螺內(nèi)酯在腎臟病中的應(yīng)用

1、螺內(nèi)酯螺內(nèi)酯在腎臟病中的應(yīng)用在腎臟病中的應(yīng)用吳小冬吳小冬1.螺內(nèi)酯的利尿作用螺內(nèi)酯的利尿作用2.腎臟病中腎臟病中RAAS的作用的作用3.醛固酮脫逸現(xiàn)象醛固酮脫逸現(xiàn)象4.螺內(nèi)酯的臨床螺內(nèi)酯的臨床作用機(jī)制作用機(jī)制5.螺內(nèi)酯的臨床螺內(nèi)酯的臨床應(yīng)用應(yīng)用1.螺內(nèi)酯的利尿作用螺內(nèi)酯的利尿作用螺內(nèi)酯為醛固酮的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑螺內(nèi)酯為醛固酮的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，作用于遠(yuǎn)曲小作用于遠(yuǎn)曲小管和集合管，阻斷管和集合管，阻斷Na+ - K和和Na+ - H+交換，結(jié)果交換，結(jié)果Na+ 、 CI-和水排泄增多，和水排泄增多， K 、 Mg2和和H+排泄排泄減少減少, 對(duì)對(duì)Ca2和和P3-的作用不定。利尿作用較弱。的作用不定。利尿

2、作用較弱。主要經(jīng)主要經(jīng)口服吸收口服吸收，生物利用度大于生物利用度大于90, 血漿蛋白血漿蛋白結(jié)合率在結(jié)合率在90以上以上, 進(jìn)入體內(nèi)后進(jìn)入體內(nèi)后80由肝臟迅速代由肝臟迅速代謝為有活性的坎利酮謝為有活性的坎利酮(canrenone), 口服口服1日左右起日左右起效，效，23日達(dá)高峰，停藥后作用仍可維持日達(dá)高峰，停藥后作用仍可維持23日。日。主要經(jīng)主要經(jīng)從腎臟和膽道排泄從腎臟和膽道排泄。適應(yīng)癥：適應(yīng)癥：a.利尿作用。利尿作用。 b.治療高血壓的輔助藥物。治療高血壓的輔助藥物。c.原發(fā)性醛固酮增多癥的診斷和治療。原發(fā)性醛固酮增多癥的診斷和治療。d.低鉀血癥低鉀血癥的預(yù)防與噻嗪類(lèi)利尿藥合用，增強(qiáng)利尿效

3、應(yīng)和預(yù)的預(yù)防與噻嗪類(lèi)利尿藥合用，增強(qiáng)利尿效應(yīng)和預(yù)防低鉀血癥。防低鉀血癥。不良反應(yīng)：不良反應(yīng)：高鉀血癥最為高鉀血癥最為多多見(jiàn)見(jiàn),常以心律失常為常以心律失常為首發(fā)表現(xiàn)；胃腸道反應(yīng)首發(fā)表現(xiàn)；胃腸道反應(yīng)。此外，尚有。此外，尚有低鈉血癥低鈉血癥,抗雄激素樣作用或?qū)ζ渌麅?nèi)分泌系統(tǒng)的影響抗雄激素樣作用或?qū)ζ渌麅?nèi)分泌系統(tǒng)的影響,過(guò)敏過(guò)敏反應(yīng)反應(yīng),腫瘤腫瘤等。等。2. 腎臟病中腎臟病中RAAS的作用的作用在腎臟局部存在著完整獨(dú)立的腎素在腎臟局部存在著完整獨(dú)立的腎素-血管緊張素血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)醛固酮系統(tǒng)（RAAS）,與組織炎癥、纖維化的形與組織炎癥、纖維化的形成有密切關(guān)系。成有密切關(guān)系。Ang可促進(jìn)可促進(jìn)醛

4、固酮（醛固酮（Ald）的大量生成。的大量生成。醛固酮由腎上腺皮質(zhì)球狀帶分泌，醛固酮的經(jīng)典醛固酮由腎上腺皮質(zhì)球狀帶分泌，醛固酮的經(jīng)典生理效應(yīng)是與特異性地表達(dá)于腎臟遠(yuǎn)曲小管及集生理效應(yīng)是與特異性地表達(dá)于腎臟遠(yuǎn)曲小管及集合管的上皮細(xì)胞上的醛固酮受體結(jié)合，參與鈉重合管的上皮細(xì)胞上的醛固酮受體結(jié)合，參與鈉重吸收及氫、鉀排泄，從而調(diào)節(jié)離子轉(zhuǎn)運(yùn)和水鈉平吸收及氫、鉀排泄，從而調(diào)節(jié)離子轉(zhuǎn)運(yùn)和水鈉平衡。衡。此外，此外，心臟、血管、大腦等均可合成醛固酮，而心臟、血管、大腦等均可合成醛固酮，而醛固醛固酮受體也廣泛存在于大腦、血管、心臟等器酮受體也廣泛存在于大腦、血管、心臟等器官的非上皮組織，醛固酮與非上皮組織的醛固酮

5、官的非上皮組織，醛固酮與非上皮組織的醛固酮受體結(jié)合，在介導(dǎo)靶器官炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激、受體結(jié)合，在介導(dǎo)靶器官炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激、細(xì)胞外基質(zhì)合成及細(xì)胞外基質(zhì)合成及靶器官纖維化中起著重要作用。靶器官纖維化中起著重要作用。醛固酮尚可直接作用于腎固有細(xì)胞，醛固酮與腎醛固酮尚可直接作用于腎固有細(xì)胞，醛固酮與腎小球系膜細(xì)胞醛固酮受體結(jié)合，誘導(dǎo)系膜細(xì)胞纖小球系膜細(xì)胞醛固酮受體結(jié)合，誘導(dǎo)系膜細(xì)胞纖維連接蛋白維連接蛋白(FN)及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子- (TGF-)等等表表達(dá)達(dá)。而。而TGF-是組織纖維化中最重要的致炎癥因是組織纖維化中最重要的致炎癥因子。子。醛固酮醛固酮還可還可誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶的活性增加、

6、上誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶的活性增加、上調(diào)乙酰膽堿酯酶調(diào)乙酰膽堿酯酶(ACE)基因的表達(dá)基因的表達(dá)。醛固酮可以通過(guò)上調(diào)醛固酮可以通過(guò)上調(diào)Ang 1型受體的敏感性而增型受體的敏感性而增加腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓力。加腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓力。因此因此，腎臟的炎性損傷以及，腎臟的炎性損傷以及TGF-等等炎癥因子的炎癥因子的釋放釋放可促使腎固有的成纖維細(xì)胞、炎性的腎實(shí)質(zhì)可促使腎固有的成纖維細(xì)胞、炎性的腎實(shí)質(zhì)細(xì)胞（如細(xì)胞（如MsC）等亦可轉(zhuǎn)分化肌成纖維細(xì)胞）等亦可轉(zhuǎn)分化肌成纖維細(xì)胞。在在RAAS 中中Ang的激活，亦可的激活，亦可引起一系列的生引起一系列的生物學(xué)效應(yīng)物學(xué)效應(yīng)：如參與巨噬細(xì)胞滲出、血管收縮如參與巨噬細(xì)胞

7、滲出、血管收縮,內(nèi)皮內(nèi)皮功能障礙功能障礙,血小板激活；刺激血小板激活；刺激1型纖溶酶原激活物型纖溶酶原激活物抑制劑抑制劑(PAI-1)的表達(dá)；促進(jìn)血小板源性生長(zhǎng)因子的表達(dá)；促進(jìn)血小板源性生長(zhǎng)因子( PDGF)、TNF-、血管細(xì)胞粘附分子、血管細(xì)胞粘附分子-1（VCAM-1）、）、NF-B、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）和）和TGF-等炎癥因子的激活表達(dá)；促進(jìn)等炎癥因子的激活表達(dá)；促進(jìn)氧化應(yīng)激反應(yīng)氧化應(yīng)激反應(yīng)。總而言之，在腎臟病中總而言之，在腎臟病中Ang與與醛固酮醛固酮共同共同作用，作用，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖、從而促進(jìn)細(xì)胞增殖、ECM聚集、抑聚集、抑制制ECM降解，最終導(dǎo)致間質(zhì)

8、纖維化和腎小降解，最終導(dǎo)致間質(zhì)纖維化和腎小球硬化球硬化。一項(xiàng)針對(duì)原發(fā)性醛固酮增多癥的臨床薈萃一項(xiàng)針對(duì)原發(fā)性醛固酮增多癥的臨床薈萃分析發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性醛固酮增多癥患者易并分析發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性醛固酮增多癥患者易并發(fā)糖耐量異?；虬l(fā)糖耐量異?；駾M，除了低鉀血癥導(dǎo)致的，除了低鉀血癥導(dǎo)致的胰島素分泌受損和胰島素敏感性下降外，胰島素分泌受損和胰島素敏感性下降外，過(guò)高的醛固酮血癥對(duì)胰島素作用所產(chǎn)生的過(guò)高的醛固酮血癥對(duì)胰島素作用所產(chǎn)生的直接效應(yīng)可能是最主要的因素。因此認(rèn)為，直接效應(yīng)可能是最主要的因素。因此認(rèn)為，醛固酮可能參與了醛固酮可能參與了DM的發(fā)生。的發(fā)生。3.醛固酮脫逸現(xiàn)象醛固酮脫逸現(xiàn)象在心臟病、腎臟病等多種疾

9、病中已證實(shí)，在心臟病、腎臟病等多種疾病中已證實(shí)，ACEI與與ARB阻斷阻斷Ang作用后作用后,醛固酮（醛固酮（Ald）減少是暫）減少是暫時(shí)的時(shí)的。單用大劑量單用大劑量ACEI或或ARB并不能完全抑制腎并不能完全抑制腎RAAS，且應(yīng)用且應(yīng)用ACEI或或ARB一段時(shí)間后有高達(dá)一段時(shí)間后有高達(dá)40的患的患者出現(xiàn)者出現(xiàn)“醛固酮脫逸醛固酮脫逸”，即，即治療后一個(gè)月血漿治療后一個(gè)月血漿Ald明顯下降明顯下降,治療后治療后3-6月月,反而超過(guò)基礎(chǔ)水平。反而超過(guò)基礎(chǔ)水平。“醛固酮脫逸醛固酮脫逸”現(xiàn)象的發(fā)生導(dǎo)致其靶器官保護(hù)效應(yīng)現(xiàn)象的發(fā)生導(dǎo)致其靶器官保護(hù)效應(yīng)逐漸消失，而此效應(yīng)在加用醛固酮受體拈抗劑后逐漸消失，而此

10、效應(yīng)在加用醛固酮受體拈抗劑后又可再次出現(xiàn)。又可再次出現(xiàn)。醛固酮脫逸現(xiàn)象醛固酮脫逸現(xiàn)象發(fā)生的機(jī)制發(fā)生的機(jī)制臨床研究證實(shí)長(zhǎng)期使用臨床研究證實(shí)長(zhǎng)期使用ACEI時(shí)，由于通過(guò)非緊張時(shí)，由于通過(guò)非緊張素介導(dǎo)的替代途徑素介導(dǎo)的替代途徑(例如糜酶例如糜酶)被激活，被激活，Ang和醛和醛固酮水平有恢復(fù)至治療前的趨勢(shì)即固酮水平有恢復(fù)至治療前的趨勢(shì)即“醛固酮脫醛固酮脫逸現(xiàn)象逸現(xiàn)象”。長(zhǎng)期應(yīng)用長(zhǎng)期應(yīng)用AT-1拮抗劑存在拮抗劑存在“Ald脫逸脫逸”現(xiàn)象，其現(xiàn)象，其原因推測(cè)與下列因素有關(guān)原因推測(cè)與下列因素有關(guān)(1)有多種因素可以引起有多種因素可以引起Ald分泌，如高鉀、低鈉、糖皮質(zhì)激素、心鈉素、分泌，如高鉀、低鈉、糖皮質(zhì)

11、激素、心鈉素、兒茶酚胺等。兒茶酚胺等。(2) AT-1拮抗劑劑量不足，抑制拮抗劑劑量不足，抑制Ang和和Ald不充分。不充分。醛固酮脫逸現(xiàn)象醛固酮脫逸現(xiàn)象發(fā)生的機(jī)制發(fā)生的機(jī)制(3)Naruse等報(bào)道，長(zhǎng)期應(yīng)用等報(bào)道，長(zhǎng)期應(yīng)用AT-1拮抗劑，拮抗劑，AT-1受體被阻滯，但血漿中升高的受體被阻滯，但血漿中升高的Ang通過(guò)通過(guò)AT-2受受體刺激體刺激Ald分泌。分泌。(4)研究表明，在心肌重塑中，研究表明，在心肌重塑中，Ald參與了心肌纖維化和心肌肥厚的發(fā)病過(guò)程，它參與了心肌纖維化和心肌肥厚的發(fā)病過(guò)程，它既可受既可受Ang調(diào)節(jié)，又不依賴(lài)于調(diào)節(jié)，又不依賴(lài)于Ang的調(diào)節(jié)，且的調(diào)節(jié)，且與本身的升壓效應(yīng)無(wú)關(guān)

12、與本身的升壓效應(yīng)無(wú)關(guān)。4.螺內(nèi)酯的臨床螺內(nèi)酯的臨床作用機(jī)制作用機(jī)制螺內(nèi)酯螺內(nèi)酯通過(guò)利尿作用，減輕鈉水負(fù)荷，從而通過(guò)通過(guò)利尿作用，減輕鈉水負(fù)荷，從而通過(guò)血流動(dòng)力學(xué)的作用減輕高壓對(duì)腎臟的損傷。血流動(dòng)力學(xué)的作用減輕高壓對(duì)腎臟的損傷。更多實(shí)驗(yàn)證明，低劑量更多實(shí)驗(yàn)證明，低劑量螺內(nèi)酯螺內(nèi)酯（20mg/d）通過(guò)非）通過(guò)非血流動(dòng)力學(xué)的機(jī)制而延緩腎臟的纖維化，血流動(dòng)力學(xué)的機(jī)制而延緩腎臟的纖維化， 且此作且此作用并不隨劑量的增大而增強(qiáng)，在該劑量范圍內(nèi)并用并不隨劑量的增大而增強(qiáng)，在該劑量范圍內(nèi)并不影響體內(nèi)電解質(zhì)水平。不影響體內(nèi)電解質(zhì)水平。相反有實(shí)驗(yàn)表明大劑量螺內(nèi)酯可以加重高血壓腎相反有實(shí)驗(yàn)表明大劑量螺內(nèi)酯可以加重高

13、血壓腎臟纖維化，可能是通過(guò)上調(diào)醛固酮及其受體表達(dá)臟纖維化，可能是通過(guò)上調(diào)醛固酮及其受體表達(dá)實(shí)現(xiàn)的。實(shí)現(xiàn)的。Ald能促進(jìn)高糖環(huán)境下腎小管上皮細(xì)胞能促進(jìn)高糖環(huán)境下腎小管上皮細(xì)胞EMT的發(fā)生的發(fā)生,致致DN腎間質(zhì)纖維化腎間質(zhì)纖維化,而使用螺內(nèi)酯可抑制高糖誘導(dǎo)而使用螺內(nèi)酯可抑制高糖誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞的腎小管上皮細(xì)胞的EMT,這可能是其阻遏腎間質(zhì)纖這可能是其阻遏腎間質(zhì)纖維化的重要機(jī)制維化的重要機(jī)制。實(shí)驗(yàn)表明，實(shí)驗(yàn)表明，螺內(nèi)酯聯(lián)合纈沙坦能減少單側(cè)輸尿管梗螺內(nèi)酯聯(lián)合纈沙坦能減少單側(cè)輸尿管梗阻腎組織脂質(zhì)過(guò)氧化物的產(chǎn)生阻腎組織脂質(zhì)過(guò)氧化物的產(chǎn)生,增加抗氧化酶的含增加抗氧化酶的含量量,從而顯著改善從而顯著改善UU

14、O大鼠氧化應(yīng)激所致的腎間質(zhì)大鼠氧化應(yīng)激所致的腎間質(zhì)纖維化纖維化.高鈉飲食可使高鈉飲食可使ACEI和和(或或)ARB降尿蛋白的作用減降尿蛋白的作用減小，螺內(nèi)酯可能部分通過(guò)降低血管緊張素小，螺內(nèi)酯可能部分通過(guò)降低血管緊張素-的敏的敏感性而降低腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓力，部分可能通感性而降低腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓力，部分可能通過(guò)其排鈉作用，而降低尿白蛋白排泄率過(guò)其排鈉作用，而降低尿白蛋白排泄率（UAER） 。在腎性高血壓大鼠實(shí)驗(yàn)中，厄貝沙坦和螺內(nèi)酯皆在腎性高血壓大鼠實(shí)驗(yàn)中，厄貝沙坦和螺內(nèi)酯皆可改善可改善“血管重塑血管重塑”（VR），聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同），聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同效應(yīng)，其機(jī)制可能與兩者均可下調(diào)效應(yīng)，其機(jī)制

15、可能與兩者均可下調(diào)絲裂原活化蛋絲裂原活化蛋白激酶白激酶(P-p38MAPK)、CTGF蛋白蛋白等等表達(dá)有關(guān)。表達(dá)有關(guān)。在腎小球硬化大鼠模型中，證實(shí)了螺內(nèi)酯可以減在腎小球硬化大鼠模型中，證實(shí)了螺內(nèi)酯可以減輕蛋白尿，單獨(dú)應(yīng)用能減輕層粘連蛋白（輕蛋白尿，單獨(dú)應(yīng)用能減輕層粘連蛋白（LN）和）和型膠原的表達(dá)，聯(lián)合型膠原的表達(dá)，聯(lián)合ARB治療能更好的減輕治療能更好的減輕LN和和型膠原的表達(dá)。型膠原的表達(dá)。在糖尿病大鼠實(shí)驗(yàn)中，螺內(nèi)酯能減少在糖尿病大鼠實(shí)驗(yàn)中，螺內(nèi)酯能減少ECM堆積，堆積，改善腎小球的肥大，減少尿白蛋白的排泄，這與改善腎小球的肥大，減少尿白蛋白的排泄，這與螺內(nèi)酯下調(diào)腎皮質(zhì)螺內(nèi)酯下調(diào)腎皮質(zhì)TGF

16、- 、PAI-1等表達(dá)，減輕等表達(dá)，減輕皮質(zhì)氧化應(yīng)激水平有關(guān)。皮質(zhì)氧化應(yīng)激水平有關(guān)。綜上所述，螺內(nèi)酯可通過(guò)血流動(dòng)力學(xué)及非綜上所述，螺內(nèi)酯可通過(guò)血流動(dòng)力學(xué)及非血流動(dòng)力學(xué)的機(jī)制而發(fā)揮對(duì)腎臟的保護(hù)作血流動(dòng)力學(xué)的機(jī)制而發(fā)揮對(duì)腎臟的保護(hù)作用，其中，非血流動(dòng)力學(xué)的機(jī)制尤為重要。用，其中，非血流動(dòng)力學(xué)的機(jī)制尤為重要。螺內(nèi)酯聯(lián)合螺內(nèi)酯聯(lián)合ACEI或或ARB能更完全阻斷能更完全阻斷RAAS激活對(duì)機(jī)體的損傷，避免激活對(duì)機(jī)體的損傷，避免 “醛固酮脫醛固酮脫逸逸”的影響，從而較單用能更好地發(fā)揮對(duì)腎的影響，從而較單用能更好地發(fā)揮對(duì)腎臟、心臟、血管的保護(hù)作用。臟、心臟、血管的保護(hù)作用。5.螺內(nèi)酯的臨床螺內(nèi)酯的臨床應(yīng)用應(yīng)用

17、螺內(nèi)酯聯(lián)合依那普利治療早期糖尿病腎病的療螺內(nèi)酯聯(lián)合依那普利治療早期糖尿病腎病的療效觀察效觀察-實(shí)用醫(yī)藥雜志實(shí)用醫(yī)藥雜志2010-03（27）資料：資料：男男38例，女例，女22例；年齡例；年齡3779歲：病程歲：病程213年，平均年，平均94年；患者均無(wú)臨床年；患者均無(wú)臨床DN表現(xiàn)，表現(xiàn)，且除外急慢性腎炎、糖尿病急性并發(fā)癥、尿路感且除外急慢性腎炎、糖尿病急性并發(fā)癥、尿路感染、心衰及原發(fā)性高血壓、腫瘤、劇烈運(yùn)動(dòng)、藥染、心衰及原發(fā)性高血壓、腫瘤、劇烈運(yùn)動(dòng)、藥物等引起的尿蛋白增多；血管超聲無(wú)腎動(dòng)脈狹窄；物等引起的尿蛋白增多；血管超聲無(wú)腎動(dòng)脈狹窄；既往未使用既往未使用ACEI或或ARB。隨機(jī)分為依那普

18、利。隨機(jī)分為依那普利(A)組組30例和聯(lián)合治療例和聯(lián)合治療(B)組組30例。例。方法：方法：兩組患者均接受糖尿病飲食，并予胰島素兩組患者均接受糖尿病飲食，并予胰島素控制血糖，控制血糖，A組組30例予依那普利例予依那普利10mg，1次次/d。B組組30例依那普利例依那普利1Omg，1次次/d，同時(shí)服螺內(nèi)酯，同時(shí)服螺內(nèi)酯20mg，1次次/d。兩組療程均為。兩組療程均為6個(gè)月。個(gè)月。指標(biāo)：指標(biāo)：檢測(cè)治療前、后兩組血壓、血檢測(cè)治療前、后兩組血壓、血K 、FBG、2HPG、HbAlc、UAER、 Ang 、Ald、Cr、BUN。統(tǒng)計(jì)：治療前后數(shù)據(jù)求出統(tǒng)計(jì)：治療前后數(shù)據(jù)求出x xs s ，用，用t檢驗(yàn)。檢驗(yàn)。一結(jié)果：結(jié)果：治療前后兩組患者的治療前后兩組患者的UAER均顯著性下降均顯著性下降(P 0.01)，但，但B組優(yōu)于組優(yōu)于A組組(P 0.01)；兩組治療；兩組治療前后血壓、血前后血壓、血K、血糖、血糖、HbA1c、Cr、BUN、BMI、Alb均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差