早產(chǎn)兒動脈導管未閉管理中的困惑與思考

1、陶品武解讀 早產(chǎn)兒早產(chǎn)兒動脈導管未閉管理中的動脈導管未閉管理中的困困 惑與思考惑與思考 中華兒科雜志，2016，54(01): 3-5 目目 錄錄1 PDA定義23血流動力學改變顯著PDA4PDA是否需要預防性治療5如何選擇應用PDA治療藥物 PDA對早產(chǎn)兒機體的影響6何為藥物干預的最佳時機7何為PDA手術結扎指征動脈導管未閉的定義 動脈導管(ductus arteriosus )原本系胎兒時期肺動脈與主動脈間的正常血流通道，由于此時肺呼吸功能障礙，使來自右心室的肺動脈血經(jīng)動脈導管進入降主動脈 出生后，肺膨脹并出現(xiàn)氣體交換的功能，肺循環(huán)和體循環(huán)各司其職，不久動脈導管因廢用而自閉，一般足月兒出生

2、約1015小時生理上關閉，80%生后3個月、95%一年內(nèi)解剖上關閉，如持續(xù)不閉合而形成動脈導管未閉(patent ductus arteriosus，PDA) PDA對早產(chǎn)兒機體的影響 PDA在早產(chǎn)兒中更多見，是早產(chǎn)兒中常見的臨床問題，出生胎齡越低，PDA發(fā)生率越高，出生胎齡28周以下早產(chǎn)兒中PDA發(fā)生率高達70%1。PDA嚴重者可不僅對足月兒有影響，而且對早產(chǎn)兒循環(huán)產(chǎn)生更加不利影響，對其存活和預后有較大影響1ElHassanNO, BirdTM, KingAJ, et al. Variation and comparative effectiveness of patent ductus a

3、rteriosus pharmacotherapy in extremely low birth weight infantsJ. J Neonatal Perinatal Med, 2014, 7(3):229-335.PDA臨床表現(xiàn)受到導管大小、分流方向、分流量、肺血管阻力、心臟代償能力和其他器官狀況等諸多影響 PDA直徑1.5 mm的小型導管分流量較小，心臟可完全代償，臨床常無明顯表現(xiàn)。分流量較大的較粗導管可因左向右分流導致肺充血和體循環(huán)盜血，并引起外周臟器灌注不足，臨床出現(xiàn)一系列表現(xiàn)PDA對早產(chǎn)兒的主要不利影響（并發(fā)癥）：1.充血性心力衰竭充血性心力衰竭(Congestive hear

4、t failure,CHF)2.支氣管肺發(fā)育不良支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia, BPD)3.腦室內(nèi)出血腦室內(nèi)出血(intraventricular hemorrhage,IVH)4.壞死性小腸結腸炎壞死性小腸結腸炎(necrotizing enterocolitis,NEC)血流動力學改變顯著PDA(hsPDA) 對PDA的管理仍存在很多爭議，一般認為hsPDA需積極處理，而非hsPDA可僅觀察。尤其在血流動力學改變顯著PDA(hsPDA)的定義，PDA干預價值、干預的最佳時機、藥物干預指征、藥物選擇與使用方法、手術指征等方面觀點紛呈，爭論從未停息22

5、EvansN. Preterm patent ductus arteriosus: A continuing conundrum for the neonatologist？J. Semin Fetal Neonatal Med, 2015, 20(4):272-277關于hsPDA的定義，目前尚無統(tǒng)一的標準，以下標準各有特色，但均存在不夠全面的缺陷。 Yeh等3早期采用心血管系統(tǒng)評分(CVD評分)3分作為hsPDA的標準。 Cooke等4將hsPDA定義為超聲確診PDA患兒出現(xiàn)臨床上和(或)放射學改變證據(jù)的心力衰竭。3YehTF, RavalD, LukenJ, et al. Clinica

6、l evaluation of premature infants with patent ductus arteriosus: a scoring system with echocardiogram, acid-base, and blood gas correlationsJ. Crit Care Med, 1981, 9(9):655-657.4 CookeL, SteerP, WoodgateP. Indomethacin for asymptomatic patent ductus arteriosus in preterm infantsJ.Cochrane Database S

7、yst Rev, 2003 (2):CD003745.Malviya等5則將hsPDA定義為：超聲明確存在：(1)左向右分流(或雙向雙期分流)；(2)左房與主動脈根部比值1.3；(3)導管直徑1.5 mm并且有以下臨床征象之一：心臟雜音、水沖脈、心動過速、心前區(qū)搏動增強、脈壓差增大、呼吸情況惡化5MalviyaM, OhlssonA, ShahS. Surgical versus medical treatment with cyclooxygenase inhibitors for symptomatic patent ductus arteriosus in preterm infants

8、J. Cochrane Database Syst Rev, 2008(1):CD003951.2007年McNamara和Sehgal6依據(jù)臨床表現(xiàn)和超聲指標，提出了一個更詳盡、可行的PDA分級標準，近年來被絕大部分研究所采納。按該標準，如臨床分級C3級以上，超聲E3級以上，診斷為hsPDA，具有積極干預的指征。該標準雖相對完善，但評價起來較為復雜6McNamaraPJ, SehgalA. Towards rational management of the patent ductus arteriosus: the need for disease stagingJ. Arch Dis C

9、hild Fetal Neonatal Ed, 2007, 92(6):F424-427.近年來，人們?nèi)栽诜e極探尋更簡單可靠的hsPDA診斷方法，其中BNP被認為與hsPDA存在顯著相關性，早期BNP水平越高，hsPDA風險越高，具有較高的敏感度和特異度，且在導管關閉后迅速下降，有望成為PDA評價的重要客觀指標PDA是否需要預防性治療由于PDA早產(chǎn)兒有不利的影響，加上極早早產(chǎn)兒和超低出生體重兒中導管自行關閉率較低，重新開放率較高，部分學者主張對其進行PDA預防性治療，即生后24 h內(nèi)給予布洛芬或吲哚美辛治療7。但因存在納入人群、干預方法的差異，結論也不一致一項薈萃分析研究顯示8，對極早早產(chǎn)兒和

10、超低出生體重兒進行PDA預防性布洛芬干預，雖可提高早期PDA關閉率，減少后期補救性應用非甾體類藥物和手術結扎的風險，但在死亡率和遠期合并癥如BPD、NEC等方面并無差異，而且顯著增加了肺動脈高壓、消化道出血及穿孔的風險8CorderoL, NankervisCA, DeloozeD, et al. Indomethacin prophylaxis or expectant treatment of patent ductus arteriosus in extremely low birth weight infantsJ. J Perinatol, 2007, 27(3):158-163.但

11、也有專家認為2，即使是短期的導管水平分流，也可能對器官功能尤其是肺功能產(chǎn)生不利影響，故預防性治療的時間應更早，最好生后數(shù)小時內(nèi)進行，但該觀點尚缺乏證據(jù)支持，有待研究證實。因此，尚無充分證據(jù)顯示預防性治療對超低早產(chǎn)兒有益2EvansN. Preterm patent ductus arteriosus: A continuing conundrum for the neonatologist？J. Semin Fetal Neonatal Med, 2015, 20(4):272-277如何選擇與應用PDA治療藥物1.吲哚美辛非甾體類藥物吲哚美辛使用始于20世紀70年代，是非選擇性環(huán)氧化酶(CO

12、X)抑制劑，可同時抑制COX1和COX2的活性，靜脈制劑是首選，常用劑量每劑0.2 mg/kg，間隔1224 h，連用3劑，早期應用可減少IVH幾率9，但腎臟和胃腸道的不良反應較大9MentLR, OhW, EhrenkranzRA, et al. Low-dose indomethacin and prevention of intraventricular hemorrhage: a multicenter randomized trialJ. Pediatrics, 1994, 93(4):543-550.2.布洛芬主要作用于COX2，首劑10 mg/kg，第2、3劑5 mg/kg，間隔

13、24 h。薈萃分析顯示10，與吲哚美辛療效方面無差異，但布洛芬在呼吸支持時間、NEC發(fā)生率、尿量減少、血肌酐水平等方面有明顯優(yōu)勢。自20世紀90年代，布洛芬有逐漸替代吲哚美辛的趨勢10OhlssonA, WaliaR, ShahSS. Ibuprofen for the treatment of patent ductus arteriosus in preterm or low birth weight (or both) infantsJ. Cochrane Database Syst Rev, 2015, 2:CD003481. 值得關注的是，與靜脈制劑比較，口服布洛芬的導管關閉率和遠期

14、神經(jīng)系統(tǒng)預后無明顯差異，甚至關閉率還略高于靜脈制劑，對腎功能影響也更小，不足之處是在有消化道出血、喂養(yǎng)不耐受或NEC時無法使用。 有研究顯示持續(xù)靜脈點滴維持較靜脈推注導管關閉率更高11。也有研究顯示，更大劑量布洛芬(首劑20 mg/kg，第2、3劑10 mg/kg，間隔24 h)，可明顯降低關閉失敗率(14%比37%)，并不增加合并癥發(fā)生率1010OhlssonA, WaliaR, ShahSS. Ibuprofen for the treatment of patent ductus arteriosus in preterm or low birth weight (or both) in

15、fantsJ. Cochrane Database Syst Rev, 2015, 2:CD003481.11 GorkAS, EhrenkranzRA, BrackenMB. Continuous infusion versus intermittent bolus doses of indomethacin for patent ductus arteriosus closure in symptomatic preterm infantsJ. Cochrane Database Syst Rev, 2008(1):CD006071.3.對乙酰氨基酚近年來，對乙酰氨基酚在PDA中的應用前景

16、逐漸受到關注，口服對乙酰氨基酚(15 mg/kg，6 h/次，3 d)在導管關閉率及合并癥發(fā)生率方面與布洛芬相仿，有望成為布洛芬的替代藥物12。但該藥尚未得到FDA批準，其長期安全性尚需更多研究以證實12LeJ, GalesMA, GalesBJ. Acetaminophen for patent ductus arteriosusJ. Ann Pharmacother, 2015, 49(2):241-246.何為藥物干預的最佳時機一直以來都是爭議的焦點，有癥狀前治療(早期治療)和癥狀后治療(預期治療)兩種做法。 癥狀后治療是觀察直到患兒出現(xiàn)明顯臨床體征(如心臟聽診明顯雜音、水沖脈和心前區(qū)搏

17、動)和(或)臨床表現(xiàn)(如呼吸惡化、氧需求增加和呼吸機依賴)時，才開始藥物干預。其優(yōu)點是可減少不必要的藥物暴露，缺點是出現(xiàn)明顯癥狀和體征后，PDA對患兒的損傷已然產(chǎn)生，且此時治療導管關閉率也較低。 癥狀前治療是指一般在生后3 天超聲檢查后，對較大的導管在出現(xiàn)明顯體征和臨床癥狀前即予以治療，該做法的缺點是暴露于藥物的人數(shù)增加。一般而言，生后藥物使用越早，導管關閉的成功率越高。但2012年發(fā)表的一項RCT研究13，結果發(fā)現(xiàn)早期治療組布洛芬開始治療時間中位數(shù)為生后3 d，而預期治療組為生后11 d，預期治療組49%患兒既不需布洛芬治療，也無需手術結扎13SosenkoIR, FajardoMF, Cl

18、aureN, et al. Timing of patent ductus arteriosus treatment and respiratory outcome in premature infants: a double-blind randomized controlled trialJ. J Pediatr, 2012, 160(6):929-935.兩組在主要轉(zhuǎn)歸方面：生后28 d內(nèi)用氧天數(shù)、病死率、矯正胎齡36周時需氧率、消化道穿孔、需外科干預的NEC、或級IVH、敗血癥及早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(ROP) 兩組均無明顯差異。該研究，為單中心研究且樣本量較少。同時除藥物暴露率更高外，亦未

19、發(fā)現(xiàn)癥狀前治療組存在更大危險，也未對遠期影響進行追蹤，故是否預期治療是最佳的選擇值得商榷，有待更多、更大樣本的多中心RCT研究以證實。有研究14提出超聲指導下的PDA早期吲哚美辛治療，發(fā)現(xiàn)可明顯降低肺出血發(fā)生率(2%比21%)、IVH發(fā)生率(4.5%比12.5%)及晚期藥物治療率(20%比40%)，顯示了較高的安全性和有效性，提示以超聲或其他生物指標指導下更精準和個體化的治療或許是未來的方向14KluckowM, JefferyM, GillA, et al. A randomised placebo-controlled trial of early treatment of the pat

20、ent ductus arteriosusJ. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed, 2014, 99(2):F99-104. 何為PDA手術結扎指征 1963年DeCanq報道了首例出生體重1 417 g的早產(chǎn)兒動脈導管結扎手術，手術結扎是PDA最早的治療手段，但隨著開始于20世紀70年代的藥物治療和藥物治療的進步，需手術結扎的比例逐漸減少，不過手術治療仍是重要的治療手段，手術的成功率與預后受到手術技巧、手術方式、團隊協(xié)作及術后管理等多重因素影響。美國國家兒童健康與人類發(fā)育研究所研究顯示15出生胎齡越小，需手術結扎幾率越高，手術結扎指征仍不明確，一般如藥物治療2

21、個療程無效或存在藥物應用禁忌的hsPDA可考慮手術治療。由于手術治療存在如術后炎性反應綜合征、低血壓、喉返神經(jīng)損傷、氣胸、出血、感染等風險，手術的決策更趨向于謹慎15StollBJ, HansenNI, BellEF, et al. Neonatal outcomes of extremely preterm infants from the NICHD Neonatal Research NetworkJ. Pediatrics, 2010, 126(3):443-456. Cochrane證據(jù)顯示，手術結扎與吲哚美辛治療比較，確實可降低出院前病死率相對危險度(RR)0.67，可信區(qū)間(CI

22、)0.341.31，降低導管關閉失敗率(RR 0.04，CI 0.010.27)，但同時也增加了3、4期ROP發(fā)生率(RR 3.80，CI 1.122.93)以及氣胸發(fā)生率(RR 2.68, CI 1.454.93)16。16MalviyaMN, OhlssonA, ShahSS. Surgical versus medical treatment with cyclooxygenase inhibitors for symptomatic patent ductus arteriosus in preterm infantsJ. Cochrane Database Syst Rev, 201

23、3, 3:CD003951.為尋找更為客觀的指標，期待能使用一些生物標志物或超聲診斷指標作為手術結扎指征。有研究發(fā)現(xiàn)生后5 d內(nèi)BNP2 000 ng/L的早產(chǎn)兒，大部分需要手術結扎比值比(OR)52.2, 95%CI 2.11 300.017。另一項研究將動脈導管內(nèi)徑平方與體重比值作為是否手術指征，9 mm2/kg預示應積極手術干預18。17MineK, OhashiA, TsujiS, et al. B-type natriuretic peptide for assessment of haemodynamically significant patent ductus arterios

24、us in premature infantsJ. Acta Paediatr, 2013, 102(8):e347-352.18 TschuppertS, DoellC, Arlettaz-MiethR, et al. The effect of ductal diameter on surgical and medical closure of patent ductus arteriosus in preterm neonates: size mattersJ. J Thorac Cardiovasc Surg, 2008, 135(1):78-82最近發(fā)表于Ann Surg的大樣本的PDA手術結扎資料，納入的12 470例早產(chǎn)兒中，3 008例接受了外科結扎，病死率明顯低于非結扎組(15%比26%)19。美國另一項納入63 208例PDA早產(chǎn)兒的回顧研究顯示，共6 766例(10.7%)接受了手術結扎，在