PD-1單抗臨床應用

1、PD-1/PDL-1單抗的臨床應用單抗的臨床應用復雜的腫瘤：免疫系統(tǒng)復雜的腫瘤：免疫系統(tǒng)Chen DS, Mellman I. Immunity. 2013. 25;39(1):1-10.傳統(tǒng)治療錦上添花傳統(tǒng)治療錦上添花Checkpoint抑制劑開疆辟土抑制劑開疆辟土腫瘤細胞抗原釋放 (腫瘤細胞)腫瘤抗原提呈啟動和激活 (APCs和T細胞) T細胞轉(zhuǎn)運至腫瘤 (CTLs)T細胞浸潤進腫瘤 T細胞識別腫瘤細胞殺滅腫瘤細胞腫瘤通過多種機制發(fā)生免疫逃逸腫瘤通過多種機制發(fā)生免疫逃逸腫瘤抗原表達下調(diào)與免疫細胞Cross-talk導致微環(huán)境中的免疫抑制增強免疫抑制性細胞因子水平升高免疫檢查點蛋白(chec

2、kpoint protein)過表達，如PD-1/PD-L1Chen DS, Mellman I. Immunity. 2013. 25;39(1):1-10.Chen DS, et al. Clin Cancer Res. 2012;18(24):6580-7.Stromal PD-L1 modulation of T cellsImmune cell modulation of T cellsPD-L1/PD-1-mediated inhibition oftumor cell killingIFNg g-mediatedupregulation of tumor PD-L1Priming

3、 and activation of T cellsPD-L2-mediated inhibition of TH2 T cellsreceptorB7.1 PD-1（programmed death-1）最初是在凋亡的T細胞雜交瘤中得到的，由于其和細胞凋亡相關(guān)而被命名為程序性死亡分子-1。 PD-1主要表達于活化的T淋巴細胞、B淋巴細胞和巨噬細胞表面。多種腫瘤細胞表面表達PD-L1,可與腫瘤浸潤淋巴細胞表面的PD-1分子結(jié)合，抑制CD4和CD8T淋巴細胞的功能及細胞分子的釋放，并誘導淋巴細胞凋亡，從而抵抗淋巴細胞的殺傷作用，最終導致腫瘤發(fā)生免疫逃逸。PD-1/PD-L1簡介簡介 目前，PD-

4、1的配體被證實有兩個，分別是PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC)。 PD-L1蛋白廣泛表達于抗原提呈細胞（APCs）、活化T、B細胞、巨噬細胞、胎盤滋養(yǎng)層、心肌內(nèi)皮和胸腺皮質(zhì)上皮細胞。在許多人類腫瘤組織中均可檢測到PD-L1蛋白的表達，且許多癌組織較正常組織中的PD-L1表達水平明顯上調(diào)。應用免疫組織化學方法，已先后在乳腺癌、肺癌、胃癌、腸癌、食管癌、卵巢癌、宮頸癌、腎癌、膀胱癌、胰腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、黑素瘤等人類腫瘤組織中檢測到PD-L1蛋白的表達，且PDL1的表達水平和患者的臨床及預后緊密相關(guān)。 程序性死亡分子PD-1及其配體/PD-L1：是一對負性免疫共刺激分子，正常情況下，

5、組織細胞表面的PD-L1與淋巴細胞表面的PD-1結(jié)合后，可抑制淋巴細胞功能，誘導活化的淋巴細胞凋亡，從而在自身免疫耐受及防止自身免疫性疾病中發(fā)揮重要作用。 通過阻斷PD-L1/PD-1信號通路可有效抑制腫瘤生長，可根據(jù)此設計新的對腫瘤免疫逃逸的治療方案，來加強T細胞對腫瘤的殺傷作用。 PD1/PDL1在腫瘤免疫治療中的作用 PD-L1單抗能有效抑制局部腫瘤生長； 阻斷PD-1/PD-L1信號可以促進腫瘤抗原特異性T細胞的增值，發(fā)揮殺傷腫瘤細胞的作用； 阻斷腫瘤細胞上相關(guān)PD-L1信號可上調(diào)浸潤CD8T細胞IFN-R的分泌，表明PD-1/PD-L1信號通路的阻斷在以誘導免疫應答為目的的腫瘤免疫應

6、答中發(fā)揮作用； 選擇抗PD-L1單抗配合腫瘤疫苗進行腫瘤免疫治療可有效加強腫瘤疫苗的免疫激活作用，減弱腫瘤微環(huán)境對療效的影響； 隨著對該通路在腫瘤免疫逃逸現(xiàn)象中所起作用的深入研究，該信號通路在免疫細胞中的作用逐漸被了解。通過阻斷T淋巴細胞表面的PD-1蛋白與腫瘤細胞表面的PD-L1蛋白的結(jié)合，從而激發(fā)免疫系統(tǒng)清除腫瘤細胞的潛力，對腫瘤細胞發(fā)起攻擊的治療方法?，F(xiàn)已取得一定的臨床療效。 PD-1或PDL-1抗體治療腫瘤其特應性、安全性更高。PD-1/PDL1單抗作用機制單抗作用機制T細胞表面PD-1和腫瘤細胞表面PDL1結(jié)合，導致腫瘤免疫逃逸。PD-1單抗和T細胞表面PD-1結(jié)合有了這些單抗，T細

7、胞即可識別腫瘤細胞T細胞消滅腫瘤細胞FDA批準的用于治療腫瘤的批準的用于治療腫瘤的PD-1單抗單抗 百時美施貴寶的百時美施貴寶的PD-1抑制劑(Opdivo Nivolumab 歐狄沃歐狄沃)作為末線藥物治療黑色素瘤、非小細胞肺癌。PD-1單抗臨床適應癥-Opdivo（歐狄沃歐狄沃）一線治療Braf v600野生型不可手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。二線治療接受ipilimumab療法后或BRAF v600突變抑制劑進展的晚期黑色素瘤。二線治療鉑類藥物耐藥的肺非小細胞癌二線治療抗血管治療失敗的晚期腎癌二線治療接受自體干細胞移植失敗的經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤頭頸部鱗癌尿路上皮癌PD-1單抗的用法-Opdiv

8、o規(guī)格：40mg/4ml，和100mg/10ml，溶液用法：3mg/kg，q2w，iv 60分鐘 配置：0.9%氯化鈉溶液稀釋至1mg/ml-10mg/ml，輕柔混合，不要搖動，輸液結(jié)束后0.9%氯化鈉溶液沖洗皮條儲存：制備后室溫不超過4小時（含輸注時間）；2-8度下不超過24小時，禁止冷凍輸注：無菌，無致熱反應，低蛋白結(jié)合，含0.2-1.2微米過濾器，無需抗過敏藥物預處理 兒童：尚未確定安全性及有效性 腎受損：有腎受損患者無劑量調(diào)整建議 肝受損：輕度肝損無劑量調(diào)整建議，中重肝損患者資料缺乏 生育：致畸風險，停藥后5月內(nèi)避孕 哺乳：用藥期間終止哺乳PD-1單抗的用法-OpdivoPD-1單抗的

9、不良反應-Opdivo免疫性肺炎（1）發(fā)生率約0.9-6%，出現(xiàn)時間25天-13.5個月（2）糖皮質(zhì)激素治療，潑尼松40mg qd，效果佳，改善至1級逐漸減量，減量至少1個月，緩解后再使用Opdivo未再出現(xiàn)免疫性肺炎免疫性結(jié)腸炎（1）發(fā)生率2%，中位出現(xiàn)時間1-6個月。各種原因腹瀉20%（2）糖皮質(zhì)激素治療，效果佳，治療時間3天-2.4個月免疫性肝炎（1）發(fā)生率1%，肝酶或膽紅素異常發(fā)生率9%-20%（2）糖皮質(zhì)激素治療，潑尼松40mg qd免疫性腎炎（1）發(fā)生率0.7%，出現(xiàn)時間0.8-6個月，肌酐升高22%（2）糖皮質(zhì)激素治療，潑尼松40mg qdPD-1單抗的不良反應-Opdivo免疫

10、性甲減（1）發(fā)生率分別為8%，出現(xiàn)時間24天-11.7個月（2）使用Opdivo過程中補充甲狀腺素免疫性甲亢（1）發(fā)生率3%，出現(xiàn)時間1.6月（2）糖皮質(zhì)激素和他巴唑治療PD-1單抗的不良反應-Opdivo其他不良反應（1）葡萄膜炎，胰腺炎，脫髓鞘病，自身免疫性神經(jīng)病變，血管炎等自身免疫性疾?。?）皮疹（20%），疲乏，呼吸困難，骨骼肌肉痛，食欲減退，咳嗽，惡心和便秘等（3）肺感染（4）電解質(zhì)紊亂，血象下降PD-1單抗的不良反應-Opdivo以下情況停藥2級免疫性肺炎（3級永久禁用）2級免疫性結(jié)腸炎（ 4級永久禁用）3級甲亢（keytruda有該項，opdivo無該項）ASL/ALT大于正常上

11、限3倍或總膽紅素大于正常上限1.5倍（分別達5倍或3倍永久禁用）肌酐大于正常上限1.5倍（6倍永久禁用）恢復到1級以下可重新用藥PD-1單抗的劑量調(diào)整-Opdivo 默沙東的（Keytruda pembrolizumab，可瑞達）用于治療不再對其它藥物響應的晚期或無法切除的黑色素瘤患者 。一線治療Braf v600野生型不可手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。二線治療接受ipilimumab療法后或BRAF v600突變抑制劑進展的晚期黑色素瘤。已獲批單藥一線治療、二線或多線治療，及與培美曲賽/卡鉑聯(lián)合治療非攜帶EGFR或ALK基因突變和EGFR或ALK TKI耐藥的患者。（一線PD-L1呈高水平表達（

12、腫瘤比例得分TPS50%），二線PD-L1表達呈陽性（腫瘤比例得分TPS1%）二線治療鉑類耐藥的轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌尿路上皮癌經(jīng)典型非霍奇金淋巴瘤MSI-H/dMMR變異實體腫瘤PD-1單抗臨床適應癥-Keytruda(可瑞達)PD-1單抗的用法-Keyruda規(guī)格：50mg凍干粉或100 mg/4 mL溶液用法：2mg/kg，q3w，iv 大于30分鐘；肺癌中有推薦使用 Keytruda 200mg q3w或Keytruda 10mg/kg q2-3w，治療上限2年配置：干粉加入2.3ml滅菌注射用水，沿瓶壁注入瓶內(nèi)，濃度為25mg/ml，輕柔混合，不要搖動，再將所需體積keytruda移至0.

13、9%氯化鈉溶液稀釋至1mg/ml-10mg/ml，輸液結(jié)束后0.9%氯化鈉溶液沖洗皮條儲存：制備后室溫不超過4小時（含輸注時間）；2-8度下不超過24小時，禁止冷凍輸液皮條：無菌，無致熱反應，低蛋白結(jié)合，含0.2-0.5微米過濾器PD-1單抗不良反應及劑量調(diào)整-Keytruda 與Opdivo類似PD-1單抗使用期間的血液學監(jiān)測項目 血細胞計數(shù) 肝腎功能電解質(zhì) 尿常規(guī) T3,T4，TSH 脂肪酶 淀粉酶 心電圖PD-1單抗的輸液反應指南 急性輸液反應（包括細胞因子釋放綜合征、血管性水腫、過敏性休克或過敏性反應） 與過敏性/超敏反應不同，盡管這兩種不良事件的某些表現(xiàn)相同 輸液反應通常在藥物輸注時

14、或輸注后不久發(fā)生癥狀和體征，并通常在輸液完成后的24小時內(nèi)消失輸液反應的體征和癥狀 過敏反應/超敏反應、關(guān)節(jié)疼痛、支氣管痙攣、咳嗽、頭暈、呼吸困難、疲勞、頭痛、高血壓、低血壓、肌痛、惡心、皮膚瘙癢、寒戰(zhàn)/寒顫，出汗、腫瘤疼痛、蕁麻疹和嘔吐。輸液反應治療指南NCI CTCAE分級分級治療治療后續(xù)給藥的預處理后續(xù)給藥的預處理1級輕度反應：無需暫停輸液，無需干預根據(jù)患者醫(yī)學病癥，加強監(jiān)測生命體征，直到醫(yī)生判斷病情穩(wěn)定無2級需要中斷輸液，但對于對癥治療停止輸液其他適當?shù)乃幬镏委煟?靜脈輸液 抗組胺藥物 NSAIDS 對乙酰氨基酚 麻醉劑加強生命體征監(jiān)測，直到病情穩(wěn)定如果停止輸注后1小時內(nèi)癥狀消失，則可

15、以按原來輸液速度的50%重新開始，否則，應直到癥狀緩解再進行給藥，且患者在下次給藥前預先用藥治療接受了充分的預防用藥但仍出現(xiàn)2級毒性的患者，應永久停藥患者在輸注前，可預先給予1.5h30分鐘的以下藥物治療：口服50mg苯海拉明（或等同劑量的抗組織胺）口服500-1000mg對乙酰氨基酚（或等同劑量的止痛藥）NCI CTCAE分級分級治療治療后續(xù)給藥的預處理后續(xù)給藥的預處理3級或4級停止輸液無后續(xù)給藥3級：癥狀持續(xù)時間延長（即，不能迅速對對癥用藥和/或輸注短暫中斷出現(xiàn)反應）：初步改善后癥狀復發(fā)：因臨床后遺癥（如腎功能不全、肺浸潤）需住院治療4級：危及生命：需升高血壓藥物或呼吸機支持其他適當?shù)乃幬?/p>

16、治療：靜脈輸液 抗組胺藥物 NSAIDS 對乙酰氨基酚 麻醉劑 氧氣 升高血壓藥物 皮質(zhì)類固醇 腎上腺素類加強生命體征監(jiān)測，直到病情穩(wěn)定可能需要住院治療患者應永久停藥應在床邊配備適當?shù)募本仍O備，并且在給藥期間應隨時能聯(lián)系到醫(yī)生 PD-1抑制劑是抗癌藥的突破性機理，除了黑色素瘤之外，在腎癌、肺癌、頭頸癌、膀胱癌、乳腺癌、霍奇金淋巴瘤等多個適應癥顯示療效。業(yè)界認為，黑色素瘤適應癥的市場潛力有限，PD-1/PD-L1免疫療法的前景仍依賴于其它腫瘤，如非小細胞肺癌（NSCLC）。 美國前總統(tǒng)卡特為PD-1抑制劑“代言”美國前總統(tǒng)卡特因為黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移在美國前總統(tǒng)卡特因為黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移在2015年年8月開始使用月