PD-1單抗臨床應(yīng)用

1、PD-1/PDL-1單抗的臨床應(yīng)用單抗的臨床應(yīng)用復(fù)雜的腫瘤：免疫系統(tǒng)復(fù)雜的腫瘤：免疫系統(tǒng)Chen DS, Mellman I. Immunity. 2013. 25;39(1):1-10.傳統(tǒng)治療錦上添花傳統(tǒng)治療錦上添花Checkpoint抑制劑開疆辟土抑制劑開疆辟土腫瘤細(xì)胞抗原釋放 (腫瘤細(xì)胞)腫瘤抗原提呈啟動(dòng)和激活 (APCs和T細(xì)胞) T細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)至腫瘤 (CTLs)T細(xì)胞浸潤進(jìn)腫瘤 T細(xì)胞識(shí)別腫瘤細(xì)胞殺滅腫瘤細(xì)胞腫瘤通過多種機(jī)制發(fā)生免疫逃逸腫瘤通過多種機(jī)制發(fā)生免疫逃逸腫瘤抗原表達(dá)下調(diào)與免疫細(xì)胞Cross-talk導(dǎo)致微環(huán)境中的免疫抑制增強(qiáng)免疫抑制性細(xì)胞因子水平升高免疫檢查點(diǎn)蛋白(chec

2、kpoint protein)過表達(dá)，如PD-1/PD-L1Chen DS, Mellman I. Immunity. 2013. 25;39(1):1-10.Chen DS, et al. Clin Cancer Res. 2012;18(24):6580-7.Stromal PD-L1 modulation of T cellsImmune cell modulation of T cellsPD-L1/PD-1-mediated inhibition oftumor cell killingIFNg g-mediatedupregulation of tumor PD-L1Priming

3、 and activation of T cellsPD-L2-mediated inhibition of TH2 T cellsreceptorB7.1 PD-1（programmed death-1）最初是在凋亡的T細(xì)胞雜交瘤中得到的，由于其和細(xì)胞凋亡相關(guān)而被命名為程序性死亡分子-1。 PD-1主要表達(dá)于活化的T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面。多種腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)PD-L1,可與腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞表面的PD-1分子結(jié)合，抑制CD4和CD8T淋巴細(xì)胞的功能及細(xì)胞分子的釋放，并誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡，從而抵抗淋巴細(xì)胞的殺傷作用，最終導(dǎo)致腫瘤發(fā)生免疫逃逸。PD-1/PD-L1簡介簡介 目前，PD-

4、1的配體被證實(shí)有兩個(gè)，分別是PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC)。 PD-L1蛋白廣泛表達(dá)于抗原提呈細(xì)胞（APCs）、活化T、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、胎盤滋養(yǎng)層、心肌內(nèi)皮和胸腺皮質(zhì)上皮細(xì)胞。在許多人類腫瘤組織中均可檢測(cè)到PD-L1蛋白的表達(dá)，且許多癌組織較正常組織中的PD-L1表達(dá)水平明顯上調(diào)。應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法，已先后在乳腺癌、肺癌、胃癌、腸癌、食管癌、卵巢癌、宮頸癌、腎癌、膀胱癌、胰腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、黑素瘤等人類腫瘤組織中檢測(cè)到PD-L1蛋白的表達(dá)，且PDL1的表達(dá)水平和患者的臨床及預(yù)后緊密相關(guān)。 程序性死亡分子PD-1及其配體/PD-L1：是一對(duì)負(fù)性免疫共刺激分子，正常情況下，

5、組織細(xì)胞表面的PD-L1與淋巴細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合后，可抑制淋巴細(xì)胞功能，誘導(dǎo)活化的淋巴細(xì)胞凋亡，從而在自身免疫耐受及防止自身免疫性疾病中發(fā)揮重要作用。 通過阻斷PD-L1/PD-1信號(hào)通路可有效抑制腫瘤生長，可根據(jù)此設(shè)計(jì)新的對(duì)腫瘤免疫逃逸的治療方案，來加強(qiáng)T細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺傷作用。 PD1/PDL1在腫瘤免疫治療中的作用 PD-L1單抗能有效抑制局部腫瘤生長； 阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)可以促進(jìn)腫瘤抗原特異性T細(xì)胞的增值，發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞的作用； 阻斷腫瘤細(xì)胞上相關(guān)PD-L1信號(hào)可上調(diào)浸潤C(jī)D8T細(xì)胞IFN-R的分泌，表明PD-1/PD-L1信號(hào)通路的阻斷在以誘導(dǎo)免疫應(yīng)答為目的的腫瘤免疫應(yīng)

6、答中發(fā)揮作用； 選擇抗PD-L1單抗配合腫瘤疫苗進(jìn)行腫瘤免疫治療可有效加強(qiáng)腫瘤疫苗的免疫激活作用，減弱腫瘤微環(huán)境對(duì)療效的影響； 隨著對(duì)該通路在腫瘤免疫逃逸現(xiàn)象中所起作用的深入研究，該信號(hào)通路在免疫細(xì)胞中的作用逐漸被了解。通過阻斷T淋巴細(xì)胞表面的PD-1蛋白與腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1蛋白的結(jié)合，從而激發(fā)免疫系統(tǒng)清除腫瘤細(xì)胞的潛力，對(duì)腫瘤細(xì)胞發(fā)起攻擊的治療方法?，F(xiàn)已取得一定的臨床療效。 PD-1或PDL-1抗體治療腫瘤其特應(yīng)性、安全性更高。PD-1/PDL1單抗作用機(jī)制單抗作用機(jī)制T細(xì)胞表面PD-1和腫瘤細(xì)胞表面PDL1結(jié)合，導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸。PD-1單抗和T細(xì)胞表面PD-1結(jié)合有了這些單抗，T細(xì)

7、胞即可識(shí)別腫瘤細(xì)胞T細(xì)胞消滅腫瘤細(xì)胞FDA批準(zhǔn)的用于治療腫瘤的批準(zhǔn)的用于治療腫瘤的PD-1單抗單抗 百時(shí)美施貴寶的百時(shí)美施貴寶的PD-1抑制劑(Opdivo Nivolumab 歐狄沃歐狄沃)作為末線藥物治療黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌。PD-1單抗臨床適應(yīng)癥-Opdivo（歐狄沃歐狄沃）一線治療Braf v600野生型不可手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。二線治療接受ipilimumab療法后或BRAF v600突變抑制劑進(jìn)展的晚期黑色素瘤。二線治療鉑類藥物耐藥的肺非小細(xì)胞癌二線治療抗血管治療失敗的晚期腎癌二線治療接受自體干細(xì)胞移植失敗的經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤頭頸部鱗癌尿路上皮癌PD-1單抗的用法-Opdiv

8、o規(guī)格：40mg/4ml，和100mg/10ml，溶液用法：3mg/kg，q2w，iv 60分鐘 配置：0.9%氯化鈉溶液稀釋至1mg/ml-10mg/ml，輕柔混合，不要搖動(dòng)，輸液結(jié)束后0.9%氯化鈉溶液沖洗皮條儲(chǔ)存：制備后室溫不超過4小時(shí)（含輸注時(shí)間）；2-8度下不超過24小時(shí)，禁止冷凍輸注：無菌，無致熱反應(yīng)，低蛋白結(jié)合，含0.2-1.2微米過濾器，無需抗過敏藥物預(yù)處理 兒童：尚未確定安全性及有效性 腎受損：有腎受損患者無劑量調(diào)整建議 肝受損：輕度肝損無劑量調(diào)整建議，中重肝損患者資料缺乏 生育：致畸風(fēng)險(xiǎn)，停藥后5月內(nèi)避孕 哺乳：用藥期間終止哺乳PD-1單抗的用法-OpdivoPD-1單抗的

9、不良反應(yīng)-Opdivo免疫性肺炎（1）發(fā)生率約0.9-6%，出現(xiàn)時(shí)間25天-13.5個(gè)月（2）糖皮質(zhì)激素治療，潑尼松40mg qd，效果佳，改善至1級(jí)逐漸減量，減量至少1個(gè)月，緩解后再使用Opdivo未再出現(xiàn)免疫性肺炎免疫性結(jié)腸炎（1）發(fā)生率2%，中位出現(xiàn)時(shí)間1-6個(gè)月。各種原因腹瀉20%（2）糖皮質(zhì)激素治療，效果佳，治療時(shí)間3天-2.4個(gè)月免疫性肝炎（1）發(fā)生率1%，肝酶或膽紅素異常發(fā)生率9%-20%（2）糖皮質(zhì)激素治療，潑尼松40mg qd免疫性腎炎（1）發(fā)生率0.7%，出現(xiàn)時(shí)間0.8-6個(gè)月，肌酐升高22%（2）糖皮質(zhì)激素治療，潑尼松40mg qdPD-1單抗的不良反應(yīng)-Opdivo免疫

10、性甲減（1）發(fā)生率分別為8%，出現(xiàn)時(shí)間24天-11.7個(gè)月（2）使用Opdivo過程中補(bǔ)充甲狀腺素免疫性甲亢（1）發(fā)生率3%，出現(xiàn)時(shí)間1.6月（2）糖皮質(zhì)激素和他巴唑治療PD-1單抗的不良反應(yīng)-Opdivo其他不良反應(yīng)（1）葡萄膜炎，胰腺炎，脫髓鞘病，自身免疫性神經(jīng)病變，血管炎等自身免疫性疾?。?）皮疹（20%），疲乏，呼吸困難，骨骼肌肉痛，食欲減退，咳嗽，惡心和便秘等（3）肺感染（4）電解質(zhì)紊亂，血象下降PD-1單抗的不良反應(yīng)-Opdivo以下情況停藥2級(jí)免疫性肺炎（3級(jí)永久禁用）2級(jí)免疫性結(jié)腸炎（ 4級(jí)永久禁用）3級(jí)甲亢（keytruda有該項(xiàng)，opdivo無該項(xiàng)）ASL/ALT大于正常上

11、限3倍或總膽紅素大于正常上限1.5倍（分別達(dá)5倍或3倍永久禁用）肌酐大于正常上限1.5倍（6倍永久禁用）恢復(fù)到1級(jí)以下可重新用藥PD-1單抗的劑量調(diào)整-Opdivo 默沙東的（Keytruda pembrolizumab，可瑞達(dá)）用于治療不再對(duì)其它藥物響應(yīng)的晚期或無法切除的黑色素瘤患者 。一線治療Braf v600野生型不可手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。二線治療接受ipilimumab療法后或BRAF v600突變抑制劑進(jìn)展的晚期黑色素瘤。已獲批單藥一線治療、二線或多線治療，及與培美曲賽/卡鉑聯(lián)合治療非攜帶EGFR或ALK基因突變和EGFR或ALK TKI耐藥的患者。（一線PD-L1呈高水平表達(dá)（

12、腫瘤比例得分TPS50%），二線PD-L1表達(dá)呈陽性（腫瘤比例得分TPS1%）二線治療鉑類耐藥的轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌尿路上皮癌經(jīng)典型非霍奇金淋巴瘤MSI-H/dMMR變異實(shí)體腫瘤PD-1單抗臨床適應(yīng)癥-Keytruda(可瑞達(dá))PD-1單抗的用法-Keyruda規(guī)格：50mg凍干粉或100 mg/4 mL溶液用法：2mg/kg，q3w，iv 大于30分鐘；肺癌中有推薦使用 Keytruda 200mg q3w或Keytruda 10mg/kg q2-3w，治療上限2年配置：干粉加入2.3ml滅菌注射用水，沿瓶壁注入瓶內(nèi)，濃度為25mg/ml，輕柔混合，不要搖動(dòng)，再將所需體積keytruda移至0.

13、9%氯化鈉溶液稀釋至1mg/ml-10mg/ml，輸液結(jié)束后0.9%氯化鈉溶液沖洗皮條儲(chǔ)存：制備后室溫不超過4小時(shí)（含輸注時(shí)間）；2-8度下不超過24小時(shí)，禁止冷凍輸液皮條：無菌，無致熱反應(yīng)，低蛋白結(jié)合，含0.2-0.5微米過濾器PD-1單抗不良反應(yīng)及劑量調(diào)整-Keytruda 與Opdivo類似PD-1單抗使用期間的血液學(xué)監(jiān)測(cè)項(xiàng)目 血細(xì)胞計(jì)數(shù) 肝腎功能電解質(zhì) 尿常規(guī) T3,T4，TSH 脂肪酶 淀粉酶 心電圖PD-1單抗的輸液反應(yīng)指南 急性輸液反應(yīng)（包括細(xì)胞因子釋放綜合征、血管性水腫、過敏性休克或過敏性反應(yīng)） 與過敏性/超敏反應(yīng)不同，盡管這兩種不良事件的某些表現(xiàn)相同 輸液反應(yīng)通常在藥物輸注時(shí)

14、或輸注后不久發(fā)生癥狀和體征，并通常在輸液完成后的24小時(shí)內(nèi)消失輸液反應(yīng)的體征和癥狀 過敏反應(yīng)/超敏反應(yīng)、關(guān)節(jié)疼痛、支氣管痙攣、咳嗽、頭暈、呼吸困難、疲勞、頭痛、高血壓、低血壓、肌痛、惡心、皮膚瘙癢、寒戰(zhàn)/寒顫，出汗、腫瘤疼痛、蕁麻疹和嘔吐。輸液反應(yīng)治療指南NCI CTCAE分級(jí)分級(jí)治療治療后續(xù)給藥的預(yù)處理后續(xù)給藥的預(yù)處理1級(jí)輕度反應(yīng)：無需暫停輸液，無需干預(yù)根據(jù)患者醫(yī)學(xué)病癥，加強(qiáng)監(jiān)測(cè)生命體征，直到醫(yī)生判斷病情穩(wěn)定無2級(jí)需要中斷輸液，但對(duì)于對(duì)癥治療停止輸液其他適當(dāng)?shù)乃幬镏委煟?靜脈輸液 抗組胺藥物 NSAIDS 對(duì)乙酰氨基酚 麻醉劑加強(qiáng)生命體征監(jiān)測(cè)，直到病情穩(wěn)定如果停止輸注后1小時(shí)內(nèi)癥狀消失，則可

15、以按原來輸液速度的50%重新開始，否則，應(yīng)直到癥狀緩解再進(jìn)行給藥，且患者在下次給藥前預(yù)先用藥治療接受了充分的預(yù)防用藥但仍出現(xiàn)2級(jí)毒性的患者，應(yīng)永久停藥患者在輸注前，可預(yù)先給予1.5h30分鐘的以下藥物治療：口服50mg苯海拉明（或等同劑量的抗組織胺）口服500-1000mg對(duì)乙酰氨基酚（或等同劑量的止痛藥）NCI CTCAE分級(jí)分級(jí)治療治療后續(xù)給藥的預(yù)處理后續(xù)給藥的預(yù)處理3級(jí)或4級(jí)停止輸液無后續(xù)給藥3級(jí)：癥狀持續(xù)時(shí)間延長（即，不能迅速對(duì)對(duì)癥用藥和/或輸注短暫中斷出現(xiàn)反應(yīng)）：初步改善后癥狀復(fù)發(fā)：因臨床后遺癥（如腎功能不全、肺浸潤）需住院治療4級(jí)：危及生命：需升高血壓藥物或呼吸機(jī)支持其他適當(dāng)?shù)乃幬?/p>

16、治療：靜脈輸液 抗組胺藥物 NSAIDS 對(duì)乙酰氨基酚 麻醉劑 氧氣 升高血壓藥物 皮質(zhì)類固醇 腎上腺素類加強(qiáng)生命體征監(jiān)測(cè)，直到病情穩(wěn)定可能需要住院治療患者應(yīng)永久停藥應(yīng)在床邊配備適當(dāng)?shù)募本仍O(shè)備，并且在給藥期間應(yīng)隨時(shí)能聯(lián)系到醫(yī)生 PD-1抑制劑是抗癌藥的突破性機(jī)理，除了黑色素瘤之外，在腎癌、肺癌、頭頸癌、膀胱癌、乳腺癌、霍奇金淋巴瘤等多個(gè)適應(yīng)癥顯示療效。業(yè)界認(rèn)為，黑色素瘤適應(yīng)癥的市場潛力有限，PD-1/PD-L1免疫療法的前景仍依賴于其它腫瘤，如非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。 美國前總統(tǒng)卡特為PD-1抑制劑“代言”美國前總統(tǒng)卡特因?yàn)楹谏亓瞿X轉(zhuǎn)移在美國前總統(tǒng)卡特因?yàn)楹谏亓瞿X轉(zhuǎn)移在2015年年8月開始使用月