止血藥與抗凝藥課件

1、止血藥與抗凝血藥止血藥與抗凝血藥 凝血與纖溶凝血與纖溶是血液系統(tǒng)中重要的兩是血液系統(tǒng)中重要的兩個(gè)生理功能，正常情況下，二者既對(duì)立個(gè)生理功能，正常情況下，二者既對(duì)立又統(tǒng)一，保持著動(dòng)態(tài)平衡，以保證血液又統(tǒng)一，保持著動(dòng)態(tài)平衡，以保證血液在血管的流動(dòng)性。在血管的流動(dòng)性。 凝血與纖溶的生物化學(xué)凝血與纖溶的生物化學(xué)(shn w hu xu)(shn w hu xu)過程，過程，大致可分為如下大致可分為如下4 4步：步：（1 1）凝血酶原激）凝血酶原激活物的形成（活物的形成（2 2）凝血酶的形成（）凝血酶的形成（3 3）纖）纖維蛋白的生成（維蛋白的生成（4 4）纖維蛋白的降解）纖維蛋白的降解第一頁(yè)，共三十八

2、頁(yè)。凝血因子凝血因子 纖維蛋白原纖維蛋白原 凝血酶原凝血酶原 組織因子組織因子(ynz)(ynz) 鈣離子鈣離子 加速因子加速因子 穩(wěn)定因子穩(wěn)定因子 抗血友病球蛋白抗血友病球蛋白 Christmas Christmas因子因子 Stuart Stuart因子因子 血漿凝血活酶前質(zhì)血漿凝血活酶前質(zhì) 接觸因子接觸因子 纖維蛋白穩(wěn)定因子纖維蛋白穩(wěn)定因子 pk pk 前激肽釋放酶前激肽釋放酶 HMWKHMWK高分子量激肽原高分子量激肽原第二頁(yè)，共三十八頁(yè)。 內(nèi)源性凝血系統(tǒng)內(nèi)源性凝血系統(tǒng)（血液（血液(xuy)） 外源性凝血系統(tǒng)外源性凝血系統(tǒng)（組織）（組織） HMWK Ka a （組織因子）（組織因子）

3、HMWK a a a + Ca2+ .PL a Ca2+ .PL. 凝血酶原凝血酶原（） 凝血酶（凝血酶（a） 纖維蛋白原纖維蛋白原() () 纖維蛋白纖維蛋白第三頁(yè)，共三十八頁(yè)。 纖溶酶原纖溶酶原 組織型纖溶酶原組織型纖溶酶原 + 鏈激酶鏈激酶 激活因子激活因子 + + 尿激酶尿激酶 t-PA - 氨甲苯氨甲苯(ji bn)酸酸 + 纖溶酶原纖溶酶原 纖溶酶纖溶酶 凝血酶凝血酶降解物降解物 纖維蛋白原纖維蛋白原 纖維蛋白纖維蛋白 降解物降解物第四頁(yè)，共三十八頁(yè)。一、止血藥一、止血藥 分四類(s li) 1 1）影響）影響(yngxing)(yngxing)凝血因子的止血凝血因子的止血藥藥：

4、VKVK2 2）抗纖維蛋白）抗纖維蛋白(xin wi dn bi)(xin wi dn bi)溶解的止血溶解的止血藥：藥： 氨甲苯酸氨甲苯酸3 3）加壓素）加壓素 醋酸去氧加壓素醋酸去氧加壓素4 4）中草藥：）中草藥：三七三七等等第五頁(yè)，共三十八頁(yè)。維生素維生素K（V.K）1 1、來源來源：VKVK1 1由植物苜蓿由植物苜蓿(m xu)(m xu)獲得。獲得。VKVK2 2由腐敗魚粉獲得或腸道由腐敗魚粉獲得或腸道 細(xì)菌合成。細(xì)菌合成。 VKVK3 3和和VKVK4 4為人工合成品。為人工合成品。第六頁(yè)，共三十八頁(yè)。第七頁(yè)，共三十八頁(yè)。 2 2、作用作用：合成合成(hchng)(hchng)及活

5、化凝血因子：及活化凝血因子： 主要主要參與合成凝血因子參與合成凝血因子、。因此。因此VKVK就成為合成凝血酶原時(shí)必不可就成為合成凝血酶原時(shí)必不可少的物質(zhì)。少的物質(zhì)。 另一方面，能另一方面，能活化凝血因子活化凝血因子，如：，如： 、( (無(wú)活性無(wú)活性) ) a 、aa、aa、a a ( (有活性有活性) )如圖：如圖：V.KV.K第八頁(yè)，共三十八頁(yè)。 凝血酶前體凝血酶前體 凝血酶凝血酶 VKH2 VKO NAD+ NADH 第九頁(yè)，共三十八頁(yè)。 3 3、用途用途： 主要用于主要用于VKVK缺乏所致的出血性疾病缺乏所致的出血性疾病(jbng)(jbng)： （1 1）阻塞性黃疸、膽瘺阻塞性黃疸、膽

6、瘺。 （2 2）新生兒或早產(chǎn)兒新生兒或早產(chǎn)兒。 （3 3）長(zhǎng)期使用廣譜抗菌素長(zhǎng)期使用廣譜抗菌素。 （4 4）長(zhǎng)期或大劑量服用香豆素類或水長(zhǎng)期或大劑量服用香豆素類或水楊酸類藥物楊酸類藥物。第十頁(yè)，共三十八頁(yè)。 4 4、不良反應(yīng)不良反應(yīng) 靜注過快可致顏面潮紅、出汗、胸靜注過快可致顏面潮紅、出汗、胸悶、甚至悶、甚至BPBP下降等癥狀。下降等癥狀。 VKVK3 3對(duì)先天性缺乏對(duì)先天性缺乏G-6-PDG-6-PD者可引起溶者可引起溶血性貧血血性貧血(pnxu)(pnxu)。 VKVK3 3對(duì)新生兒可誘發(fā)高膽紅素血癥、對(duì)新生兒可誘發(fā)高膽紅素血癥、黃疸及溶血性貧血。黃疸及溶血性貧血。第十一頁(yè)，共三十八頁(yè)。氨

7、甲苯氨甲苯(ji bn)酸酸 作用與用途作用與用途： 抑制纖溶酶原激活抑制纖溶酶原激活(j hu)(j hu)因子，使纖因子，使纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶的生化過程受阻，溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶的生化過程受阻，抑制纖維蛋白的降解抑制纖維蛋白的降解產(chǎn)生止血作用。產(chǎn)生止血作用。如圖：如圖：第十二頁(yè)，共三十八頁(yè)。第十三頁(yè)，共三十八頁(yè)。 臨床主要用于纖溶亢進(jìn)所致的出血臨床主要用于纖溶亢進(jìn)所致的出血。 如：手術(shù)如：手術(shù)(shush)(shush)出血、婦產(chǎn)科出血、出血、婦產(chǎn)科出血、肺出血、上消化道出血等。肺出血、上消化道出血等。 也用于也用于DICDIC后期的出血后期的出血-此時(shí)纖溶此時(shí)纖溶酶活性酶活性亢進(jìn)亢進(jìn)。禁

8、用于早期。禁用于早期第十四頁(yè)，共三十八頁(yè)。二、抗凝血藥二、抗凝血藥 分四類分四類(s li)(s li)1 1、主要影響凝血酶和其它因子：主要影響凝血酶和其它因子： 肝素肝素(n s)(n s)、香豆素類、水蛭素。、香豆素類、水蛭素。2 2、促進(jìn)纖維蛋白促進(jìn)纖維蛋白(xin wi dn bi)(xin wi dn bi)溶解：溶解： 鏈激酶、尿激酶、鏈激酶、尿激酶、t-PAt-PA。3 3 、抗血小板聚集：抗血小板聚集： 乙酰水楊酸、噻氯匹啶。乙酰水楊酸、噻氯匹啶。4 4、使血液脫鈣而抗凝、使血液脫鈣而抗凝： 枸櫞酸鈉。枸櫞酸鈉。第十五頁(yè)，共三十八頁(yè)。肝素肝素(n s) 1 1、來源與化學(xué)結(jié)構(gòu)

9、：來源與化學(xué)結(jié)構(gòu)： 藥用肝素由豬小腸粘膜和牛肺提取而得。藥用肝素由豬小腸粘膜和牛肺提取而得。肝素由于來源不同及化學(xué)修飾的不同，可分肝素由于來源不同及化學(xué)修飾的不同，可分為為(fn wi)(fn wi)普通肝素普通肝素與與低分子量肝素低分子量肝素。 因此，肝素是因此，肝素是一族化合物的總稱一族化合物的總稱。甚至。甚至有人提出把這類化合物統(tǒng)稱為有人提出把這類化合物統(tǒng)稱為肝素類多糖肝素類多糖。 第十六頁(yè)，共三十八頁(yè)。 肝素由硫酸葡萄糖胺和葡萄糖醛酸肝素由硫酸葡萄糖胺和葡萄糖醛酸交替組成，分子量為交替組成，分子量為530kDa530kDa的各種的各種聚糖聚糖，其中其中硫酸根約占硫酸根約占40%40%，

10、硫酸根硫酸根呈酸性，具呈酸性，具有有很強(qiáng)的陰電荷很強(qiáng)的陰電荷(dinh)(dinh)，為，為抗凝血所必需抗凝血所必需。 肝素的抗凝作用有明顯的構(gòu)效關(guān)系。肝素的抗凝作用有明顯的構(gòu)效關(guān)系。 其雙糖單體結(jié)構(gòu)如圖：其雙糖單體結(jié)構(gòu)如圖：第十七頁(yè)，共三十八頁(yè)。第十八頁(yè)，共三十八頁(yè)。 2 2、藥動(dòng)學(xué)：、藥動(dòng)學(xué)： 肝素肝素(n s)(n s)是帶大量陰電荷的大分子，口是帶大量陰電荷的大分子，口服不吸收。服不吸收。低分子量肝素可口服經(jīng)消化道吸低分子量肝素可口服經(jīng)消化道吸收收。 肝素在肝內(nèi)破壞。肝素在肝內(nèi)破壞。T1/2T1/2有劑量依賴性，有劑量依賴性，常用量常用量T1/2T1/2為為12h12h。肺栓塞、肝硬化

11、患者。肺栓塞、肝硬化患者T1/2T1/2延長(zhǎng)。延長(zhǎng)。第十九頁(yè)，共三十八頁(yè)。 3 3、藥理作用、藥理作用： 1 1）抗凝作用）抗凝作用 抑制因子抑制因子和凝血酶，對(duì)因子和凝血酶，對(duì)因子、也有抑制也有抑制。具有。具有顯著顯著(xinzh)(xinzh)抗凝抗凝作作用，而且對(duì)用，而且對(duì)體內(nèi)外均有效體內(nèi)外均有效。第二十頁(yè)，共三十八頁(yè)。 2 2）抗凝血機(jī)理）抗凝血機(jī)理 肝素的抗凝活性依賴于肝素的抗凝活性依賴于抗凝血酶抗凝血酶（ATAT）。）。 ATAT是凝血酶及因子是凝血酶及因子(ynz)(ynz)a 、a 、a 、 a的抑制劑。的抑制劑。 ATAT與因子與因子a 、a 、a 、a 、a結(jié)結(jié)合合 形成復(fù)

12、合物形成復(fù)合物 使酶滅活使酶滅活 (+)(+) 肝素肝素 + AT + AT 抗凝血作用抗凝血作用 引起引起ATAT變構(gòu)變構(gòu) 第二十一頁(yè)，共三十八頁(yè)。 5 5、用途、用途(yngt)(yngt)： 1 1）防治血栓栓塞性疾病防治血栓栓塞性疾病，如：心肌，如：心肌梗塞、腦栓塞梗塞、腦栓塞 、肺栓塞及深部靜脈血栓、肺栓塞及深部靜脈血栓等。只防止血栓形成及擴(kuò)大。等。只防止血栓形成及擴(kuò)大。 2 2）DICDIC早期應(yīng)用。早期應(yīng)用。 3 3）用于心血管手術(shù)及體外抗凝用于心血管手術(shù)及體外抗凝。 第二十二頁(yè)，共三十八頁(yè)。 5 5、不良反應(yīng)、不良反應(yīng) 1 1）過敏反應(yīng)，如藥熱、哮喘、皮炎）過敏反應(yīng)，如藥熱、哮

13、喘、皮炎等。等。 2 2）自發(fā)性出血，嚴(yán)重時(shí)可用魚精蛋）自發(fā)性出血，嚴(yán)重時(shí)可用魚精蛋白解救白解救(jiji)(jiji)。 3 3）耐受作用。（缺乏）耐受作用。（缺乏ATAT） 禁用于出血或潛在性出血、潰瘍病、禁用于出血或潛在性出血、潰瘍病、嚴(yán)重高血壓患者、孕婦等。嚴(yán)重高血壓患者、孕婦等。第二十三頁(yè)，共三十八頁(yè)。 低分子量肝素低分子量肝素 普通肝素普通肝素 分子量分子量 300010000 1000057000300010000 1000057000 抗抗a 活性活性 + + 抗抗a活性活性 + + 出血傾向出血傾向 + + 出血解救出血解救(jiji) 魚精蛋魚精蛋白白 給藥途徑給藥途徑 可

14、口服可口服 注射注射 低分子量肝素與普通低分子量肝素與普通(ptng)(ptng)肝素的比較肝素的比較第二十四頁(yè)，共三十八頁(yè)。 1 1、來源來源： 從水蛭中分離出來。從水蛭中分離出來。 現(xiàn)在可通過重組技術(shù)大量生產(chǎn)。現(xiàn)在可通過重組技術(shù)大量生產(chǎn)。 2 2、作用作用：對(duì)凝血酶有高度特異性，是強(qiáng)：對(duì)凝血酶有高度特異性，是強(qiáng)的的凝血酶抑制劑凝血酶抑制劑。阻止纖維蛋白形成。阻止纖維蛋白形成(xngchng)(xngchng)。 3 3、機(jī)理機(jī)理：水蛭素：水蛭素 + + 凝血酶凝血酶結(jié)合物結(jié)合物 使凝血酶失效使凝血酶失效水蛭水蛭(shuzh)素素第二十五頁(yè)，共三十八頁(yè)。 水蛭水蛭(shuzh)(shuzh)

15、素素 肝素肝素 抗凝作用抗凝作用 + + + 輔助因子輔助因子 AT AT 生物利用度生物利用度 高高 低低 水蛭水蛭(shuzh)(shuzh)素與肝素比較素與肝素比較第二十六頁(yè)，共三十八頁(yè)。 4、臨床用途臨床用途： 1）預(yù)防術(shù)后血栓形成）預(yù)防術(shù)后血栓形成(xngchng)。 2）血管成形術(shù)后再狹窄。）血管成形術(shù)后再狹窄。 3）阻斷急性）阻斷急性DIC。 4）血液透析及體外循環(huán)。）血液透析及體外循環(huán)。 5）可用于）可用于AT 缺乏缺乏者。者。第二十七頁(yè)，共三十八頁(yè)。香豆素類（雙香豆素、新雙香香豆素類（雙香豆素、新雙香豆素、華法令豆素、華法令(flng)、新抗凝）、新抗凝） 1 1、作用作用：

16、為口服抗凝藥為口服抗凝藥。與肝素相。與肝素相比，其作用比，其作用特點(diǎn)特點(diǎn)： 1 1）體外無(wú)效。）體外無(wú)效。 2 2）可以口服，作用緩慢）可以口服，作用緩慢(hunmn)(hunmn)、持久。、持久。第二十八頁(yè)，共三十八頁(yè)。 2 2、抗凝機(jī)理抗凝機(jī)理： 香豆素類是維生素香豆素類是維生素K K拮抗劑，在肝臟拮抗劑，在肝臟抑制維生素抑制維生素K K 由環(huán)氧型向氫醌型轉(zhuǎn)化，由環(huán)氧型向氫醌型轉(zhuǎn)化，從而阻止維生素從而阻止維生素K K的反復(fù)利用，影響的反復(fù)利用，影響(yngxing)(yngxing)凝血因子凝血因子 、的羧化作用，的羧化作用，使之停留于無(wú)凝血活性的前體階段，從使之停留于無(wú)凝血活性的前體階段

17、，從而影響而影響(yngxing)(yngxing)凝血過程。凝血過程。見圖示：見圖示： 第二十九頁(yè)，共三十八頁(yè)。 凝血酶前體凝血酶前體 凝血酶凝血酶 VKH2 VKO NAD+ NADH 香豆素類香豆素類 第三十頁(yè)，共三十八頁(yè)。第三十一頁(yè)，共三十八頁(yè)。 臨床適用臨床適用(shyng)(shyng)于：于： 1 1、病情輕，需長(zhǎng)期用藥的血栓栓塞、病情輕，需長(zhǎng)期用藥的血栓栓塞性疾病。性疾病。 2 2、防止手術(shù)后靜脈血栓發(fā)生。、防止手術(shù)后靜脈血栓發(fā)生。第三十二頁(yè)，共三十八頁(yè)。 肝素肝素(n s) 雙香豆素類雙香豆素類 抗凝作用抗凝作用 體內(nèi)、體外體內(nèi)、體外 體內(nèi)體內(nèi) 給藥途徑給藥途徑 注射注射 口

18、服口服 顯效顯效 立即立即 逐增，逐增，48h達(dá)高峰達(dá)高峰 維持時(shí)間維持時(shí)間 4h 45d 控制劑量指標(biāo)控制劑量指標(biāo) 凝血時(shí)間凝血時(shí)間 凝血酶原時(shí)間凝血酶原時(shí)間 過量的治療過量的治療 魚精蛋白魚精蛋白 VK 價(jià)格價(jià)格 較貴較貴 較廉較廉 肝素和雙香豆素類抗凝作用肝素和雙香豆素類抗凝作用(zuyng)比較比較第三十三頁(yè)，共三十八頁(yè)。抗血小板聚集抗血小板聚集(jj)藥藥 阿司匹林阿司匹林 作用作用：能阻止血栓烷：能阻止血栓烷A A2 2（TXATXA2 2）的形成，）的形成，從而抑制血小板的聚集。從而抑制血小板的聚集。TXATXA2 2能促進(jìn)血小板能促進(jìn)血小板的聚集和血管收縮。的聚集和血管收縮。

19、臨床臨床用于預(yù)防心肌梗塞和手術(shù)后血栓形用于預(yù)防心肌梗塞和手術(shù)后血栓形成。成。 主要主要(zhyo)(zhyo)不良反應(yīng)不良反應(yīng)是誘發(fā)消化性潰瘍及是誘發(fā)消化性潰瘍及消化道出血。消化道出血。 第三十四頁(yè)，共三十八頁(yè)。 鏈激酶（溶栓酶）鏈激酶（溶栓酶） 是從溶血性鏈球菌培養(yǎng)液中提取的一是從溶血性鏈球菌培養(yǎng)液中提取的一種蛋白酶。種蛋白酶。 作用與用途作用與用途： 本藥是本藥是溶解血栓的藥物溶解血栓的藥物。能激活纖。能激活纖溶酶原溶酶原纖溶酶纖溶酶血栓溶解血栓溶解。 對(duì)于已形成過久、老化的的血栓則對(duì)于已形成過久、老化的的血栓則無(wú)溶解作用無(wú)溶解作用。 臨床臨床(ln chun)(ln chun)主要用于急性血栓栓塞主要用于急性血栓栓塞性疾病。如性疾病。如急性肺栓塞、靜脈栓塞急性肺栓塞、靜脈栓塞等。等。第三十五頁(yè)，共三十八頁(yè)。 不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)： 1 1、出血：出血：是鏈激酶主要的不良反應(yīng)。是鏈激酶主要的不良反應(yīng)。 2 2、具有抗原性：具有抗原性：可引起過敏反應(yīng)，如可引起過敏反應(yīng)，如發(fā)