第三講 生物電子等排原理及新藥設計

1、2022-3-281 生物電子等排生物電子等排原理與新藥設計原理與新藥設計2022-3-282幾個概念電子等排體（isosterism)狹義 （原子數(shù)及電子總數(shù)相同，而且電子排列狀態(tài)也相同的不同分子或原子團）如：N2 / CO; CH2=C=O / CH2=N=N , etc. 2. 廣義 （具有相同數(shù)目價電子的不同分子或原子團，不論其原子價電子總數(shù)是否相同）如：F- 與 ON-、NH2-、CH3-； -O- 與 CH2-、 -NH-；-N= / -CH=； Ne 與 HF、H2O、NH3 2022-3-2833. 更為廣義的電子等排體概念是由內(nèi)外層電子數(shù)來決定的。如：-CH=CH- / -S

2、-； “苯” / “噻吩”； -O- / -NH-； “呋喃” / “吡咯”；CH3- / Br-; “甲苯” /“溴苯”， 等。2022-3-284生物電子等排原理 由于電子等排體具有相近的物理化學性質(zhì)，因而，在設計新藥時可在具有生物活性的分子中，以一個電子等排體取代另一個，常導致具有與母體化合物類似的生物活性或有與母體化合物起拮抗的作用。利用這一規(guī)律設計新藥的道理，稱為藥物化學中的生物電子等排原理。2022-3-285（一）、生物電子等排體的分類（一）、生物電子等排體的分類1、經(jīng)典的生物電子等排體、經(jīng)典的生物電子等排體1）一價電子等排體 鹵素和 XHn 基團 （X = C，N，O，S）2）

3、二價電子等排體 R-O-R、R-NH-R、R-CH2-R、R-Si-R3）三價電子等排體原子和基團 三價電子等排體僅限于C和N，三價基團的形式為R-N=R和R-CH=R。4）四價電子等排體原子 僅有三種元素構成，=C=、=N+=、=P=，這三個基團的形式并代表三維特征，多數(shù)情況下接近一個四面體。2022-3-2865）環(huán)內(nèi)電子等排體 與環(huán)內(nèi)電子等排有關的基團是： -CH=CH-、-S-、-O-、-NH- 和 CH2-的相互交換。2、非經(jīng)典的生物電子等排體、非經(jīng)典的生物電子等排體 （近代生物電子等排體）（近代生物電子等排體） 生物電子等排不僅應具有相同總數(shù)外層電子，還應在分子大小、形狀（鍵角、雜

4、化度）、構象、電子分布（極化度、誘導效應、共軛效應等)、酯水分布系數(shù)、pKa、化學反應性（代謝相似性）和氫鍵形成能力等方面存在相似性。這些參數(shù)不全部要求相似，僅在某些重要參數(shù)上求其相近，并與生物活性存在相關性。如具有相近酯水分配系數(shù)的生物電子等排體，稱等疏水性等排體；具有相近電性效應參數(shù)的，稱為等電性等排體；具有相近立體效應參數(shù)的，稱等立體性等排體。2022-3-287（二）、經(jīng)典的生物電子等排體在新藥（二）、經(jīng)典的生物電子等排體在新藥設計中的應用設計中的應用一價原子或基團的取代一價原子或基團的取代如: 口服降血糖藥丁磺酰脲 （A）的-NH2被其生物電子等排體-CH3或Cl取代，分別得到甲磺酰

5、丁脲 （tolbutamide, B）和氯磺丙脲 (chlorpropamide, C)，具有更長的生物半衰期和降低了毒性。2022-3-288H2NRRRCH3Cl(A)(B)(C)(R= SO2NHCONHC4H9)2022-3-289二價原子或基團的交換最常見 立體相似性借助于鍵角的相似性 二價原子和基團的鍵角-基團 O S NH CH2-鍵角 1083 1122 1113 111.53-2022-3-2810例1：H1受體拮抗劑類抗組胺藥，二苯羥胺最初用-NH-代替了醚-O-后，用非經(jīng)典的方法作了廣泛的修飾 （a、b、c、d），導致了強效抗組胺藥物的發(fā)現(xiàn)。CHOCH2CH2NMe2aC

6、HNHCH2CH2NMe2b苯海拉明苯阿拉明2022-3-2811CH2NCH2CHNMe2cCH3ONNCH2CH2CHNMe2d2022-3-2812例 2 : 吩 噻 嗪 類 抗 精 神 失 常 藥 氯 丙 嗪(chlorpromazine, a)雜環(huán)中的-S-和-N-被其電子等排體-CH2CH2- 和=C= 取代，導致了抗抑郁藥丙咪嗪(imipramine, b)和阿咪替林 （amitriptyline, c)的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展。7-員環(huán)被等排體-O-取代，產(chǎn)生了精神治療藥物多慮平(dixeoin，d)。NSCH2R(R= CH2CH2NMe2)(a)NCH2R(b)2022-3-2813C

7、HR(c)OCHR（d）(R= CH2CH2NMe2)H2NSO2NH（Sulfapyridine, 磺胺吡啶）磺胺吡啶）2022-3-2814 例3：芳雜環(huán)中-CH=CH-被其電子等排體-S-或-O-取代是在新藥設計中十分常見的，且成功率極高。如磺胺吡啶（Sulfapridin,結構見上頁）中的雜環(huán)以這種方式取代生成了療效更高的磺胺噻唑(Sulfathiazole, a)，磺胺異惡唑 (Sulphafurazole，b)和磺胺甲基噻唑 (Sulphamethizole, c)。H2NSO2NHNS（Sulfathiazole, a）2022-3-2815H2NSO2NHNOCH3CH3(Su

8、lphafurazole，b)H2NSO2NHNSCH3(Sulphamethizole, c)2022-3-2816三價原子或基團的交換1）芳環(huán)中的-CH=被-N=取代是經(jīng)典的電子等排體理論最成功的應用之一。如強效抗組胺藥安替跟就是由安提根中的苯環(huán)被吡啶環(huán)代替演化而來的。2）-N=被其電子等排體-C=的環(huán)取代，以及相繼變成=C=的修飾，也發(fā)現(xiàn)了各種有用的藥物。2022-3-2817（三）、非經(jīng)典的生物電子等排體在新（三）、非經(jīng)典的生物電子等排體在新藥設計中的應用藥設計中的應用 經(jīng)典的生物電子等排體對藥物設計的經(jīng)典的生物電子等排體對藥物設計的應用，導致了被修飾的分子含有與母體應用，導致了被修飾

9、的分子含有與母體結構有著電子等排關系的各種化合物的結構有著電子等排關系的各種化合物的合成，這只是一種廣義的解釋，實際上合成，這只是一種廣義的解釋，實際上其相似性有時更難理解。其相似性有時更難理解。2022-3-28181、基團反轉NC6H5OCOC2H5CH3CH3酯基反轉酯基反轉NCH3C6H5COOC2H5二甲基哌替啶（鎮(zhèn)痛藥）哌替啶2022-3-28192、環(huán)系的打開與關閉例1：磺胺類口服降血糖藥H2NSO2NHSNCHMe2（異丙磺胺噻唑）H2NSO2NHCONHC4H9(胺磺丁脲)2022-3-2820例2：抗膽堿解痙藥HCRHCR(R= Et2NCH2CH2OCO)（二苯甲酯）（苯

10、因烷衍生物）2022-3-28213、具有相似極性的基團降血脂強度：四氮唑類似物是煙酸的3倍。NCOOHNNNNNH（煙酸）（四氮唑類似物）2022-3-2822（四）、Me Too 藥物NNHCH3SNHNHCH3NCN （西咪替?。阂种莆杆岱置凇⒅委熛瘽兯幬铮ㄎ鬟涮娑。阂种莆杆岱置?、治療消化潰瘍藥物）2022-3-2823西咪替丁的一些西咪替丁的一些Me Too 藥物：藥物：(CH3)NCH2OSNHCHNO2NHCH3（雷尼替?。ɡ啄崽娑。㎞NHCH3SNHNHCH3NCN（西咪替?。ㄎ鬟涮娑。?022-3-2824(CH3)2NCH2NSSNHNHCH3NHNO2（尼扎替丁）

11、（尼扎替丁）H2NH2NNNSSNH2NSO2NH2（法莫替?。ǚ娑。?022-3-2825又如： 1）1994年默克公司上市了第一個血管緊張素II受體拮抗劑烙沙坦（Losartan)NNClNNNNH（Losartan）2022-3-28262) 1996年汽巴-嘉基（諾華）即上市了ValsartanONCOOHNNNNH(Valsartan)2022-3-28273) 山烙菲上市了Irbesatan NNNNHNNO（Irbesatan）2022-3-2828前藥原理與新藥設計前藥原理與新藥設計2022-3-2829（一）、前藥原理的一般概念（一）、前藥原理的一般概念前藥原理前藥原理

12、：用化學方法把具有生物活性：用化學方法把具有生物活性的原藥轉變成為體外無活性的衍生物，的原藥轉變成為體外無活性的衍生物，后者在體內(nèi)經(jīng)酶解或非酶性水解而釋放后者在體內(nèi)經(jīng)酶解或非酶性水解而釋放出原藥，發(fā)揮藥效。利用這種在體內(nèi)逐出原藥，發(fā)揮藥效。利用這種在體內(nèi)逐漸轉變?yōu)橛行幬锒延猩锘钚缘脑瓭u轉變?yōu)橛行幬锒延猩锘钚缘脑帩摲牡览?。藥潛伏化的道理。D+TDTD+T（母體）（載體）（前藥）（無活性）（載體）（母體）（活性）2022-3-2830 有時為了某種特殊要求，常在母體與載體有時為了某種特殊要求，常在母體與載體之間加一連體，甚至多個連體以實現(xiàn)多級代之間加一連體，甚至多個連體以實現(xiàn)多級

13、代謝達到作用靶點之目的。謝達到作用靶點之目的。D+TD+（連體）（無活性）（活性）Cn+（化學修飾）DCnT（體內(nèi)代謝）DC（無活性）+C1C2+Cn+（體內(nèi)代謝）C+2022-3-2831前藥設計的目的與方法主要目的：改變藥物的物理化學性質(zhì)，以改善藥物在體內(nèi)的吸收、分布、轉運與代謝等藥代動力學過程。提高藥物對靶部位作用選擇性，去除和降低毒副作用，改善藥物的不良氣味等。a)中心問題：選擇恰當?shù)慕Y構改變，使在生理條件下，能釋放母體藥物，并根據(jù)機體組織中酶、受體、pH等條件的差異，使母體藥物釋放有差異，而達到上述目的。大多數(shù)前要在體內(nèi)主要經(jīng)酶水解而釋放母體藥物。2022-3-28323）前藥設計的

14、方法： 通過利用母體藥物和相應載體中的-COOH、-OH和-NH2 功能基相互成酯合成酰胺來實現(xiàn)的。常見的有如下形式：R-COOR，R-OOCR，R-CONHR，R-NHOCR，酯或酰胺類前體藥物在體內(nèi)轉化為有生物活性的醇R-OH、胺R-NH2、R-NH2或酸R-COOH而發(fā)揮作用。2022-3-2833（二）、前藥原理在新藥設計中的（二）、前藥原理在新藥設計中的應用應用1、改善藥物的體內(nèi)動力學特性主要方法： A）通過引入親脂性基團，提高藥物的脂溶性，使藥物易于透過酯質(zhì)膜，促進藥物的吸收，而后在酶的作用下使藥物緩釋和長效化。 B）通過引入保護性載體，隱蔽結構中易變化的功能基團，以增強藥物的穩(wěn)定

15、性。2022-3-2834C）通過引入親水性載體基團，提高水溶性，改變給藥途徑和改善生物利用度。促進藥物吸收的前藥設計例：C6H5CHCONHNH2NOSCOOH（氨芐西林，廣譜抗生素，口服效果差。）（氨芐西林，廣譜抗生素，口服效果差。）2022-3-2835C6H5CHCONHNH2NOSCOOCH2OCC(CH3)3O（匹氨西林，無活性的前藥口服易吸收）（匹氨西林，無活性的前藥口服易吸收）2022-3-2836增加溶解度、改善吸收的前藥設計 某些堿性藥物的口服可以通過制成軟四價鹽某些堿性藥物的口服可以通過制成軟四價鹽而增加，軟四價鹽是通過一個而增加，軟四價鹽是通過一個 - -氯甲脂和氯甲脂

16、和藥物的氨基間反應而形成的。藥物的氨基間反應而形成的。（軟四價鹽）（軟四價鹽）R1COCl+R2CHOR1COOCHClR2N:DrugDrugNCHR2OCOR+Cl-2022-3-2837 該“軟四價鹽”可以通過水解來釋放活性堿性藥物：DrugNCHR2OCOR+Cl-DrugN+HCl-+R1COO-R2CHO+ H+2022-3-2838 “軟”四價鹽化合物與堿性藥物或它的鹽相比具有有益的物理化學性質(zhì)。與其他鹽，如鹽酸鹽相比可以增加其水溶性，但更重要的是增加藥物從腸道的吸收，該作用可能是由于“軟”四價鹽具有表面活性劑的性質(zhì)，能夠與膽酸等形成膠團和非離子化的離子對而能更有效地透過腸道內(nèi)皮

17、細胞。吸收后的前藥被迅速水解釋放出活性母體藥物。2022-3-2839匹烙卡品在眼內(nèi)迅速排泄，其縮瞳作用維持時間很短，它的“軟”四價鹽對家兔實驗證明能迅速；被吸收，僅以匹烙卡品1/10的計量，則會產(chǎn)生更持久的作用。OOC2H5NNCH3CH2OCC15H31OCl-+（十六酰甲基匹絡卡品）（十六酰甲基匹絡卡品）2022-3-2840延長藥物作用時間的前藥修飾 如作為鎮(zhèn)靜劑的吩噻嗪類藥物，通過轉變成前藥后，經(jīng)肌內(nèi)注射給藥而形成長效型藥物，不僅減少了給藥的次數(shù)，而且也消除了有時產(chǎn)生的一些不良反應。 如氟哌噻唑(a), 當制成其葵酸酯(b)以油性溶劑注射給藥后，可從酯質(zhì)血庫中釋放出原型藥物，透過血腦

18、屏障后隨即水解成母體藥物發(fā)揮作用。注射給藥后，最大血藥水平保持1117天，血清高峰期平均持續(xù)23周。2022-3-2841SCHCH2CH2NNCH2CH2OHCF3aSCHCH2CH2NNCH2CH2OCF3COH3C(CH2)8b2022-3-28422、降低藥物的毒副作用 作為一前體藥物給藥時，可以降低藥物的組織分布，使藥物定位與體內(nèi)某一組織的特意靶點，提高了藥物的選擇性定位作用，從而大大降低了藥物的毒副作用。3、掩蔽藥物的不適氣味如: (a) 乙硫醇可以治療麻風病。為了掩蔽其不適氣味，設計一個無活性的雙肽酸巰酯。2022-3-2843(b) 水合氯醛(a)可以鎮(zhèn)靜催眠，但特臭。如制成無

19、活性的前藥氯己醇 (b) 、季戊四醇三氯醛，味道可口。Cl3CCHOHOH(a)CH3CH3OHCH2CHCH3OCHC(Cl3)OH(b)2022-3-28444、改善藥物在特定部位的釋放 在生理pH條件下，有些胺類藥物的質(zhì)子化程度很高，因而酯溶性小，不能透過血腦屏障。為了獲得能進入腦內(nèi)并能持續(xù)釋放的胺類藥物，將胺類藥物與親脂性的二氫吡啶載體（如N-甲基異煙酸）通過酰胺鍵連接，制成二氫吡啶衍生物，在體內(nèi)很快分布于腦內(nèi)和全身，然后被酶促氧化成季銨鹽，除腦以外，其他組織中的季銨鹽迅速從體內(nèi)消除。而在腦內(nèi)的季銨鹽的酰胺鍵被酶促裂解較慢，從而達到在腦內(nèi)持續(xù)釋放母體藥物的目的。2022-3-28455

20、、前藥原理的其它應用1）結構拼合 將兩種藥物的結構拼合在一個分子內(nèi)，或將兩個藥物的基本結構兼容在同一個分子內(nèi)，以求得二者作用的聯(lián)合效應，滿足臨床用藥的多方面用藥的要求。2） 藥物的潛伏化 有些藥物的理化性質(zhì)不利于吸收，還有些藥物時有較強的刺激性等不良反應。分子內(nèi)引入某種載體基團，或改變其理化性質(zhì)，或屏蔽某些誘發(fā)不良反應的官能團。待藥物到達作用部位后，經(jīng)代謝脫去載體基團，恢復原來結構而發(fā)揮其藥理作用。實際上這也是前藥原理的一種特殊形式。2022-3-2846（三）、靶向藥物的設計靶向藥物：利用對某些組織細胞具有特殊親和力的分子作載體，與藥物偶連后將其定向輸送到作用的靶器官部位的一種藥物設計方法，

21、是前體藥物的一種特殊形式，它是以受體與配基特異性結合為基礎的。受體介導靶向藥物的理論基礎：受體的結合部位能專一性地識別相應配基并與之結合。以某一特異性配基為載體，通過化學鍵形成藥物-載體偶聯(lián)體，使之成為受體介導的靶向藥物。2022-3-2847理想的藥物-載體偶聯(lián)物的設計要求：1）偶聯(lián)物自身無藥理作用。2）偶聯(lián)物中藥物與載體之間的化學鍵（一般為共價鍵）在血槳及細胞外液中穩(wěn)定，使偶聯(lián)物在向靶部位的轉運過程中藥物不被釋放。但此種化學鍵必須對靶器官酶系統(tǒng)和pH等敏感，能在靶組織裂解，釋放出活性藥物分子。3）偶聯(lián)物應能通過給藥部位與靶細胞之間所有的生物屏障，被靶細胞上的膜受體識別，結合、內(nèi)吞并進入溶媒

22、體。4）偶聯(lián)體自身應無毒性及抗原性，其載體具有生物可降解性。2022-3-28481、用于介導靶向藥物的受體1）無唾液酸糖蛋白受體：該受體只存在于哺乳動物的肝細胞上，它能專一性識別末端帶有半乳糖殘基的糖蛋白，并與之結合。2）腫瘤細胞表面相關性抗原（tumor-associated antigens, TTAs) 在人腫瘤組織合成的某些物質(zhì)在正常組織不存在或含量很少。由于這些物質(zhì)在正常組織中不易檢出，它們被稱為腫瘤標記物，或腫瘤向光性抗原。2022-3-28493) 接觸性受體 巨噬細胞表面有一類受體叫接觸性受體，能識別異體顆粒性物質(zhì)，屬于非特異性受體，利用巨噬細胞受體的介導機制，可將人造的脂質(zhì)

23、體和毫微粒作為藥物載體。4）其他受體上皮生長因子受體、轉鐵蛋白受體等。2022-3-28502、靶向抗癌藥物的設計肝靶向抗癌藥物的設計單科隆抗體免疫偶聯(lián)物的設計2022-3-2851抗代謝原理與新藥設計抗代謝原理與新藥設計2022-3-2852抗代謝物或代謝拮抗劑與代謝底物間微小的結構改變，導致了酶催化活性的抑制和代謝過程的阻斷。開拓了與體內(nèi)生物活性物質(zhì)、蛋白質(zhì)、核酸代謝有關的酶抑制劑研究領域2022-3-2853（一）抗代謝類抗癌藥的設計（一）抗代謝類抗癌藥的設計具有抗腫瘤的抗代謝物，能抑制生物合成酶或插入生物大分子（如蛋白質(zhì)或核酸）形成非功能的大分子，干擾核酸的生物合成，抑制腫瘤細胞的增殖

24、。2022-3-2854有效的抗代謝藥物要求應具備以下特點：1）抗代謝藥物類抗癌藥物在化學結構上與正常代謝底物一般很相似（分子半徑、電荷分布等），通常用生物電子等排置換來達到該目的。在體內(nèi)與正常代謝物發(fā)生競爭性拮抗作用，可與代謝必需的酶結合，抑制酶的正常作用，故抗代謝物也是酶抑制劑。2）抗代謝物必須能達到作用的靶點，作用與靶酶。3）對作用的靶酶要有特異性。2022-3-28551 1、葉酸類抗代謝物的設計、葉酸類抗代謝物的設計葉酸是生物合成的代謝物，需先還原為四氫葉酸，才能作為輔酶參與核酸的生物合成。（R=CONHCH(COOH)CH2CH2COOH）NNNNH2NOHCH2HNR（葉酸）20

25、22-3-2856葉酸類抗代謝物在結構上與葉酸的區(qū)別很小，主要是喋啶環(huán)C4上的羥基被氨基取代或N10上的氫原子被甲基取代，例如氨基喋呤和甲基喋呤。它們是二氫葉酸還原酶抑制劑，阻止葉酸還原成二氫葉酸和四氫葉酸。因此，嘌呤分子中來自一碳單位的C8及C2均得不到供應，從而抑制了嘌呤核苷酸的合成，影響細胞正常代謝。2022-3-2857NNNNH2NNH2CH2HNR（氨基喋啶）（R=CONHCH(COOH)CH2CH2COOH）NNNNH2NNH2CH2NRCH3（甲基喋呤）2022-3-28582 2、嘌呤類抗代謝物的設計、嘌呤類抗代謝物的設計次黃嘌呤腺嘌呤鳥嘌呤DNARNA嘌呤類抗代謝物主要是次

26、黃嘌呤嘌呤類抗代謝物主要是次黃嘌呤和鳥嘌呤的衍生物和鳥嘌呤的衍生物2022-3-28596-巰基嘌呤（6-Mercaptopurine)NNNHNSH6-巰基嘌呤（6-Mercaptopurine)治療：絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎、急性和慢性粒細胞白血病。不足：耐藥性、不溶于水、顯效較慢。2022-3-2860NNNHNSS O3Na熔癌呤（熔癌呤（Tisupurine)Tisupurine)2022-3-2861NNNNSHOOH OHCH2OPOHOO-6-6-巰基嘌呤核苷酸巰基嘌呤核苷酸（6-Mercaptopurine-ribose-phosphate)6-MPRP2022-3-28623、嘧啶類抗代謝物的設計、嘧啶類抗代謝物的設計根據(jù)電子等排概念，以其他原子代替氫原子合成的代尿嘧啶衍生物中，以5-氟嘧啶的抗腫瘤作用最好。由于氟的原子半徑與氫的原子半徑相近，氟化物的體積與原化合物幾乎相等，加之C-F鍵的穩(wěn)定性，特別是在