低溫治療對(duì)TBI后顱內(nèi)高壓患者可能有害

1、低溫治療對(duì)TBI后顱內(nèi)高壓患者可能有害N Engl J Med 2015 Oct 7 l根據(jù)一項(xiàng)新研究，對(duì)于創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）后顱內(nèi)高壓的患者，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上給予低溫治療與單純標(biāo)準(zhǔn)治療相比并沒(méi)有改善功能預(yù)后，而且可能是有害的。低溫治療和單純標(biāo)準(zhǔn)治療均能降低顱內(nèi)壓，但低溫治療組患者死亡率和不良功能預(yù)后發(fā)生率更高。 摘要l在歐洲,創(chuàng)傷性腦損傷是導(dǎo)致不到40歲的年輕人永久性殘疾的最常見(jiàn)的原因l年度成本超過(guò)330億歐元(大約375億美元)。最近的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示在過(guò)去的5年，創(chuàng)傷性腦損傷發(fā)病率增加了21%，是人口增長(zhǎng)的3倍多。盡管如此, 與其他健康問(wèn)題相比，創(chuàng)傷性腦損傷的管理在醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域一直處于弱

2、勢(shì)。因此,很少有數(shù)據(jù)支持常用的第二階段的干預(yù)措施對(duì)創(chuàng)傷性的管理，甚至顱內(nèi)壓力監(jiān)控的使用也受到爭(zhēng)議。摘要l對(duì)于這個(gè)群體，低體溫是一種治療選擇。早期一些誘導(dǎo)預(yù)防體溫過(guò)低的做法已經(jīng)顯示出些好處，但是神經(jīng)保護(hù)質(zhì)量被判定為高的體溫過(guò)低試驗(yàn)，和風(fēng)險(xiǎn)更低的偏見(jiàn)(基于隨機(jī)化程序的評(píng)估,致盲、結(jié)果評(píng)價(jià)和數(shù)據(jù)完整性)已經(jīng)顯示出一些不利的結(jié)果或因無(wú)利停止了。l盡管在一些重癥監(jiān)護(hù)單位(icu)，低體溫通常用于治療創(chuàng)傷性腦損傷患者的顱內(nèi)壓升高。在這個(gè)背景下它對(duì)結(jié)果的影響有限。我們進(jìn)行了一項(xiàng)低溫治療顱內(nèi)升高的試驗(yàn)，在試驗(yàn)中我們測(cè)試了體溫過(guò)低的壓力。目前許多臨床醫(yī)生使用這一方法。l, 方法：試驗(yàn)設(shè)計(jì)和監(jiān)督l歐洲對(duì)創(chuàng)傷性腦損

3、傷進(jìn)行低溫治療(32 - 35C)， 降低顱內(nèi)壓的研究旨在招募600名創(chuàng)傷性腦損傷患者。第一位患者于2009年11月登記注冊(cè)。出于對(duì)患者安全的考慮，于2014年10月初停止了這項(xiàng)試驗(yàn)。l試驗(yàn)協(xié)議是由第一,第二,第四,以及最后一位作者與國(guó)際顧問(wèn)委員會(huì)進(jìn)行協(xié)商制定出來(lái)的。試驗(yàn)的實(shí)施與報(bào)道都忠于研究協(xié)議，試驗(yàn)協(xié)議的全部細(xì)節(jié)之前已經(jīng)發(fā)表。試驗(yàn)的試點(diǎn)階段過(guò)后，入選標(biāo)準(zhǔn)和功率計(jì)算提煉如下所述。作者證明了試驗(yàn)數(shù)據(jù)和分析的準(zhǔn)確性及完整性。數(shù)據(jù)收集由試驗(yàn)地的調(diào)查人員完成（見(jiàn)補(bǔ)充協(xié)議）。方法：試驗(yàn)設(shè)計(jì)和監(jiān)督l倫理支持獲得了蘇格蘭研究倫理委員會(huì),布拉德福德研究倫理委員會(huì)、以及另外14個(gè)國(guó)家倫理委員會(huì)的同意。由于潛在

4、的參與者喪失了行為能力，不可能直接從他們那兒獲得同意。因此，書(shū)面知情同意要么從符合條件的最近親屬，要么從指定人選獲得同意。如有可能，第一時(shí)間獲得同意可以預(yù)防顱內(nèi)壓升高以及潛在隨機(jī)化的延誤。l獨(dú)立指導(dǎo)委員會(huì)和獨(dú)立數(shù)據(jù)安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)定期回顧試驗(yàn), 評(píng)估實(shí)施過(guò)程和安全(見(jiàn)補(bǔ)充附錄)。在第九次會(huì)議后，試驗(yàn)人員采納了數(shù)據(jù)和安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)的建議停止了試驗(yàn)招募工作(表S11后補(bǔ)充附錄)。方法：參與者l對(duì)所有曾有過(guò)顱內(nèi)壓監(jiān)測(cè)，入住ICU的創(chuàng)傷性的腦損傷患者進(jìn)行篩選。符合條件的患者被認(rèn)為是達(dá)到法定年齡能自主同意的人。其它入選條件是一個(gè)主要的關(guān)閉的創(chuàng)傷性腦損傷; 第一階段治療后顱內(nèi)壓超過(guò)至少20mmHg達(dá)5分鐘，

5、沒(méi)有明顯的可逆的原因；發(fā)生于十天前的初始頭部損傷；l冷卻裝置的可用性技術(shù)超過(guò)48小時(shí); 核心溫度至少36C(隨機(jī)化的時(shí)候); 不正常的計(jì)算機(jī)斷層大腦掃描、已經(jīng)接受了低溫治療或者活不過(guò)24小時(shí)的患者被排除在外。其他排除標(biāo)準(zhǔn)包括隨機(jī)化前的苯巴比妥、輸液管理；住院溫度34C或低于34C以及懷孕患者。方法：參與者l2012年1月在試運(yùn)行階段研究發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，入選標(biāo)準(zhǔn)做了改變，刪除了年齡上限(之前是65歲)；增加了腦損傷的時(shí)間，從72小時(shí)提高到10天。這些變化使得老年患者和腦腫脹患者能被招募進(jìn)來(lái)。l提供專(zhuān)業(yè)的神經(jīng)治療創(chuàng)傷性腦損傷的ICU醫(yī)院被招募進(jìn)來(lái)（英國(guó)25個(gè)，其它地方39個(gè))。顱內(nèi)壓力監(jiān)測(cè)專(zhuān)業(yè)知識(shí)的

6、證據(jù)和治療冷卻是必要的。方法：數(shù)據(jù)收集l一個(gè)在線(xiàn)病例報(bào)告形式(林肯,巴黎)用于收集數(shù)據(jù), 包括基線(xiàn)信息和第一階段的干預(yù)措施的數(shù)據(jù); 顱內(nèi)壓力和隨機(jī)化溫度; 顱內(nèi)壓力,平均動(dòng)脈壓、腦灌注的壓力,從第一天到第七天每小時(shí)測(cè)量體溫的數(shù)據(jù)；控制顱內(nèi)壓第二階段的治療失?。恍碌姆窝缀凸δ艿慕Y(jié)果。這個(gè)試驗(yàn)是務(wù)實(shí)的,以病人的治療結(jié)果為導(dǎo)向，因此，我們沒(méi)有收集這個(gè)階段的數(shù)據(jù)，病人進(jìn)行了兩種治療。方法：隨機(jī)化和研究治療l參與者被隨機(jī)分配到標(biāo)準(zhǔn)治療(對(duì)照組)或低溫治療加上標(biāo)準(zhǔn)治療(干預(yù)組)。根據(jù)中心、年齡、格拉斯哥昏迷評(píng)分(GCS)電動(dòng)機(jī)得分，損傷開(kāi)始時(shí)間，瞳孔反應(yīng)，使用最小化程序進(jìn)行隨機(jī)化以平衡分配任務(wù)。在線(xiàn)病例報(bào)

7、告形式確保最小化(一個(gè)隨機(jī)元素)和分配學(xué)習(xí)小組的隱藏性。試驗(yàn)進(jìn)行了開(kāi)放的設(shè)計(jì),病人,家屬,以及治療的臨床醫(yī)生都知道研究小組的任務(wù)。得分的主要測(cè)量結(jié)果(如下描述)被蒙蔽。l根據(jù)研究協(xié)議，體溫過(guò)低被靜脈誘導(dǎo),冷藏0.9%氯化鈉(每公斤20到30毫升人體體重)，此后保持與每個(gè)站點(diǎn)的通常冷卻技術(shù)。方法：隨機(jī)化和研究治療l對(duì)干預(yù)組，患者維持體溫過(guò)低、復(fù)溫、寒顫的檢測(cè)和治療提供指導(dǎo)。低溫組的核心溫度為維護(hù)顱內(nèi)壓所需的20mmHg或少于20的最低值而被降低(符合大腦的指導(dǎo)方針創(chuàng)傷),處于32- 35C的限制范圍內(nèi)。如果體溫過(guò)低未能控制顱內(nèi)壓，第二階段的治療方法被加入。第三階段治療被用于患者顱內(nèi)壓控制體溫過(guò)低

8、和所有其他第二階段的治療。l干預(yù)組低體溫維持至少48小時(shí)，并且如有必要控制顱內(nèi)壓一直繼續(xù)低體溫。如果顱內(nèi)壓力不超過(guò)20mmHg，48小時(shí)后的速度為每小時(shí)0.25C, 考慮復(fù)溫。l對(duì)照組也接受了第2階段和3階段治療但是沒(méi)有體溫過(guò)低方法：結(jié)果l主要的結(jié)果測(cè)量是受傷6個(gè)月后擴(kuò)展的格拉斯哥結(jié)果規(guī)模(GOS-E)的分?jǐn)?shù)。8分規(guī)模評(píng)估創(chuàng)傷性腦損傷對(duì)患者主要生活領(lǐng)域功能的影響。GOS-E分?jǐn)?shù)的1表示死亡,2表示植物人狀態(tài),3或4表示嚴(yán)重的殘疾,5或6中度殘疾,7或8表明良好的復(fù)蘇在補(bǔ)充附錄表(S2)。GOS-E問(wèn)卷(S4的補(bǔ)充附錄)是通過(guò)愛(ài)丁堡試驗(yàn)辦公室郵局寄到參與者手上的。這個(gè)行不通的,當(dāng)?shù)氐墓ぷ魅藛T通過(guò)

9、電話(huà)聯(lián)系病人完成調(diào)查問(wèn)卷。一位對(duì)研究組成員任務(wù)不知情的研究人員按照標(biāo)準(zhǔn)方法對(duì)所有結(jié)果進(jìn)行了評(píng)分(S4補(bǔ)充附錄)。手動(dòng)計(jì)算分?jǐn)?shù)使用專(zhuān)門(mén)開(kāi)發(fā)的算法在試驗(yàn)的數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行自動(dòng)檢查。少數(shù)需要裁定的案例咨詢(xún)了獨(dú)立的專(zhuān)家。方法：結(jié)果l次要結(jié)果6個(gè)月死亡率，住院第28天缺乏顱內(nèi)壓控制 (所有第二階段控制顱內(nèi)壓20毫米汞柱的療法都失敗了，在1到7天隨機(jī)化后, 肺炎的發(fā)病率，入住ICU停留的時(shí)間,牛津障礙量表的修改，(摩氏得分為0表示沒(méi)有癥狀,1小癥狀,2限制3依賴(lài)4完全依賴(lài),5死) (表S3補(bǔ)充附錄) 或者從急診醫(yī)院出去。l對(duì)嚴(yán)重不良事件數(shù)據(jù)的收集包括出血、心血管不穩(wěn)定,熱燒傷和腦灌注壓小于50毫米汞柱。其他不良

10、事件的數(shù)據(jù)沒(méi)有收集,因?yàn)槿胱CU的創(chuàng)傷性腦損傷患者會(huì)發(fā)生很多麻煩的事情。方法：統(tǒng)計(jì)學(xué)分析l由于內(nèi)部試點(diǎn)階段,全面試驗(yàn)階段的樣品大小從1800減少到600年患者。兩個(gè)因素促成了這一決定，我們的原始樣本大小可能低估了體溫過(guò)低的可能益處，因?yàn)榕c多數(shù)前期參加試驗(yàn)的患者不同，參與Eurotherm3235的患者有腦腫脹的證據(jù)(提高的顱內(nèi)壓力); 我們表明,可以進(jìn)行增強(qiáng)冷卻干預(yù),正如彼得森et al.所描述。因此,這些數(shù)據(jù)為修改后的功率計(jì)算提供了資料。l使用順序的GOS-E分?jǐn)?shù)分析，與協(xié)變量調(diào)整(主要功效分析), 我們可以增加統(tǒng)計(jì)分析的效率, 這樣一個(gè)包括600名患者的試驗(yàn)的力量會(huì)相當(dāng)于一個(gè)包括1000名患者評(píng)估二進(jìn)制結(jié)果試驗(yàn)的力量。我們估計(jì)有了這種分析方式，這項(xiàng)研究對(duì)于檢測(cè)不利結(jié)果