輕高危彌漫大B淋巴瘤診治進(jìn)展 (2)

1、輕高危彌漫大B淋巴瘤診治進(jìn)展 (2)DLBCL分層治療概述分層治療概述影響影響DLBCL療效的指標(biāo)療效的指標(biāo)年輕高危年輕高危DLBCL治療策略治療策略u(píng)多藥聯(lián)合和增加劑量多藥聯(lián)合和增加劑量u新藥治療新藥治療uASCT在在DLBCL中的地位中的地位 DLBCLDLBCL流行病學(xué)流行病學(xué)歐美歐美NHLNHL亞型分布亞型分布中國(guó)中國(guó)NHLNHL亞型分布亞型分布DLBCLDLBCL是一組異質(zhì)性很強(qiáng)的疾病是一組異質(zhì)性很強(qiáng)的疾病DLBCL亞型富于T細(xì)胞/組織細(xì)胞DLBCL原發(fā)性CNS DLBCL原發(fā)性皮膚DLBCL，腿型EBV陽(yáng)性老年DLBCL其他DLBCL原發(fā)性縱隔(胸腺) DLBCL伴慢性炎癥的DLB

2、CL淋巴瘤樣肉芽腫病ALK陽(yáng)性DLBCL漿母細(xì)胞性淋巴瘤起自HHV-8相關(guān)多中型Castleman病的DLBCL原發(fā)性滲出性淋巴瘤DLBCL ，NOS常見形態(tài)學(xué)變型免疫母細(xì)胞性中心母細(xì)胞性變異性罕見形態(tài)變異型分子學(xué)亞群生發(fā)中心B細(xì)胞樣(GCB)活化B細(xì)胞樣(ABC)免疫組化亞群CD5+ DLBCL生發(fā)中心B細(xì)胞樣(GCB)非生發(fā)中心B細(xì)胞樣(Non-GCB)兩種交界性(灰區(qū))淋巴瘤：有DLBCL和伯基特淋巴瘤中間特點(diǎn)的B細(xì)胞淋巴瘤有DLBCL和經(jīng)典霍奇金淋巴瘤中間特點(diǎn)的B細(xì)胞淋巴瘤僅供內(nèi)部使用Tilly H, et al. Annals of Oncology. 2012; 23 (Suppl

3、ement 7): vii78vii8260歲歲60-80歲歲8R-CHOP21I AGELA 98-5研究研究8R-6CHOP14I CRICOVER 60研究研究80歲歲6R-miniCHOP（有心功能不全（有心功能不全慎用慎用阿霉素阿霉素）III BGELA LNH03-7B研究研究低危低危 aaIPI =0,無(wú)無(wú)大包塊大包塊6R-CHOP21I AMInT研究研究中低危中低危 aaIPI=1或或aaIPI=0,有大包塊有大包塊 6R-CHOP21+RT(b)或或8R-ACVBPII BMInT研究及研究及GELA LNH03-2B研究研究中高危中高危 aaIPI=2目前沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)方案

4、目前沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)方案 最常用的有：最常用的有：8R-CHOP21或或8R-6CHOP14III B基于臨床經(jīng)驗(yàn)及小樣本研究基于臨床經(jīng)驗(yàn)及小樣本研究強(qiáng)化治療方案有：強(qiáng)化治療方案有：6-8R-CHOEP14/ACVBPII B基于臨床經(jīng)驗(yàn)及小樣本研究，基于臨床經(jīng)驗(yàn)及小樣本研究，缺乏與缺乏與R-CHOP的對(duì)照的對(duì)照上述免疫化療后，序貫上述免疫化療后，序貫HDCT+ASCTII C基于基于II期研究結(jié)果期研究結(jié)果1處處 *年輕中高危、高危患者的年輕中高危、高危患者的CRCR率、率、5 5年年OSOS率低率低International NHL Prognosis Factors Project, N E

5、ngl J Med, 1993Sehn LH, et al. Blood,2007風(fēng)險(xiǎn)組風(fēng)險(xiǎn)組危險(xiǎn)因素危險(xiǎn)因素CR,%5-Yr OS,%任何年齡患者任何年齡患者低危低危0-10-187877373中低危中低危2 267675151中高危中高危3 355554343高危高危4-54-5444426266060歲及以下患者歲及以下患者低危低危0 092928383中低危中低危1 178786969中高危中高危2 257574646高危高危3 346463232LLBC研究研究 LLBC: Lunenburg Lymphoma Biomarker Consortium 分析了來(lái)自歐洲和北美分析了來(lái)自

6、歐洲和北美12個(gè)研究總共個(gè)研究總共2451例例DLBCL患者患者 分為分為3個(gè)隊(duì)列個(gè)隊(duì)列,R-CHOP及對(duì)照及對(duì)照CHOP隊(duì)列隊(duì)列,R前時(shí)代前時(shí)代(e-CHOP) 臨床因素臨床因素:IPI IHC標(biāo)志物標(biāo)志物:BCL2,BCL6,CD5,CD10,MUM1,Ki67,HLAPrognostic significance of immunohistochemical biomarkers in diffuse large B-cell lymphoma: a study from the Lunenburg Lymphoma Biomarker Consortium-Blood. 2011 Ju

7、n 30;117(26):7070IPI仍然是目前適用的預(yù)后評(píng)估體系仍然是目前適用的預(yù)后評(píng)估體系Blood,2011,117:7070-7078Luneburg Lymphoma Biomarker Consortium(LLBC)分析包括GELA 98-5/05-01、ECOG 4494、BCCA、MINT和HOVON-46LLBC研究結(jié)果研究結(jié)果使用美羅華克服了使用美羅華克服了BCL2、BCL6的不的不良預(yù)后影響，但良預(yù)后影響，但CD5、Ki67的不良的不良預(yù)后價(jià)值仍存在預(yù)后價(jià)值仍存在。在在r-CHOP患者中患者中,僅僅CD5和和Ki67能很能很好地區(qū)分患者預(yù)后好地區(qū)分患者預(yù)后LLBC研究

8、結(jié)果研究結(jié)果347例例r-CHOP組患者基于組患者基于BCL2, BCL6, CD5和和Ki67 分層分層OS結(jié)果結(jié)果NCCN-IPINCCN-IPI與預(yù)后與預(yù)后分子生物學(xué)因素分子生物學(xué)因素-細(xì)胞起源細(xì)胞起源 分子生物學(xué)危險(xiǎn)因素正在經(jīng)受臨床實(shí)踐的檢驗(yàn)分子生物學(xué)危險(xiǎn)因素正在經(jīng)受臨床實(shí)踐的檢驗(yàn) 基因表達(dá)譜基因表達(dá)譜(GEP)(GEP) 生發(fā)中心亞型、活化生發(fā)中心亞型、活化B B細(xì)胞亞型細(xì)胞亞型CHOP RegimenRCHOP RegimenAlizadeh AA, Nature 2000; 403: 503511.DLBCL中的中的MYC改變改變DLBCL中的中的MYC基因重排基因重排臨床和形態(tài)

9、學(xué)表現(xiàn)方面并無(wú)顯著差異臨床和形態(tài)學(xué)表現(xiàn)方面并無(wú)顯著差異GCB和和non-GCB DLBCL中發(fā)生情況相類似中發(fā)生情況相類似通常與非通常與非-IGH基因發(fā)生易位基因發(fā)生易位大多數(shù)大多數(shù)MYC-重排（重排（70-98%）常合并有）常合并有其他基因變異，如下：其他基因變異，如下：BCL2-R 60-70%BCL6-R 6%三重打擊三重打擊 15-20%復(fù)雜核型復(fù)雜核型J Clin Oncol 2012; 30:3460-3467DLBCL中中MYC蛋白過(guò)度表達(dá)比基因變異更為常見蛋白過(guò)度表達(dá)比基因變異更為常見N=NCCNNCCN指南關(guān)于指南關(guān)于MYCMYC檢測(cè)的更新檢測(cè)的更新Blood. 2013;1

10、21(14):2715-2724(A-B) OS(A) and PFS(B) of patients with CD30+ vs CD30- DLBCL in the training set. (C) OS of patients with CD30+ vs CD30- DLBCL in the validation set.(D) OS of patients with CD30+ vs CD30- DLBCL in combined training and validation sets.Prognostic impact of CD30 expression in de novo D

11、LBCLBlood. 2013;121(14):2715-2724 (A-B) OS (A) and PFS (B) of patients with CD30+ DLBCL of the GCB subtype in the training set. (D-E) OS (D) and PFS (E) of patientswith CD30+ DLBCL of the ABC subtype in the training set. Prognostic impact of CD30 expression inCOO subtypes of DLBCL Blood (ASH Annual

12、Meeting Abstracts) 2010 116: Abstract 4166 PeruPeruEBV+ DLBCLEBV+ DLBCL預(yù)后不良預(yù)后不良International DLBCL Rituximab- CHOP Consortium Program StudyBlood. 2012;120(19):3986-3996OSOSPFSPFSGCBGCBGCBGCBABCABCABCABCINTERNATIONAL EXTRANODAL LYMPHOMA STUDY GROUP(IELSG)- - 不同部位不同部位DLBCLDLBCL生存差異明顯生存差異明顯u DLBCLDLBCL

13、是一組異質(zhì)性很強(qiáng)的疾病，是一組異質(zhì)性很強(qiáng)的疾病，RCHOPRCHOP不一定是不一定是“金標(biāo)準(zhǔn)金標(biāo)準(zhǔn)”治療方案治療方案u R-CHOPR-CHOP的不足的不足p 沒有考慮特殊部位淋巴瘤沒有考慮特殊部位淋巴瘤p 沒有考慮新的生物學(xué)標(biāo)志沒有考慮新的生物學(xué)標(biāo)志p 高危特別是年輕高危患者療效差高危特別是年輕高?；颊忒熜Р顄 尚需進(jìn)一步確立年輕高危尚需進(jìn)一步確立年輕高危DLBCLDLBCL的最佳治療方案的最佳治療方案小小 結(jié)結(jié)DLBCL分層治療概述分層治療概述影響影響DLBCL療效的指標(biāo)療效的指標(biāo)年輕高危年輕高危DLBCL治療策略治療策略u(píng)多藥聯(lián)合和增加劑量多藥聯(lián)合和增加劑量u新藥治療新藥治療uASCT在

14、在DLBCL中的地位中的地位 Blood. 2004 Aug 1;104(3):634-41EFSEFSOSOSNHL-B1NHL-B1、B2 trialB2 trial PFSPFSOSOSl 2003-20092003-2009年年l 306 306例年輕中高危例年輕中高危和高危和高危DLBCLDLBCLl 130 130例例8 x CHOEP 8 x CHOEP -14+ 6 x R-14+ 6 x Rl 132 132例例4 x Mega-4 x Mega-CHOEP + 6 x RCHOEP + 6 x R之后進(jìn)行之后進(jìn)行ASCTASCTR-MegaCHOEPR-MegaCHOEP耐

15、受性差，非血液學(xué)毒性強(qiáng)耐受性差，非血液學(xué)毒性強(qiáng)aaIPI 2aaIPI 2aaIPI 3aaIPI 3EFSEFSEFSEFSaaIPI 2aaIPI 2aaIPI 3aaIPI 3OSOSOSOSl迄今為止年輕高危迄今為止年輕高危DLBCLDLBCL患者結(jié)果最好的一項(xiàng)患者結(jié)果最好的一項(xiàng)研究：研究：3 3年年EFS 69.5%, PFS 73.7%EFS 69.5%, PFS 73.7%，OS 84.6%OS 84.6%l與與R-CHOEP-14R-CHOEP-14比較，比較，R-MegaCHOEPR-MegaCHOEP耐受性差，耐受性差，不良反應(yīng)較重不良反應(yīng)較重lR-MegaCHOEPR-M

16、egaCHOEP未能對(duì)年輕高危未能對(duì)年輕高危DLBCLDLBCL顯示出優(yōu)越顯示出優(yōu)越性性lR-CHOEP-14R-CHOEP-14可以改善年輕中高?；颊叩念A(yù)后，可以改善年輕中高?；颊叩念A(yù)后，不良反應(yīng)能耐受，可作為一線治療方案不良反應(yīng)能耐受，可作為一線治療方案Schmitz et al. ASH 2009; Abstract 404 Results: 71 patients were evaluated. Median age was 60 years. 57(80%) was DLBCL. 89% had advanced (III-IV) CS, and 58% presented B sy

17、mptoms. 59 (83%) achieved a CR or CRu, 6 (8%) a PR, 2 early deaths: one due to septic shock, and one due to non-related cause (traumatism). With a median follow-up of 40 months, the EFS and OS is 60% and 61% respectively at 5 years. DFS is 72% at 5 years for patients who achieved a CR or CRu. A grad

18、e 3-4 mucositis occurred in 9 occasions, and neutropenic fever or infections in 66 cycles (16%). Conclusion: DA-EPOCH-R is a regimen with clinically significant activity and very acceptable toxicity pro patients with poor prognosis aggressive B-cell lymphomas and could somehow overcome IPI risk factors.DA-EPOCH-RDA-EPOCH-R改善高危改善高危DLBCLDLBCL的預(yù)后的預(yù)后年輕高危（年輕高危（IPI2)： 8R + CHOP21NCCNNCCN臨床實(shí)踐指南臨床實(shí)踐指南High Intermediate RiskEFSEFS美羅華前高危患者美羅華前高?；颊逜SCTASCT明顯改善預(yù)后明顯改善預(yù)后OSOSHigh Intermediate RiskEFSEFSN E