惡性胸膜間皮瘤的診治進(jìn)展

1、第1頁(yè)惡性胸膜間皮瘤的診治進(jìn)展* 導(dǎo)讀：惡性胸膜間皮瘤(malig nan tpleuralmesothelioma , MPM是原發(fā)于胸膜間皮組織的一種少見的胸膜腫瘤， 其惡性程度 高，缺乏有效的治療，預(yù)后差。.惡性胸膜間皮瘤(malignant pleuralmesothelioma，MPM)是原發(fā)于胸膜間皮組織的一種少見的胸膜腫瘤，其惡性程度高， 缺乏有效的治療，預(yù)后差。近年來(lái)許多國(guó)家，尤其是西方工業(yè)國(guó) 家發(fā)病呈明顯增加趨勢(shì)，對(duì)健康造成很大的威脅， 需引起我們的 重視，現(xiàn)對(duì) MPM 的臨床診治進(jìn)展綜述如下。1 發(fā)病情況在 20 世紀(jì)早期首例 MPM 被報(bào)告，60 年代隨著石棉接觸和 MP

2、M的關(guān)系被證實(shí)，其發(fā)病的報(bào)告率逐漸增加，由于 MPM 發(fā)病的潛伏期可以達(dá)到數(shù)十年，所以嚴(yán)格限制石棉的應(yīng)用后304O 年的時(shí)間內(nèi)，其發(fā)病率還將持續(xù)增加。在英國(guó)，預(yù)計(jì)在2010 年和2020 年之間將達(dá)到發(fā)病高峰，每年因MPM 導(dǎo)致的死亡人數(shù)最高能達(dá)到約 2700 人?，F(xiàn)在美國(guó)每年約有 3000 名患者被確診為 MPM E。張建國(guó)等 對(duì)國(guó)內(nèi)19801999年有報(bào)道的1 382例MPM進(jìn) 行統(tǒng)計(jì)分析：男性 908 例，女性 474 例，男女比為 1.92 : 1,年 齡在 1583 歲，其中 456O 歲占 61.2，平均 47 歲。2 病因2.1 石棉接觸與 MPM 的關(guān)系 大約 8O 的 MPM

3、 病例被認(rèn)為與 職業(yè)第2頁(yè)環(huán)境中接觸各種石棉纖維有關(guān)，其中青石棉：棕石棉：溫石 棉比例為500: 100: 1 E。目前關(guān)于石棉導(dǎo)致 MPM 的機(jī)制雖然 有物理刺激學(xué)說、溶解學(xué)說以及細(xì)胞分子機(jī)制等， 但確切的機(jī)制 還不清楚，另外 2O 的病例無(wú)明確的職業(yè)原因，被認(rèn)為和病原學(xué) 因素有關(guān):包括接觸非工業(yè)纖維如毛沸石和接觸猿猴病毒 40(SV40) 等。2.2 SV40 和 MPM 的關(guān)系 SV4O 是一種恒河猴內(nèi)源性的 DNA 腫瘤病毒， 被認(rèn)為通過感染脊髓灰質(zhì)炎疫苗而傳播給人類， 近年 來(lái)，在人類 MPM 標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)了 SV40 的同源基因序列，而且實(shí)驗(yàn) 動(dòng)物皮下注射SV40 的確可以誘發(fā)出 M

4、PM ,還有研究認(rèn)為 SV4O 和石棉在使人的間皮細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化時(shí)可能有協(xié)同作用。 現(xiàn)在 SV4O 在 MPM 的病原學(xué)上受到很大關(guān)注并認(rèn)為有可能據(jù)此研究出新的 治療方法。但是近期也有許多結(jié)果表明被 SV40 感染的脊髓灰質(zhì) 炎疫苗和 MpM 之間無(wú)相關(guān)關(guān)系。2.3 其它因素 其它導(dǎo)致 MPM 的可能因素有結(jié)核性胸膜疤 痕、慢性炎癥、病毒感染、放射線、非特異性工業(yè)化合物接觸史 及遺傳因素等。有關(guān)吸煙和 MPM 的關(guān)系，一般認(rèn)為吸煙不會(huì)使 MPM 發(fā)病率增加，但會(huì)使之惡化。3 病理分型由于間皮組織形態(tài)學(xué)上具有雙向分化的特點(diǎn)， 所以間皮瘤可 以分化為上皮細(xì)胞形態(tài)，也可分化為成纖維細(xì)胞形態(tài) 通常根據(jù)

5、腫瘤生長(zhǎng)方式和大體形態(tài)將胸膜間皮瘤分為局限型和彌漫型， 根據(jù)細(xì)胞學(xué)形態(tài)及生物學(xué)行為分為良性和惡性。 一般認(rèn)為局限型來(lái) 源于第3頁(yè)胸膜下組織，多為良性，少數(shù)為低度惡性，惡性比例報(bào)道不 一，彌漫型來(lái)源于胸膜本身，幾乎均為高度惡性。局限型良性胸 膜間皮瘤常分為纖維型、上皮型和混合型，彌漫型MPM 分為肉瘤型 (12.1 ) 、上皮型 (60.6 ) 和混合型 。4 診斷4.1 臨床診斷 MPM 臨床表現(xiàn)多樣，可有咳嗽、憋氣、胸痛 等癥狀，影像學(xué)檢查可見胸腔積液、胸膜增厚或胸膜結(jié)節(jié)等，但 特異性較差，診斷時(shí)需綜合考慮，確診需要依靠組織學(xué)檢查。經(jīng) 皮胸膜活檢和胸腔積液細(xì)胞學(xué)檢查簡(jiǎn)便易行， 但確診率不高，

6、 文 獻(xiàn)報(bào)道分別為 638 _8 和 022 _9，在 CT 或 B 超引導(dǎo)下進(jìn) 行胸膜多點(diǎn)穿刺，可提高診斷的陽(yáng)性率，但結(jié)果仍不令人滿意。 胸腔鏡檢查能窺視整個(gè)胸腔， 直接觀察病變的大小、 分布以及臨 近臟器的侵犯情況， 并在直視下采取到足夠的活檢標(biāo)本， 文獻(xiàn)報(bào) 告陽(yáng)性率可達(dá) 91100 Do3，是目前診斷 MPM的最佳手段4.2 早期診斷由于 MPM 惡性程度極高，很多患者就診時(shí)已 經(jīng)處于晚期，近年在 MPM 的早期診斷和鑒別診斷上也進(jìn)行了很 多探索。Robinson等 檢測(cè)44例MPM患者血中可溶性間皮相 關(guān)蛋白(sol ublemesothelin related proteins, S

7、MR 后發(fā)現(xiàn)，37 例(84 )患者 SMF 濃度升高，而在 160 例其它腫瘤或胸膜 疾病患者中，僅有 3 例(2 )升高，作者認(rèn)為 SMF 濃度和腫瘤的大 小以及進(jìn)展有關(guān)，可以用來(lái)監(jiān)測(cè)腫瘤的生長(zhǎng)，進(jìn)一步研究表明第4頁(yè)SMF 還可用來(lái)推斷 MPM 勺發(fā)病人群。目前雖然組織化學(xué)得到了廣 泛應(yīng)用，但仍有 1015 的 MPMW 例在病理診斷上和腺癌不易 區(qū)分2。Malle 等”發(fā)現(xiàn)在 MPM 的滲出液中，N 鈣粘蛋白明 顯升高，但腺癌的滲出液中沒有此表達(dá)，而且約 9o 的腺癌病例 表達(dá) E 鈣粘蛋白，作者還發(fā)現(xiàn)良性滲出中 CD44 粘附分子之一）的表達(dá)明顯比惡性滲出升高，這些發(fā)現(xiàn)為MPM 腺癌和

8、良性滲出的鑒別提供了新的方法。5 治療5.1 手術(shù)和放射治療手術(shù)治療是 MPM 的主要治療手段之 一，胸膜外全肺切除術(shù)和胸膜切除 （剝脫） 術(shù)是目前最常用的手術(shù) 方法 胸膜外肺切除術(shù)主要是指切除同側(cè)部分胸膜以及肺、心包 轉(zhuǎn)移的一種手術(shù)方式 . 要求盡可能切除縱隔至臟層胸膜的所有腫 塊，包括部分心包。 部分胸膜切除術(shù)的范圍包括從后外側(cè)的胸廓 切開， 剝離肺尖到膈的大部分胸膜和心包。 目前多認(rèn)為局限型的 胸膜間皮瘤 （良性或惡性 ）適于手術(shù)治療， 彌漫型則因病變廣泛且 經(jīng)常出現(xiàn)惡性胸腔積液， 一般不適于手術(shù)治療， 但手術(shù)治療可以 明顯緩解癥狀。 AisnerE1 4 報(bào)道胸膜外全肺切除術(shù)和胸膜切除

9、 術(shù)后的兩年生存率為 10% 37 和 11 35 。放射治療一般用 于術(shù)后或不能手術(shù)者的輔助治療， 對(duì)減輕癥狀，尤其是緩解疼痛 有效，但其應(yīng)用受到腫瘤的體積大小和對(duì)正常組織細(xì)胞的毒性作 用的限制。5.2 單藥化療 傳統(tǒng)的單藥化療對(duì) MPM 的有效率較低，如阿霉素治療有效率約 15 l1 ，其它如卡鉑、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰 胺、紫杉第5頁(yè)醇等單藥化療平均治療有效率不超過1020。近年來(lái)出現(xiàn)的新化療藥物如脂質(zhì)體蒽環(huán)霉素、 吉西他濱和培美曲塞二 鈉（Pemetrexed disodium ，商品名：Alimta）單藥療效也不令人 滿意。Pemetrexed 是一種多靶向葉酸抑制劑，它通過抑制多種 葉

10、酸依賴的酶起作用， 首要的作用機(jī)理是抑制嘌呤和嘧啶合成過 程中的三種酶： 胸腺嘧啶核苷酸合酶、 二氫葉酸還原酶和甘氨酰 胺核糖核苷酸甲?；D(zhuǎn)移酶， 目前還沒有其它藥物能夠同時(shí)抑制 上述三種酶，但單獨(dú)應(yīng)用Pemetrexed 化療的總有效率也僅為 14 左右， 中位生存期約為 10.7 個(gè)月，加用葉酸和維生素 B. 后 可增加 5 個(gè)月 ?？傊?，目前應(yīng)用單一的藥物化療，不論是有效 率還是中位生存期都沒有取得令人滿意的結(jié)果。5.3 聯(lián)合化療 長(zhǎng)久以來(lái)，聯(lián)合化療的治療反應(yīng)率在本質(zhì)上 并沒有超過單藥化療， 近年來(lái)隨著新的化療藥物的研制開發(fā)以及 對(duì)不同藥物聯(lián)合的探索，聯(lián)合化療出現(xiàn)了令人鼓舞的結(jié)果，為 M

11、PM 的治療帶來(lái)了新的希望。在 2002 年的美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)（A merican Society ofClinical Oncology，AS CO）年會(huì)上.Vogelzang 等 報(bào)告并于 2003 年正式發(fā)表的一項(xiàng)目前最大的 針對(duì)MPM 的隨機(jī)單盲山期 l 臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果引起了強(qiáng)烈關(guān)注。在 456 例不宜手術(shù)的 MPM 患者中， 226 例用 Pemetrexed+順鉑 （PC 方 案， Pemetrexed500 mg/m，順鉑 75 mgm,均為每 21 天 1 次）.222 例單獨(dú)應(yīng)用順鉑（75mg/m ，每 21 天 1 次） ， 8 例不用任何藥物， 前兩組都是靜脈給藥結(jié)果， 結(jié)

12、果表明聯(lián)合組與單藥相比可以明顯 提高 MPM 治療的有效率（41.3 比 16.7 ）、中位生存期（12.1 個(gè) 月比 9.3 個(gè)月） 、腫瘤進(jìn)展時(shí)第6頁(yè)間 （5.7 個(gè)月比 3.9 個(gè)月）、生活質(zhì) 量和肺功能，統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著。在實(shí)驗(yàn)開始后， 25 的病例出現(xiàn) 嚴(yán)重的副反應(yīng)而加用葉酸口服和維生素B. 注射，結(jié)果表明，在 兩個(gè)實(shí)驗(yàn)組中應(yīng)用葉酸和維生素 Bt z 都可以明顯減少化療副反 應(yīng)，而且對(duì)生存時(shí)間沒有不利影響。2004 年 2 月 5 日， 美國(guó)食品與藥物管理局（FDA） 批準(zhǔn) Pemetrexed與順鉑聯(lián)合化療作為不能手術(shù)的MPM 的標(biāo)準(zhǔn)治療。Pemetrexed 是得到 FDA 批準(zhǔn)的

13、第一種治療 MPM 的藥物，而且必 須與葉酸和維生素 B 同時(shí)應(yīng)用以減少不良反應(yīng)。 Byrne 等一 ： 對(duì) 21 例患者進(jìn)行了吉西他濱與順鉑聯(lián)用的觀察，其治療有效率 達(dá)到 47.6 ，但中位生存期僅有 9.4 個(gè)月。 Favaretto 等 ” 應(yīng) 用吉西他濱與卡鉑聯(lián)合對(duì)50 例患者進(jìn)行研究，總有效率為26，中位生存時(shí)間為 1 6.5 個(gè)月， 46 患者呼吸困難改善， 4O 體重增 加，26 疼痛減輕。在對(duì) 70 例患者進(jìn)行的雷替曲塞 （raltitrexed） 和奧沙利鉑聯(lián)用的實(shí)驗(yàn)中，平均有效率為 2o ，腫瘤進(jìn)展時(shí)間為 18 周，但是中位生存期大約 12 個(gè)月 。 目前， 一項(xiàng)對(duì) 240

14、 例患 者進(jìn)行的順鉑+ raltitrexed聯(lián)合化療與單用順鉑的山期隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行中。5.4 新輔助化療許多研究者認(rèn)為雖然手術(shù)對(duì) MPM 的治愈率 很低，但對(duì)于 I 和H期的患者還是應(yīng)該考慮。Kestenholz 等 0 對(duì) 16 例患者進(jìn)行了新輔助化療的實(shí)驗(yàn)，先用順鉑和吉西他濱聯(lián)用 化療后再進(jìn)行胸膜外全肺切除術(shù)， 總的中位生存期為 1 9.4 個(gè)月， 1 年總生存率為 72 ，此結(jié)果提示先進(jìn)行使瘤細(xì)胞減少的輔助化 療再手術(shù)有可能是一種有希望的第7頁(yè)手術(shù)治療方法。5.5 分子靶向治療 雖然目前對(duì) MPM 勺生物學(xué)特點(diǎn)了解相對(duì) 較少，但很多研究對(duì)包括血管生成、 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以及細(xì)胞受體等在

15、內(nèi)的許多因素進(jìn)行了探索，以求找到MPM 治療的新靶點(diǎn)，其中研究較多勺是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 (vascular endothelialgrowth factor ，VEGF 信號(hào)傳導(dǎo)途徑和表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factorreceptor，EGFR) VEGF 是一種自分泌生長(zhǎng)因子，為最具特 征的促血管生成因子， 能與內(nèi)皮細(xì)胞上的受體結(jié)合， 產(chǎn)生級(jí)聯(lián)放 大信號(hào)從而刺激血管的生成，在MPM 的侵襲性生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移中起重要的作用，所以可以考慮通過抑制VEGFF 舌性來(lái)治療 MPM 另外一種有可能的治療方法是把 VEGF 的抑制劑和現(xiàn)在的細(xì)胞毒藥 物聯(lián)用，目前在研究的抗 VEG

16、F 舌性的藥物主要有 SU5416 tha lidomide 、PTK787/ZK222584、Bevacizumab 等 。EGFR 是另外一個(gè)引起關(guān)注的與血管生成有關(guān)的目標(biāo)， MPM 經(jīng)常過度表達(dá) EGFR 有 68 的 MPM 石蠟包埋切片報(bào)告發(fā)現(xiàn)其表達(dá)。Gefitinib 是 EGFR 酪氨酸激酶的抑制劑，它抑制細(xì)胞增殖和 MPM 中EGFR 的磷酸化，但是 Gov in dan 等2 對(duì) 43 例進(jìn)展期患者的 研究表明，雖然 97 的患者 EGFF 表現(xiàn)為強(qiáng)陽(yáng)性，但 Gefitinib 的治療效果并不理想，僅有 1 例患者取得完全緩解，1 例(2 ) 患 者部分緩解，21 例(49

17、)無(wú)變化， 15 例(35 ) 進(jìn)展， 5 例(12 ) 早 期死亡，結(jié)果表明 MPM E FR的表達(dá)和無(wú)復(fù)發(fā)生存期無(wú)關(guān)。5.6 免疫治療 包括全身或胸腔局部給予干擾素或白介素 等，在第8頁(yè)MPM 治療中臨床效果報(bào)道不一。 Astoul 等2 釘對(duì) 23 名 患者胸腔內(nèi)給予白介素 2，其中 11 例部分緩解， 1 例完全緩解， 中位生存期為18 個(gè)月。許多實(shí)驗(yàn)把干擾素 a 和化療藥物聯(lián)用， 雖然有報(bào)告表明有效率能達(dá)到 36 ，但大部分和單藥化療相似， 而且還增加了毒性反應(yīng)。由于 SV40可能是 MPM的病因之一， Imperiale等考慮是否可以應(yīng)用 SV40的疫苗來(lái)治療 MPM 有關(guān) 研究已

18、經(jīng)在開展。6 預(yù)后判斷一般認(rèn)為，MPM 組織類型中，上皮型預(yù)后最好，肉瘤型最差， 混合型居中，疾病的分期及石棉接觸史是影響預(yù)后的重要因素。 雖然用腫瘤的分期來(lái)推測(cè) MPM 患者的預(yù)后已廣為接受，但是只 有很少數(shù)的患者適合手術(shù)， 所以其臨床應(yīng)用受到很大限制。 有報(bào) 告采用癌癥與白血病研究 B 小組(Cancer and Leukemia Group B, CALGB 和歐洲癌癥治療與研究組織 (Eu ropean Orga ni zatio n for Research andTreatment ofCancer， EORTC 所提倡的方法可以更好的進(jìn)行預(yù)后判斷。EORTC 認(rèn)為預(yù)后不良的因素包括：腫瘤功能狀態(tài)評(píng)分(Performanee Status ，PS)不佳，白細(xì)胞升高， 組織學(xué)診斷不明確，男性患者或組織類型為肉瘤型。CALGBA 為預(yù)后不良的因素包括：男性、PS 不佳、年齡 75 歲、胸痛或呼吸困難、血小板和乳酸脫氫酶升高、血紅蛋白降低等。 Curran 等 2 采用EORTC 勺方法對(duì) 204 例患者進(jìn)行分析， 預(yù)后不良患者的 中位生存期 5.5個(gè)月，無(wú) 2 年生存者，而預(yù)后良好組分別