進(jìn)行第二次揭盲，由統(tǒng)計(jì)分析人員寫出統(tǒng)計(jì)分析總、分報(bào)告，交本研究的主要研究者寫出臨床研究報(bào)告。 數(shù) 據(jù) 處 理 1 1、數(shù)據(jù)的審查、核對、數(shù)據(jù)的審查、核對 當(dāng)試驗(yàn)結(jié)束后，所有CRF表均由臨床組長單位的主要負(fù)責(zé)人審閱簽字后，送交醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)單位（負(fù)責(zé)人），清點(diǎn)CRF表的數(shù)量，檢查無誤后，數(shù)據(jù)進(jìn)入鎖定狀態(tài)，任何人均無權(quán)

12、改動(dòng)。 2、數(shù)據(jù)輸入 為保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，應(yīng)由兩個(gè)數(shù)據(jù)錄入員獨(dú)立進(jìn)行雙份錄入并校對。對病例報(bào)告表中存在的疑問，數(shù)據(jù)管理員將產(chǎn)生疑問解答表(DRQ)，并通過臨床監(jiān)查員向研究者發(fā)出詢問，研究者應(yīng)盡快解答并返回，數(shù)據(jù)管理員根據(jù)研究者的回答進(jìn)行數(shù)據(jù)修改、確認(rèn)與錄入，必要時(shí)可以再次發(fā)出DRQ。3、數(shù)據(jù)集定義 意向性治療（intention-to-treat,ITT)數(shù)據(jù)集： 根據(jù)臨床試驗(yàn)的要求，對經(jīng)隨機(jī)化并分配到各組的全部病例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，按照原分組的意向來分析數(shù)據(jù)，而不管其是否依計(jì)劃完成了治療試驗(yàn)。在選擇全分析集進(jìn)行分析時(shí)，對缺失值的估計(jì)，可以采用最接近一次觀察的結(jié)轉(zhuǎn)(LOCF)估計(jì)方法。 又稱為“有

13、效病例”或“可評價(jià)病例”的分析，即對所有符合試驗(yàn)方案、依從性好、試驗(yàn)期間未服用違禁藥、完成CRF規(guī)定填寫內(nèi)容的病例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。但那些未列入符合方案的數(shù)據(jù)，應(yīng)包括在不良反應(yīng)發(fā)生率的計(jì)算之內(nèi)。 符合方案(per-protocol, PP)數(shù)據(jù)集4、方案違反的確切定義將在數(shù)據(jù)審核時(shí)最終確定，一般可能包括： 不符合入選標(biāo)準(zhǔn)； 入選后存在干擾性治療； 依從性差； 隨訪超出窗口期等。5 5、 關(guān)于療效的指標(biāo)的簡易分析關(guān)于療效的指標(biāo)的簡易分析：（l）評價(jià)療效的近期指標(biāo)常用復(fù)合指標(biāo): 有效性指標(biāo)：輕度改善、中度改善、高度 改善、治愈等。 無效性指標(biāo)：輕度惡化、中度惡化、死亡等 復(fù)合指標(biāo)須規(guī)定明確的客觀標(biāo)準(zhǔn)，

14、要注意防 止估計(jì)誤差的產(chǎn)生。例如，防止過高地估計(jì) 療效。（2）評價(jià)療效的遠(yuǎn)期指標(biāo)常用生存率等（3）臨床觀察頻度的計(jì)算與簡易分析常采用評分法 統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告的完成統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告的完成 完成前面步驟后，根據(jù)題目的不同要求，計(jì)算其均衡性、安全性、有效性等等。針對數(shù)據(jù)的不同類型選擇不同的統(tǒng)計(jì)方法，最后由統(tǒng)計(jì)學(xué)家完成全部試驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。 不同治療組各次就診的計(jì)量資料將采用均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。與篩選期基礎(chǔ)值進(jìn)行比較，采用配對t檢驗(yàn)比較組內(nèi)前后差異。兩組治療前后的變化差值采用組間t檢驗(yàn)進(jìn)行比較。1、統(tǒng)計(jì)描述2、均衡性分析 基礎(chǔ)值的均衡性分析分別采用t檢驗(yàn)或2檢驗(yàn)來比較人口學(xué)資料和其他基礎(chǔ)值指標(biāo)，以衡量兩組的均衡性。 不同治療組各次就診的計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)（構(gòu)成比）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)