非發(fā)酵菌感染對(duì)策

1、常見(jiàn)的非發(fā)酵菌有哪些?非發(fā)酵菌非發(fā)酵菌假單胞菌屬假單胞菌屬銅綠假單胞菌屬銅綠假單胞菌屬不動(dòng)桿菌屬不動(dòng)桿菌屬窄食單窄食單胞菌屬胞菌屬產(chǎn)鹼桿菌屬產(chǎn)鹼桿菌屬黃桿菌屬黃桿菌屬伯克霍爾德菌屬伯克霍爾德菌屬鮑蔓不動(dòng)桿菌鮑蔓不動(dòng)桿菌嗜麥芽窄嗜麥芽窄食單胞菌食單胞菌洋蔥佰克霍洋蔥佰克霍爾德菌爾德菌非發(fā)酵菌的分離率逐年上升非發(fā)酵菌占非發(fā)酵菌占G(-)菌菌比例比例(%)11 Wang F, et al. Int J Antimicrob Agents 2003;22:444-448. 2 王輝等 . 中華醫(yī)學(xué)雜志 2003;83:385-390. NPRSNPRS：ICUICU分離的非發(fā)酵菌占G(-)G(-)菌的

2、比例從19991999年的41%41%上升至20012001年的48%48%2 連續(xù)8 8年度分離的最常見(jiàn)的革蘭陰性菌（株數(shù)）菌株數(shù)554 1048 1348 1542 1291 1678 1949 2062總菌株總菌株CHINET（05年-08年） 數(shù)據(jù) 回顧分析05年年06年年07年年08年年標(biāo)本數(shù)標(biāo)本數(shù)21667349153611735215院院內(nèi)內(nèi)菌菌種種分分布布前前8位位（%）1大腸埃希菌大腸埃希菌182大腸埃希菌大腸埃希菌1791凝固酶陰性葡萄球菌凝固酶陰性葡萄球菌352金葡菌金葡菌32.102凝固酶陰性葡萄球凝固酶陰性葡萄球菌菌125銅綠假單孢菌銅綠假單孢菌1403大腸埃希菌大腸

3、埃希菌276腸球菌腸球菌29.063銅綠假單孢菌銅綠假單孢菌122肺炎克雷伯桿菌肺炎克雷伯桿菌1023金葡菌金葡菌271大腸埃希菌大腸埃希菌26.584不動(dòng)桿菌不動(dòng)桿菌105凝固酶陰性葡萄球菌凝固酶陰性葡萄球菌1030腸球菌腸球菌211凝固酶陰性葡萄球菌凝固酶陰性葡萄球菌21.455金葡菌金葡菌101金葡菌金葡菌93銅綠假單孢菌銅綠假單孢菌169銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌16.476肺炎克雷伯桿菌肺炎克雷伯桿菌99不動(dòng)桿菌不動(dòng)桿菌878肺炎克雷伯桿菌肺炎克雷伯桿菌138克雷伯菌屬克雷伯菌屬15.177腸球菌腸球菌96腸球菌腸球菌772不動(dòng)桿菌不動(dòng)桿菌134不動(dòng)桿菌屬不動(dòng)桿菌屬14.328嗜麥芽窄

4、食單孢菌嗜麥芽窄食單孢菌50嗜麥芽窄食單孢菌嗜麥芽窄食單孢菌35嗜麥芽窄食單孢菌嗜麥芽窄食單孢菌50肺炎鏈球肺炎鏈球7.8208年啫麥芽的院內(nèi)分離率為5.2%2006年第一屆衛(wèi)生部中心監(jiān)測(cè)網(wǎng)監(jiān)測(cè)結(jié)果3150株革蘭陰性桿菌分布1316株非發(fā)酵菌分布耐碳青霉烯類非發(fā)酵菌逐年上升2007年12家醫(yī)院9644株非發(fā)酵菌耐藥率（%）抗菌藥物耐藥敏感頭孢哌酮/舒巴坦15.663.9美羅培南37.959亞胺培南41.856頭孢他啶38.355.3阿米卡星39.855.3哌拉西林/他唑巴坦39.655.1環(huán)丙沙星39.952.5頭孢吡肟38.352銅綠假單胞菌2007年12家醫(yī)院3988株銅綠假單胞菌耐藥率（

5、%）抗菌藥物抗菌藥物耐藥耐藥敏感敏感阿米卡星阿米卡星18.773.9慶大霉素慶大霉素39.256.2哌拉西林哌拉西林40.159.9哌拉西林哌拉西林/ /他唑巴坦他唑巴坦32.867.2替卡西林替卡西林/ /克拉維酸克拉維酸5050頭孢哌酮頭孢哌酮40.345.4頭孢他啶頭孢他啶29.365.2頭孢吡肟頭孢吡肟2663.2頭孢哌酮頭孢哌酮/ /舒巴坦舒巴坦22.854.8氨曲南氨曲南31.248.4亞胺培南亞胺培南35.861.4美羅培南美羅培南28.566.6環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星29.861.2碳青霉烯類的耐藥率為2836%，亞胺培南比美羅培南略高對(duì)所測(cè)試抗菌藥的耐藥率均接近20%或以上2008

6、年宿遷市人民醫(yī)院44株銅綠假單胞菌耐藥率（%）抗菌藥物抗菌藥物耐藥耐藥敏感敏感阿米卡星阿米卡星69.329.3慶大霉素慶大霉素87.512.5哌拉西林哌拉西林69.430.5哌拉西林哌拉西林/ /他唑巴坦他唑巴坦46.553.5頭孢哌酮頭孢哌酮69.230.7頭孢他啶頭孢他啶21.478.6頭孢吡肟頭孢吡肟72.427.6頭孢哌酮頭孢哌酮/ /舒巴坦舒巴坦17.3372左氧沙星左氧沙星35.964.10銅綠假單胞菌耐藥機(jī)制銅綠假單胞菌耐藥機(jī)制 產(chǎn)生產(chǎn)生B-B-內(nèi)酰胺酶：內(nèi)酰胺酶：ESBLs AmpC ESBLs AmpC 碳青霉烯酶碳青霉烯酶（金屬酶金屬酶） 外排泵高表達(dá)：外排泵高表達(dá)：Mex

7、AB-OprM,MexCD-MexAB-OprM,MexCD-OprJ,MexXY-OprM,MexEF-OprNOprJ,MexXY-OprM,MexEF-OprN 通透性下降通透性下降:OprD:OprD2 2缺失缺失 生物被膜形成生物被膜形成金屬酶分類金屬酶分類 按功能分成三個(gè)亞群按功能分成三個(gè)亞群: 3a: 3a，3b3b和和3c 3c 按氨基酸序列分成三組亞型：按氨基酸序列分成三組亞型：B1B1、B2B2和和B3B3 獲得性金屬酶屬于獲得性金屬酶屬于B1B1亞型亞型 包括包括IMP VIM SPM GIM-1 SIM-1 AIMIMP VIM SPM GIM-1 SIM-1 AIM

8、位于位于可轉(zhuǎn)移的基因元件可轉(zhuǎn)移的基因元件上，造成區(qū)域性傳上，造成區(qū)域性傳播。播。IMP-7IMP-18IMP-11MP-6IMP-16IMP-1IMP-1IMP-4IMP-9IMP-1 IMP-6IMP-2 IMP-10IMP-3 IMP-11IMP-1IMP-7IMP-4IMP-1 IMP-2 IMP-5IMP-12 IMP-13IMP8Epidemiology of IMP-type MBLs耐藥機(jī)制外膜孔蛋白（OprD2）OprF (major, slow porin)Opec (Mr 70KD)OprD2 (Mr 45KD ) OprD2是以亞胺培南為代表的碳青霉烯類抗生素進(jìn)入菌體的特

9、異性通道OprE (Mr 43 KD ) 耐藥機(jī)制外排泵 Adapted with permission from Livermore DM. Clin Infect Dis 2002;34:634-640.Efflux System Pump (Mex B) Imipenemandmeropenementer hereMeropenemis pumpedout whileimipenemis notEfflux SystemExit Portal(OprM) OuterMembranePeriplasmLinkerLipoprotein(Mex A) CytoplasmicMembraneP

10、orinwMexABOprM （1993）wMexCDOprJ （1996）wMexEFOprN （1997）wMexXYOprM （1999）wMexJKOprM （2002）wMexGHIOpmD（2002） MexABOprM： 內(nèi)酰胺類、氯霉素、四環(huán)素、氟喹諾酮類、新生霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、TMP和一內(nèi)酰胺酶抑制劑 MexCDOprJ：氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、更生霉素、氟喹諾酮類、四環(huán)素和四代頭孢 MexEFOprN：氯霉素、氟喹諾酮類、TMP MexXYOprM：氨基糖苷類、紅霉素和氟喹諾酮類 MexJKOprM：環(huán)丙沙星、紅霉素和四環(huán)素 MexGHIOpmD：釩，可能與其它外排泵的補(bǔ)償性過(guò)

11、度表達(dá)對(duì)四環(huán)素、奈替米星、替卡西林+克拉維酸高耐藥外排泵作用底物耐藥機(jī)制生物膜 滲透限制 生長(zhǎng)速度的影響 休眠菌（persisters）： 初始的細(xì)菌CFU呈對(duì)數(shù)級(jí)減少后，再增加抗生素濃度不再對(duì)剩下的細(xì)菌有殺滅作用，最終導(dǎo)致了被膜菌的高度耐藥 災(zāi)難? 噩夢(mèng)?多重耐藥銅綠假單胞菌( multidrug resistant pseudomonas aeuruginosa MDR-Pa ) 年齡較大年齡較大長(zhǎng)時(shí)間住院長(zhǎng)時(shí)間住院抗菌藥物使用抗菌藥物使用侵入性操作侵入性操作免疫功能免疫功能低下低下危險(xiǎn)因素危險(xiǎn)因素MDR 綠膿桿菌感染危險(xiǎn)因素 抗菌藥物抗菌藥物聯(lián)合藥敏聯(lián)合藥敏藥物聯(lián)合能夠提藥物聯(lián)合能夠提高

12、銅綠假單胞菌高銅綠假單胞菌對(duì)藥物的敏感率對(duì)藥物的敏感率( (平均增加平均增加3 34 4 9 92 2 ) )Clin Infect Dis，2005，40(Suppl 2)：S89一S98 體外試驗(yàn)b內(nèi)酰胺類聯(lián)合其他藥物評(píng)估，但差別不顯著Diagn Microbiol Infect Dis 2002; 44:3541.gentamicinlevofloxacinciprofloxacin對(duì)銅綠假單胞菌建議治療方案聯(lián)合用藥綠膿桿菌感染：治療原則 首先區(qū)別定植和感染 綠膿桿菌感染單藥/ /聯(lián)合治療的爭(zhēng)論還沒(méi)有結(jié)束。 缺乏嚴(yán)格的大規(guī)模、隨機(jī)、對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn) 下列情況下考慮聯(lián)合治療 綠膿桿菌肺炎合并菌

13、血癥 感染性心內(nèi)膜炎 在細(xì)菌耐藥高發(fā)地區(qū)，先聯(lián)合用藥，等藥敏結(jié)果明確后再考慮是否停用一種藥物。 權(quán)衡利弊，使用多粘菌素 23例多重耐藥銅綠假單胞菌的重癥感染多粘菌素E治療研究中細(xì)菌MIC90為2 mgL，MIC均4 mgL.對(duì)銅綠假單胞菌建議治療方案多粘菌素Clinical Infectious Diseases 2003; 37:e15460Patientsdosedurationmoderate renal dysfunction (serum creatinine level of 1.62.5 mg/dL)5.0 mg/kg/day divided into 2 doses admin

14、istered at 12-h intervalsdetermined by the primary treatingphysician(s), principally on the basis of clinical signs and symptomsof P. aeruginosa infection seen during follow-up.severe renaldysfunction (serum creatinine level of 2.64.0 mg/dL)2.5 mg/kg/day as a single doseserum creatininelevels 14.0 m

15、g/dL or undergoing hemodialysis1.0 mg/kg/day as a single doseMDR-PAMDR-PA播散的播散的控制措施控制措施 限制或防止細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的措施 制訂抗生素治療指南 醫(yī)院中對(duì)某些抗生素的使用加以限制 ：發(fā)現(xiàn)耐藥菌爆發(fā)流行時(shí)，限制如抗菌譜特別廣的碳青霉烯類、容易導(dǎo)致耐藥菌(產(chǎn)ESBLs株)產(chǎn)生者如第三代頭孢菌素類、毒性較大者如氨基糖苷類等 對(duì)輕、中度感染盡可能采用窄譜抗生素，嚴(yán)重感染患者經(jīng)驗(yàn)治療往往需用廣譜抗生素 抗生素聯(lián)合治療：對(duì)高危病原菌(如銅綠假單胞菌)感染者，其是粒細(xì)胞減低和血流感染患者 縮短抗生素療程：人工通氣相關(guān)肺炎(VA

16、P)低?；颊邞?yīng)用抗生素8 d已足夠 抗生素的輪換使用Clin Infect Dis，2006，43(Suppl 2)：S41-St 21鮑曼不動(dòng)桿菌Carbepenem-resistant Acinetobacter: Infection typeNone48%BSI11%Pneumonia29%SSI6%Other6%僅定植僅定植48%血流感染血流感染11%肺炎肺炎29%外科切口感染外科切口感染6%其它其它6%(Playford et al., ICAAC 2003) 多重耐藥嚴(yán)重，碳青霉烯類是最后防線！不動(dòng)桿菌（Ab) 耐藥嚴(yán)重 ，機(jī)制復(fù)雜90年-2000年Ab對(duì)碳?xì)涿赶┠退幝?% 465

17、4% 定植與感染常見(jiàn)病原菌 HAP居院內(nèi)感染首位，Ab是HAP常見(jiàn)致病菌 是環(huán)境和手最常分離到G桿菌不動(dòng)桿菌在下呼吸道感染增多的原因不動(dòng)桿菌在下呼吸道感染增多的原因 侵入性操作增多 廣譜抗生素、激素的使用不規(guī)范 無(wú)菌操作，如吸痰不規(guī)范，器具消毒不嚴(yán)格 醫(yī)務(wù)人員洗手不規(guī)范 機(jī)械通氣治療時(shí)管道未及時(shí)更換、消毒 空氣質(zhì)量不合格翁心華主編. 現(xiàn)代感染病學(xué). 上海醫(yī)科大學(xué)出版社 1998,409AntibioticsNorth America EuropeAustralasiaSouthern NorthernEastern (N=606)(N=496)(N=497)(N=1501)(N=121)Cef

18、tazidime38.575.416.568.024.8Cefotaxime-75.116,467.9-Cefepime29.661.513.854.7-Pip/Taz30.468.813.361.518.2Meropenem 26.53.3Imipenem7.425.02.830.74.1Ciprofloxacin 41.283.019.574.318.1Gentamicin35.774.515.368.023.1Data from MYSTIC，/main.htm, 2007 Jan 26MYSTIC數(shù)據(jù)：全球1997- 2005

19、鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥性中國(guó)10家教學(xué)醫(yī)院鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥性變遷（CMSS)200420032006鮑曼不動(dòng)桿菌鮑曼不動(dòng)桿菌3年耐藥監(jiān)測(cè)變遷年耐藥監(jiān)測(cè)變遷2003-882004-992005-239藥物藥物RES%RES%RES%INT%SUS%RES_CI%頭孢哌酮頭孢哌酮/舒巴坦舒巴坦11.413.111.73256.38.0-16.7頭孢他啶頭孢他啶46.650.553.77.838.547.0-60.2頭孢吡肟頭孢吡肟51.552.541.5-54.7亞胺培南亞胺培南4.518.216.5380.512.1-22.1美羅培南美羅培南4.375.

20、312.4-22.5環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星53.458.658.91.339.852.2-65.3阿米卡星阿米卡星40.951.550.61.348.144.0-57.2多粘菌素多粘菌素 B1.7098.30.5-4.6復(fù)方磺胺復(fù)方磺胺38.1061.919.0-61.3米諾環(huán)素米諾環(huán)素22.521.256.317.4-28.52007年12家醫(yī)院3157株不動(dòng)桿菌屬細(xì)菌的耐藥率（%）抗菌藥物耐藥敏感阿米卡星51.846.4慶大霉素62.536.4氨芐西林/舒巴坦43.343.5哌拉西林/他唑巴坦54.437.8頭孢噻肟62.56.7頭孢他啶52.439.7頭孢吡肟5539.3頭孢哌酮/舒巴坦5.3

21、73.9頭孢西丁97.42.6亞胺培南35.363.1美羅培南39.958.6環(huán)丙沙星6037.3米諾環(huán)素32.954.2頭孢哌酮/舒巴坦耐藥率低，對(duì)所測(cè)試抗菌藥耐藥率均較高兩種碳青霉烯類耐藥率均35%比較2008年鮑曼不動(dòng)桿菌在全國(guó)及宿遷市人民醫(yī)院常用抗生素耐藥情況不動(dòng)桿菌正成為臨床的巨大挑戰(zhàn)不動(dòng)桿菌正成為臨床的巨大挑戰(zhàn)1.Rello J. Chest. 1999 May;115(5):1226-9.2.Richet, H. M, et al. Emerging Infectious Diseases ,2001,7(2): 31922不動(dòng)桿菌是“革蘭氏陰性MRSA”。INSPEAR*將碳青

22、霉烯類耐藥不動(dòng)桿菌的出現(xiàn)稱為全球性標(biāo)志性事件，呼吁正確的干預(yù)。*International Network for the Study and Prevention of Emerging Antimicrobial Resistance）不動(dòng)桿菌感染可引起嚴(yán)重后果不動(dòng)桿菌感染可引起嚴(yán)重后果不動(dòng)桿菌感染不僅延長(zhǎng)住院時(shí)間、增加費(fèi)用，而且升高死亡率。 鮑曼不動(dòng)桿菌感染組對(duì)照組p值平均住院時(shí)間 (天)51.3319.000.001平均住院費(fèi)用 ($)206,64849,7080.001死亡率(%)341812 beds) 機(jī)械通氣或氣管插管 基礎(chǔ)疾病 血液系統(tǒng)腫瘤, 尤其合并粒細(xì)胞減少 肺損害(CO

23、PD囊性纖維化肺挫傷) 嚴(yán)重免疫功能低下或長(zhǎng)期激素治療 通過(guò)飛機(jī)轉(zhuǎn)運(yùn)至醫(yī)院的患者 危險(xiǎn)因素Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2007) 26:1320SEMINARS IN RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE/(2003) 24:90-99Medicine (Baltimore). 2002;81(3):228-39 Infect Control Hosp Epidemiol.2003;24:269274. 呼吸道感染 原發(fā)性 體質(zhì)虛弱患者 爆發(fā)性出血性肺炎(粒細(xì)胞減少癥和血小板減少) 院內(nèi)感染 VAP的死亡率40-65

24、% 囊性纖維化伴發(fā)的慢性感染 副鼻竇炎 菌血癥 發(fā)生率 3.3%, 約為肺炎發(fā)生率的1/4. 死亡率 :1469%(歸因死亡率12.541%) 尿路感染 泌尿外科手術(shù)后 心內(nèi)膜炎 靜脈藥癮者 人工心瓣膜手術(shù) 死亡率高, 39%感染種類Ann Hematol 1997;74:155161SEMINARS IN RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE/(2003) 24:90-99 皮膚軟組織感染 導(dǎo)管插入處 燒傷創(chuàng)面 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染 眼部感染 骨關(guān)節(jié)感染 膿毒性關(guān)節(jié)炎 胃腸道感染 慢性結(jié)腸炎(Crohns disease)感染種類臨床最大的困難呼吸道來(lái)源的

25、感染？定植（寄植）？ 缺乏確切的定義 復(fù)合菌感染或定植 文獻(xiàn)報(bào)道嗜麥芽窄食單胞菌所產(chǎn)內(nèi)酰胺酶可在體外有助于銅綠假單胞菌生長(zhǎng) 缺乏典型的臨床表現(xiàn) 致病機(jī)制不明，低毒力肺炎的參考標(biāo)準(zhǔn) 嗜麥芽窄食單胞菌來(lái)源于肺泡灌洗液(BAL) 若為復(fù)數(shù)菌感染, 抗非嗜麥芽窄食單胞菌的藥物治療后,肺炎仍處于進(jìn)展期 適當(dāng)?shù)氖塞溠空硢伟咕委熀? 有臨床和影象學(xué)的應(yīng)答Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2007) 26:1320 beta-lactam 類 頭孢菌素酶 L2 金屬酶 L1 氨基糖苷類 氨基鈍化酶修飾酶 主動(dòng)外排泵 喹諾酮類 主動(dòng)外排泵 gyrA 和 ParC SMZ/

26、TMP 整合子系統(tǒng) S 四環(huán)素類 主動(dòng)外排泵耐藥機(jī)制lactamases 頭孢菌素酶 L2 屬于 2be 類 (BUSH 標(biāo)準(zhǔn)) 能水解氨曲南 能被 b-lactamase 抑制劑所抑制. 金屬酶,L1 屬于 3 類 (BUSH 標(biāo)準(zhǔn)) 以碳青霉烯和部分三代頭孢菌素為水解底物（氨曲南除外） 酶活性能被 EDTA、巰基丙酸抑制。 不被酶抑制劑所抑制 耐藥機(jī)制312312株嗜麥芽窄食單胞菌的耐藥率株嗜麥芽窄食單胞菌的耐藥率亞胺培南、美羅培南耐藥率高，分別為亞胺培南、美羅培南耐藥率高，分別為97.6、90對(duì)米諾環(huán)素、頭孢哌酮對(duì)米諾環(huán)素、頭孢哌酮/舒巴坦、環(huán)丙沙星、舒巴坦、環(huán)丙沙星、SMZCO、左氧氟

27、沙星、的耐、左氧氟沙星、的耐藥率藥率22耐藥率(%)MEMCPSCIPTMP/ SMZTCCAMKIMPCAZTZPMNOLVX07年年GARS 資料資料抗菌治療 嗜麥芽窄食單胞菌的體外藥敏報(bào)道很多,結(jié)果基本相似 敏感率較高的 國(guó)內(nèi)報(bào)道:新喹諾酮、米諾環(huán)素、頭孢哌酮/舒巴坦、TMP/SMZ、 國(guó)外報(bào)道：新喹諾酮、米諾環(huán)素、 TMP/SMZ、替卡西林/克拉維酸 體內(nèi)療效評(píng)價(jià) 國(guó)外推薦：TMP/SMZ、替卡西林/克拉維酸 可能增效的藥物組合： SXT+CAZ，SXT-polymyxin B、colistin-rifampin、levofloxacin-cefoperazone 國(guó)內(nèi)資料很少 個(gè)別報(bào)道，新喹諾酮和頭孢哌酮/舒巴坦有較好體內(nèi)療效總結(jié)更多的臨床資料,對(duì)藥物的體內(nèi)抗菌活性做出正確評(píng)價(jià).Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2007) 26:229237臨床治療的評(píng)價(jià) 下呼吸道標(biāo)本來(lái)源，鑒別感染和定植 感染和定植的關(guān)系非絕對(duì)的 嗜麥芽窄食單胞菌常和其它細(xì)菌可形成復(fù)合感染 銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、MRSA 嗜麥芽窄食單胞菌的出現(xiàn)，是宿主體質(zhì)惡化的表現(xiàn)，其意義大于細(xì)菌本身的侵襲性選擇能覆蓋嗜麥芽窄食單胞菌及其常見(jiàn)伴發(fā)菌的藥