質(zhì)量控制在保證疫苗的安全性和有效性中的作用

1、質(zhì)量控制在保證疫苗的安全質(zhì)量控制在保證疫苗的安全性和有效性中的作用性和有效性中的作用中國藥品生物制品檢定所中國藥品生物制品檢定所疫苗的適用人群疫苗的適用人群 接種人群接種人群: -以健康人為適用人群以健康人為適用人群 -兒童兒童疫苗的分類疫苗的分類 使用目的，主要分為使用目的，主要分為 預(yù)防性疫苗，是目前主要的疫苗預(yù)防性疫苗，是目前主要的疫苗 治療性疫苗治療性疫苗 預(yù)防性疫苗又可分為預(yù)防性疫苗又可分為 活疫苗：麻疹、風疹、腮腺炎、乙腦、活疫苗：麻疹、風疹、腮腺炎、乙腦、OPV等等 滅活疫苗：狂犬、流感、滅活疫苗：狂犬、流感、IPV等等 重組疫苗：乙肝、重組疫苗：乙肝、HPV等等 亞單位和組份疫

2、苗：流感亞單位疫苗，多糖類亞單位和組份疫苗：流感亞單位疫苗，多糖類疫苗的兩個要素疫苗的兩個要素 安全性安全性 適用人群為健康人群，因此，安全性為首要考慮的要素適用人群為健康人群，因此，安全性為首要考慮的要素 本報告中安全性只涉及質(zhì)量控制保證疫苗的安全性，不本報告中安全性只涉及質(zhì)量控制保證疫苗的安全性，不 涉及疫苗內(nèi)在原因產(chǎn)生的副反應(yīng)問題。涉及疫苗內(nèi)在原因產(chǎn)生的副反應(yīng)問題。 有效性有效性 有效性是指應(yīng)用該疫苗后，使個體達到預(yù)防感染該病原有效性是指應(yīng)用該疫苗后，使個體達到預(yù)防感染該病原 的能力的能力 由于疫苗主要由病原體或大分子物質(zhì)（蛋白、多糖等）組成，由于疫苗主要由病原體或大分子物質(zhì)（蛋白、多糖

3、等）組成，存在較多的可變因素。在生產(chǎn)過程中進行嚴格的質(zhì)量控制有助于保證存在較多的可變因素。在生產(chǎn)過程中進行嚴格的質(zhì)量控制有助于保證疫苗的安全性和有效性，另外，保證疫苗質(zhì)量的連續(xù)性。疫苗的安全性和有效性，另外，保證疫苗質(zhì)量的連續(xù)性。 疫苗的質(zhì)量控制涉及疫苗生產(chǎn)的全過程，遵守疫苗的質(zhì)量控制涉及疫苗生產(chǎn)的全過程，遵守GMP原則，符合藥原則，符合藥典中通則和個論的要求。典中通則和個論的要求。第一部分：疫苗質(zhì)量控制中的安全性第一部分：疫苗質(zhì)量控制中的安全性 考慮要點考慮要點第二部分：疫苗質(zhì)量控制中的有效性第二部分：疫苗質(zhì)量控制中的有效性 考慮要點考慮要點 內(nèi)內(nèi) 容容一，起始原材料，須符合藥典中要求，重點

4、考慮：一，起始原材料，須符合藥典中要求，重點考慮： 1. 生產(chǎn)用菌毒種：生產(chǎn)用菌毒種： 例：減毒活疫苗，毒種的安全性考慮要點包括：例：減毒活疫苗，毒種的安全性考慮要點包括： 神經(jīng)毒力（猴體試驗或其它敏感動物）神經(jīng)毒力（猴體試驗或其它敏感動物） 毒種傳代穩(wěn)定性（突變、返祖），結(jié)合有效性制訂毒種代次毒種傳代穩(wěn)定性（突變、返祖），結(jié)合有效性制訂毒種代次 2.生產(chǎn)用基質(zhì)生產(chǎn)用基質(zhì) 原代細胞：重點為外源因子、逆轉(zhuǎn)錄酶等因素原代細胞：重點為外源因子、逆轉(zhuǎn)錄酶等因素 生產(chǎn)活疫苗時，應(yīng)來自生產(chǎn)活疫苗時，應(yīng)來自SPF級動物級動物 傳代細胞：制訂細胞庫，對外源因子、致瘤性檢定（限定代次）傳代細胞：制訂細胞庫，對外

5、源因子、致瘤性檢定（限定代次） 人二倍體細胞：鑒別、核型檢查等人二倍體細胞：鑒別、核型檢查等 雞胚：制備毒種或活疫苗時應(yīng)為雞胚：制備毒種或活疫苗時應(yīng)為SPF級雞胚級雞胚 第一部分：疫苗質(zhì)量控制中的安全性考慮第一部分：疫苗質(zhì)量控制中的安全性考慮起始原材料質(zhì)量控制起始原材料質(zhì)量控制3. 動物原性材料動物原性材料 牛血清、胰酶等，進行必要的外源因子檢測，不允許從牛血清、胰酶等，進行必要的外源因子檢測，不允許從瘋牛病疫區(qū)進口此類原材料瘋牛病疫區(qū)進口此類原材料4. 其它材料其它材料 4.1 化學試劑（滅活、裂解、純化、穩(wěn)定劑等）化學試劑（滅活、裂解、純化、穩(wěn)定劑等） 應(yīng)使用藥用級應(yīng)使用藥用級 例：某企業(yè)

6、的穩(wěn)定劑成份導(dǎo)致異常毒性不過關(guān)例：某企業(yè)的穩(wěn)定劑成份導(dǎo)致異常毒性不過關(guān) 4.2 生產(chǎn)用水生產(chǎn)用水 4.3 抗生素，抗生素， 嚴禁使用青霉素或嚴禁使用青霉素或-內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素 將來要求在細胞維持液中不得添加抗生素將來要求在細胞維持液中不得添加抗生素 國產(chǎn)疫苗中慶大霉素檢測結(jié)果國產(chǎn)疫苗中慶大霉素檢測結(jié)果疫苗名稱疫苗名稱批號批號結(jié)果（結(jié)果（ug/ml）麻疹麻疹200805130146麻疹麻疹200805060142麻腮麻腮200805030170MMR200805050180風疹風疹200805130248麻風麻風200805100246麻疹麻疹2008051210.037麻疹麻疹20

7、08060990.021流感流感0.0001國產(chǎn)疫苗中卡那霉素檢測結(jié)果國產(chǎn)疫苗中卡那霉素檢測結(jié)果疫苗名稱疫苗名稱批號批號結(jié)果（結(jié)果（ug/ml）水痘水痘2008070102200807010281水痘水痘2008070202200807020282水痘水痘2008080942008080944.4水痘水痘2008090992008090993.6MMR200807020120080702011.6MMR200807090120080709015.5 二、生產(chǎn)過程中控制，必須符合二、生產(chǎn)過程中控制，必須符合GMP原則原則1. 生產(chǎn)條件嚴格控制，例如：生產(chǎn)條件嚴格控制，例如： 1.1 活疫苗培養(yǎng)溫

8、度：活疫苗培養(yǎng)溫度：OPV疫苗中溫度升高時，病毒容疫苗中溫度升高時，病毒容易返祖，導(dǎo)致猴體神經(jīng)毒力試驗不過關(guān)。易返祖，導(dǎo)致猴體神經(jīng)毒力試驗不過關(guān)。 1.2 滅活溫度及時間：對滅活疫苗至關(guān)重要，尤其是采滅活溫度及時間：對滅活疫苗至關(guān)重要，尤其是采用野毒株生產(chǎn)疫苗時。用野毒株生產(chǎn)疫苗時。1955年發(fā)生在美國的年發(fā)生在美國的“卡特門卡特門”事件，未充分滅活的脊灰疫苗導(dǎo)致事件，未充分滅活的脊灰疫苗導(dǎo)致60名兒童和名兒童和89名接觸名接觸者發(fā)生脊髓灰質(zhì)炎。者發(fā)生脊髓灰質(zhì)炎。 1.3 病毒裂解劑濃度、溫度及時間：流感裂解不充分，病毒裂解劑濃度、溫度及時間：流感裂解不充分，在小年齡兒童中導(dǎo)致副反應(yīng)增加在小年

9、齡兒童中導(dǎo)致副反應(yīng)增加 1.4 純化設(shè)備及條件：防止純化能力下降后增加疫苗的純化設(shè)備及條件：防止純化能力下降后增加疫苗的副反應(yīng)副反應(yīng) 三、生產(chǎn)材料產(chǎn)生的殘留物質(zhì)檢測三、生產(chǎn)材料產(chǎn)生的殘留物質(zhì)檢測 1. 傳代細胞的外源傳代細胞的外源DNA殘留量殘留量 考慮考慮DNA殘留量殘留量 考慮殘留考慮殘留DNA片段大小片段大小 2. 傳代細胞的宿主蛋白殘留量傳代細胞的宿主蛋白殘留量 安全性考慮安全性考慮 制品純度考慮制品純度考慮 正在建立正在建立Vero細胞殘留蛋白含量檢測方法細胞殘留蛋白含量檢測方法 3. 原代細胞宿主成份原代細胞宿主成份 如：雞胚卵清蛋白如：雞胚卵清蛋白 4. 內(nèi)毒素內(nèi)毒素 來源：生產(chǎn)

10、材料中含有，容器具引入來源：生產(chǎn)材料中含有，容器具引入 總的來講，制品純度越高，上述殘留成份越少，疫苗的安全性越高總的來講，制品純度越高，上述殘留成份越少，疫苗的安全性越高 企企 業(yè)業(yè)標標 準準結(jié)果結(jié)果 (Ave 2SD) 總蛋白總蛋白(ug/ml)卵清卵清蛋白蛋白(ng/ml)企業(yè)的結(jié)果企業(yè)的結(jié)果檢定所結(jié)果檢定所結(jié)果總蛋白總蛋白卵清蛋白卵清蛋白總蛋白總蛋白卵清蛋白卵清蛋226.62.50.8175.82.828.361.82500750361.336.1551.0102.3320.711.7583.3115.734401000193.026.9200.00.0212

11、.043.5241.021616.3337.765.9162.27.1452.339.85300250248.515.1125199.518.6130.957.564201000281.531.0364.1215.5258.929.8313.2145.97540800345.834.522.632.5263.011.984.757.985001000315.640.4507.6119.6/401.877.695001000374.657.4469.2173.5282.3432.086.8102401000220.0322.0-370.012600400192.212.

12、116.96.9192.429.787.560.5136001000277.113.524.411.6223.331.532.87.214/2000/200.00.0/187.037.015100-330100145.07.10.1129.80.86.00.7流感疫苗總蛋白、卵清蛋白檢驗結(jié)果分析流感疫苗總蛋白、卵清蛋白檢驗結(jié)果分析 四、生產(chǎn)工藝中引入的四、生產(chǎn)工藝中引入的殘留物質(zhì)檢測殘留物質(zhì)檢測 1. 培養(yǎng)基中成份培養(yǎng)基中成份:不使用人血清不使用人血清,可用人血白蛋白可用人血白蛋白 2. 牛血清殘留牛血清殘留(致敏物質(zhì)致敏物質(zhì)) 3. 生產(chǎn)工藝中采用的化學試劑生產(chǎn)工藝中采用的化學試劑 滅活劑：

13、甲醛等滅活試劑滅活劑：甲醛等滅活試劑 裂解劑：裂解劑：Tween80, TritonX100,乙醚等乙醚等 防腐劑：硫柳汞，苯酚，防腐劑：硫柳汞，苯酚，2-苯氧乙醇苯氧乙醇 佐劑：氫氧化鋁佐劑：氫氧化鋁 特點：大多數(shù)為限度實驗特點：大多數(shù)為限度實驗 某些檢測項目為生產(chǎn)過程中的控制，或在原液中進行某些檢測項目為生產(chǎn)過程中的控制，或在原液中進行檢測，在成品中不含有檢測項目，企業(yè)應(yīng)建立可靠的檢測方檢測，在成品中不含有檢測項目，企業(yè)應(yīng)建立可靠的檢測方法并進行充分驗證。如乙醚檢測，如采用人工嗅覺法則不可法并進行充分驗證。如乙醚檢測，如采用人工嗅覺法則不可靠，而靠，而HPLC或氣相法則更加準確?；驓庀喾▌t

14、更加準確。 異常毒性試驗與疫苗的安全性異常毒性試驗與疫苗的安全性 異常毒性試驗主要用于檢測疫苗中與制品無關(guān)的任何毒性，異常毒性試驗主要用于檢測疫苗中與制品無關(guān)的任何毒性，如錯誤添加、混淆等導(dǎo)致的明顯的毒性。如錯誤添加、混淆等導(dǎo)致的明顯的毒性。 限于劑量和動物數(shù)量，該試驗不能充分反應(yīng)或代替疫苗的限于劑量和動物數(shù)量，該試驗不能充分反應(yīng)或代替疫苗的安全性。歐美國家要求工藝驗證后，一般不再進行該項目安全性。歐美國家要求工藝驗證后，一般不再進行該項目常規(guī)檢測。常規(guī)檢測。 疫苗中的不安全因素在大量人群使用時得以體現(xiàn)疫苗中的不安全因素在大量人群使用時得以體現(xiàn) 只有進行嚴格的生產(chǎn)過程控制，采用可靠、準確的檢測

15、方只有進行嚴格的生產(chǎn)過程控制，采用可靠、準確的檢測方法才能保證疫苗的安全性法才能保證疫苗的安全性 我國在異常毒性檢測中發(fā)現(xiàn)一些問題，如疫苗稀釋液滲透我國在異常毒性檢測中發(fā)現(xiàn)一些問題，如疫苗稀釋液滲透壓或凍干保護劑成份導(dǎo)致的注射后瞬間反應(yīng)。壓或凍干保護劑成份導(dǎo)致的注射后瞬間反應(yīng)。疫苗的有效性疫苗的有效性 研發(fā)階段：主要依賴于臨床試驗，在雙盲、研發(fā)階段：主要依賴于臨床試驗，在雙盲、隨機對照試驗中確定隨機對照試驗中確定 生產(chǎn)階段：依靠嚴格的生產(chǎn)和質(zhì)量控制保生產(chǎn)階段：依靠嚴格的生產(chǎn)和質(zhì)量控制保證疫苗質(zhì)量（包括有效性）的連續(xù)性證疫苗質(zhì)量（包括有效性）的連續(xù)性 第二部分：疫苗質(zhì)量控制中的第二部分：疫苗質(zhì)量

16、控制中的 有效性考慮要點有效性考慮要點1. 生產(chǎn)用菌毒種：核心問題生產(chǎn)用菌毒種：核心問題 1.1 與預(yù)防疾病的對應(yīng)關(guān)系：不同血清型與預(yù)防疾病的對應(yīng)關(guān)系：不同血清型 1.2 菌毒株的免疫原性：藥典中規(guī)定對主種子進行免疫菌毒株的免疫原性：藥典中規(guī)定對主種子進行免疫 原性檢查，多數(shù)活疫苗規(guī)定在人體中檢查。原性檢查，多數(shù)活疫苗規(guī)定在人體中檢查。 如：麻疹毒株主種子批，接種健康易感兒童至少如：麻疹毒株主種子批，接種健康易感兒童至少30名，抗體陽名，抗體陽 轉(zhuǎn)率不低于轉(zhuǎn)率不低于95。 1.3 毒種傳代次數(shù)：尤其是減毒活疫苗，不同代次的免毒種傳代次數(shù)：尤其是減毒活疫苗，不同代次的免 疫原性有差別。例如：疫原

17、性有差別。例如：OPV疫苗，毒種傳代次數(shù)有疫苗，毒種傳代次數(shù)有 嚴格限定。嚴格限定。 1.4 毒種保藏條件，一般為凍干或低溫保藏。毒種保藏條件，一般為凍干或低溫保藏。2. 生產(chǎn)用基質(zhì)生產(chǎn)用基質(zhì) 傳代細胞和人二倍體細胞應(yīng)建立細胞庫系統(tǒng)，有效保證傳代細胞和人二倍體細胞應(yīng)建立細胞庫系統(tǒng)，有效保證生產(chǎn)疫苗質(zhì)量的連續(xù)性。生產(chǎn)疫苗質(zhì)量的連續(xù)性。3. 生產(chǎn)中控制生產(chǎn)中控制 培養(yǎng)條件：培養(yǎng)基、血清等的細胞增殖能力培養(yǎng)條件：培養(yǎng)基、血清等的細胞增殖能力 收獲次數(shù)：限定收獲次數(shù)，細胞老化導(dǎo)致繁殖的病毒滴收獲次數(shù)：限定收獲次數(shù)，細胞老化導(dǎo)致繁殖的病毒滴度變化度變化 中間品的保藏條件：防止抗原聚合，病毒滴度下降中間品

18、的保藏條件：防止抗原聚合，病毒滴度下降 包裝材料：抗原吸附在容器上包裝材料：抗原吸附在容器上 疫苗有效性的保證疫苗有效性的保證 鑒別試驗：鑒別試驗：證明為本疫苗，防止混淆，尤其是多價疫苗證明為本疫苗，防止混淆，尤其是多價疫苗 有效成份含量有效成份含量 1. 活疫苗滴度：盡量采用凍干劑型，液體疫苗時需有合適的保護劑活疫苗滴度：盡量采用凍干劑型，液體疫苗時需有合適的保護劑 例如：例如：OPV液體疫苗中添加液體疫苗中添加1mol/L 的的MgCl, -20C凍存保藏凍存保藏 2. 滅活疫苗中抗原含量滅活疫苗中抗原含量 采用可靠的方法準確測定：基于抗原抗體的含量測定采用平行線法采用可靠的方法準確測定：

19、基于抗原抗體的含量測定采用平行線法 效期末標準：臨床試驗確定的抗原含量效期末標準：臨床試驗確定的抗原含量 放行標準：結(jié)合穩(wěn)定性考核數(shù)據(jù)在效期末標準上適當增加抗原放行標準：結(jié)合穩(wěn)定性考核數(shù)據(jù)在效期末標準上適當增加抗原 含量，保證效期末標準含量，保證效期末標準 例如：流感疫苗中有效成份標示量為例如：流感疫苗中有效成份標示量為15ug/劑劑, 穩(wěn)定性考核一年穩(wěn)定性考核一年 下降下降2ug /劑劑, 則企業(yè)放行標準應(yīng)為則企業(yè)放行標準應(yīng)為17 /劑。劑。 3. 制品的裝量：附加量保證可抽出體積制品的裝量：附加量保證可抽出體積血凝素含量20.025.030.035.040.045.014710131619

20、222528313437404346495255制品編號血凝素含量（ug/ml）企業(yè)甲1企業(yè)甲3企業(yè)B中檢所甲1中檢所甲3中檢所B巴斯德流感結(jié)果分析圖流感疫苗血凝素趨勢圖流感疫苗血凝素趨勢圖重組乙型肝炎疫苗重組乙型肝炎疫苗 穩(wěn)定性：穩(wěn)定性： 原液和半成品：制訂儲藏條件下的效期原液和半成品：制訂儲藏條件下的效期 成品：進行穩(wěn)定性檢查成品：進行穩(wěn)定性檢查 對凍干減毒活疫苗：熱穩(wěn)試驗，熱穩(wěn)后滴度達到效期末標準對凍干減毒活疫苗：熱穩(wěn)試驗，熱穩(wěn)后滴度達到效期末標準 水分含量測定：水分含量影響穩(wěn)定性，應(yīng)低于藥典中標準水分含量測定：水分含量影響穩(wěn)定性，應(yīng)低于藥典中標準 效力試驗參考品：效力試驗參考品： 效力

21、試驗是疫苗有效性的核心，基于生物活性測定方法的高變異性，在效力試驗是疫苗有效性的核心，基于生物活性測定方法的高變異性，在效力測定時必須包含有明確含量標示（以及變異范圍）的參考品，以便：效力測定時必須包含有明確含量標示（以及變異范圍）的參考品，以便： 1. 證明該次測定有效證明該次測定有效 2. 對待測樣品進行標定對待測樣品進行標定 3. 監(jiān)測效力試驗方法和參考品的變化趨勢監(jiān)測效力試驗方法和參考品的變化趨勢 若企業(yè)采用自制參考品，應(yīng)對國際參考品或國家參考品進行校正，采用若企業(yè)采用自制參考品，應(yīng)對國際參考品或國家參考品進行校正，采用多次測定數(shù)值進行統(tǒng)計分析，確定含量及變異范圍，并保藏在合適條件下，

22、多次測定數(shù)值進行統(tǒng)計分析，確定含量及變異范圍，并保藏在合適條件下，制訂參考品的趨勢圖，監(jiān)測參考品的變化。制訂參考品的趨勢圖，監(jiān)測參考品的變化。 脊灰國家參考品滴定趨勢圖脊灰國家參考品滴定趨勢圖疫苗有效性總結(jié)疫苗有效性總結(jié) 臨床試驗確定臨床試驗確定 包括：劑量探索包括：劑量探索 免疫原性：有替代指標時免疫原性：有替代指標時 保護效果：最有說服力的證據(jù)保護效果：最有說服力的證據(jù) 上市后監(jiān)測：大量人群應(yīng)用后的實際效果上市后監(jiān)測：大量人群應(yīng)用后的實際效果 生產(chǎn)中進行控制保證疫苗的有效性生產(chǎn)中進行控制保證疫苗的有效性 包括：保證生產(chǎn)的連續(xù)性包括：保證生產(chǎn)的連續(xù)性 準確的效力試驗方法準確的效力試驗方法 穩(wěn)

23、定性穩(wěn)定性 定義定義 生物制品批簽發(fā)，是指國家對疫苗類制品、生物制品批簽發(fā)，是指國家對疫苗類制品、血液制品、用于血源篩查的體外生物診斷試劑以及血液制品、用于血源篩查的體外生物診斷試劑以及國家藥品管理當局規(guī)定的其他生物制品，每批制品國家藥品管理當局規(guī)定的其他生物制品，每批制品出廠上市或進口時實行強制性資料審查、實驗室檢出廠上市或進口時實行強制性資料審查、實驗室檢驗后決定是否簽發(fā)上市的管理制度。驗后決定是否簽發(fā)上市的管理制度。 生物制品批簽發(fā)是一項重要的科學的生物制品生物制品批簽發(fā)是一項重要的科學的生物制品管理制度。管理制度。 國家食品藥品監(jiān)督管理局第國家食品藥品監(jiān)督管理局第11 11號令：生物制

24、品批簽發(fā)管理辦法號令：生物制品批簽發(fā)管理辦法我國實行批簽發(fā)的法律基礎(chǔ)我國實行批簽發(fā)的法律基礎(chǔ) 中華人民共和國藥品管理法（第四十一條）中華人民共和國藥品管理法（第四十一條） 中華人民共和國藥品管理法實施條例（第三中華人民共和國藥品管理法實施條例（第三十九條）十九條） 疫苗流通及預(yù)防接種管理條例疫苗流通及預(yù)防接種管理條例( (第十七條第十七條) ) 生物制品批簽發(fā)管理辦法生物制品批簽發(fā)管理辦法 進口藥品管理辦法進口藥品管理辦法批簽發(fā)產(chǎn)品的銷售批簽發(fā)產(chǎn)品的銷售 我國批簽發(fā)實施過程我國批簽發(fā)實施過程準備階段準備階段試行階段試行階段正式實施階段正式實施階段 20012001年年1212月我國開始試行批簽

25、發(fā)（月我國開始試行批簽發(fā)（EPI 5EPI 5種制品）種制品） 20022002年年1212月頒布了月頒布了生物制品批簽發(fā)管理辦法（試行）生物制品批簽發(fā)管理辦法（試行） 20032003年年1 1月月1515日開始正式實行批簽發(fā)日開始正式實行批簽發(fā) 20042004年年6 6月頒布了月頒布了生物制品批簽發(fā)管理辦法生物制品批簽發(fā)管理辦法 20062006年年1 1月月1 1日對所有疫苗實施批簽發(fā)管理日對所有疫苗實施批簽發(fā)管理 20072007年年1212月月3131日對所有血液制品實施批簽發(fā)管理日對所有血液制品實施批簽發(fā)管理執(zhí)行批簽發(fā)機構(gòu)執(zhí)行批簽發(fā)機構(gòu) 國家食品藥品監(jiān)督管理局主管全國批簽發(fā)工作。

26、國家食品藥品監(jiān)督管理局主管全國批簽發(fā)工作。 由國家藥品監(jiān)督管理當局指定藥品檢驗機構(gòu)承擔批由國家藥品監(jiān)督管理當局指定藥品檢驗機構(gòu)承擔批 簽發(fā)檢驗和資料審核。簽發(fā)檢驗和資料審核。批簽發(fā)制品質(zhì)量執(zhí)行標準批簽發(fā)制品質(zhì)量執(zhí)行標準生物制品批簽發(fā)檢驗和生物制品批簽發(fā)檢驗和/或資料審核的標準或資料審核的標準現(xiàn)行的現(xiàn)行的中國藥典中國藥典國家食品藥品監(jiān)督管理局批準的其他藥品標準國家食品藥品監(jiān)督管理局批準的其他藥品標準l企業(yè)藥品注冊標準企業(yè)藥品注冊標準l進口藥品注冊標準進口藥品注冊標準 同時需提供制品生產(chǎn)國政府的批簽發(fā)合格證同時需提供制品生產(chǎn)國政府的批簽發(fā)合格證資料審查資料審查資料審查及實驗室檢驗資料審查及實驗室檢驗 l樣品檢驗樣品檢驗 全部項目檢驗全部項目檢驗 部分項目檢驗部分項目檢驗 企業(yè)申請批簽發(fā)時應(yīng)提供的資料企業(yè)申請批簽發(fā)時應(yīng)提供的資料批準文件（下列其中之一）批準文件（下列其中之一）l藥品批準文號藥品批準文號l進口藥品注冊證或醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證進口藥品注冊證或醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證l體外生物診斷試劑批準注冊證明體外生物診斷試劑批準注冊證明提交資料提交資料l生物制品批簽發(fā)申請表生物制品批簽發(fā)申請表