乙型肝炎中醫(yī)藥治療詳解

1、乙型肝炎中醫(yī)藥治療詳解肝臟的主要生理功能(1)一、造血功能二、營養(yǎng)物質(zhì)代謝功能三、合成膽汁四、免疫功能 胎兒時期：免疫系統(tǒng)形成的場所 免疫細胞：枯否細胞、內(nèi)皮細胞、儲脂細胞、 抗體分泌：IgA、IgG、IgM的分泌肝臟的主要生理功能肝臟的主要生理功能(2)(2)五、內(nèi)分泌功能內(nèi)分泌功能APUDAPUD細胞細胞生長介素（生長介素（SMSM）的合成的合成 其它調(diào)節(jié)因子的合成：其它調(diào)節(jié)因子的合成：5-5-羥色胺前體、血管緊張素原等羥色胺前體、血管緊張素原等六、生物合成功能六、生物合成功能 血漿蛋白：白蛋白、脂蛋白、球蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白等血漿蛋白：白蛋白、脂蛋白、球蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白等 凝血因子（凝血因子（I

2、 I、IIII、V V、VIIVII、VIIIVIII、IXIX、X X、XIIXII）及抗凝物質(zhì)及抗凝物質(zhì)七、生物轉(zhuǎn)化功能（解毒功能）七、生物轉(zhuǎn)化功能（解毒功能）肝臟生理功能的調(diào)節(jié)一、肝功能的神經(jīng)調(diào)節(jié) 交感神經(jīng) 分布：肝動脈、膽囊和膽管 功能：調(diào)節(jié)肝血流量；調(diào)節(jié)膽汁生成；興奮時促 進糖原分解引起血糖升高。迷走神經(jīng) 分布：門靜脈、膽囊及膽管 功能：促進膽汁的生成和分泌；促進肝糖原合成 。 二、肝功能的體液調(diào)節(jié)：通過激素完成調(diào)節(jié)膽汁分泌：促胰液素、胰高血糖素、胰島素、生長抑素等影響肝臟處理膽紅素的能力：促胰液素、胰多肽等調(diào)節(jié)肝臟的物質(zhì)代謝功能：胰島素、胰高血糖素、腎上腺素等肝臟的代謝學肝臟的代謝

3、學(1)(1)一、 肝臟是糖、脂肪、蛋白質(zhì)三大物質(zhì)代謝，三者相互轉(zhuǎn)化及維持正常血糖水平保證各組織正常生理功能的重要場所 糖代謝糖代謝 糖原的合成與分解 糖異生 轉(zhuǎn)化為脂肪儲存能量 脂肪代謝脂肪代謝 甘油三酯、脂肪酸的合成與分解代謝 肝臟的代謝學肝臟的代謝學(2)(2)蛋白質(zhì)代謝蛋白質(zhì)代謝蛋白質(zhì)合成：血漿蛋白、蛋白酶等氨基酸代謝：脫氨基作用谷胱甘肽的合成與消耗：抗自由基損傷二、膽汁酸代謝 膽汁酸的合成： 膽汁酸的肝腸循環(huán)三、微量元素的代謝 鐵、銅、鋅、錳的代謝 調(diào)節(jié)鉀、鈉的分布肝臟的代謝學肝臟的代謝學(3)四、生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化 氨轉(zhuǎn)化為尿素：鳥氨酸循環(huán) 其它有害物質(zhì)的轉(zhuǎn)化步驟：氧化、還原、水解等

4、反應(yīng)各種結(jié)合反應(yīng) 鳥氨酸瓜氨酸精氨酸NH3+CO2 NH3H2OH2O 尿素l核酸核酸 DNADNA病毒：病毒： B B RNA RNA病毒：病毒： C C，D D，E E，F(xiàn) F，G Gl傳播傳播 腸道外傳播：腸道外傳播：B B，C C，D D，G G 腸道傳播：腸道傳播： A A，E E肝炎病毒肝炎病毒5 5種病毒性肝炎特點比較種病毒性肝炎特點比較A AB BC CD DE E病原病原小小RNARNA病毒病毒嗜 肝嗜 肝 DNADNA病毒病毒黃病毒科黃病毒科RNARNA缺 損缺 損 RNARNA病毒病毒RNARNA傳播途經(jīng)傳播途經(jīng) 糞口糞口母嬰血液母嬰血液 血液血液血液血液糞口糞口好發(fā)年齡

5、好發(fā)年齡 兒童兒童成人兒童成人兒童 成人成人成人成人青壯年青壯年流行性流行性散發(fā)散發(fā)流行流行散發(fā)散發(fā)散發(fā)散發(fā)散發(fā)散發(fā)散發(fā)散發(fā)流行流行季節(jié)性季節(jié)性秋冬秋冬無無無無無無無無起病起病急急緩緩緩緩緩緩急急臨床臨床黃疸多黃疸多無黃疸多無黃疸多 無黃疸多無黃疸多 無黃疸多無黃疸多 黃疸多黃疸多慢化攜帶慢化攜帶 無無有有有有有有無無預防預防管糞便管糞便個人衛(wèi)生個人衛(wèi)生疫苗疫苗HBIGHBIG控制醫(yī)源控制醫(yī)源性傳播性傳播控制醫(yī)源控制醫(yī)源性傳播性傳播管糞便管糞便個人衛(wèi)生個人衛(wèi)生什么是乙型肝炎？由乙肝病毒(HBV)引起的感染性疾病。是世界上最常見的感染性疾病之一，具全球死因的第九位。乙肝的流行病學全球有超過20億

6、人口，曾感染過HBV億為HBV攜帶者我國HBV HBVHBV全球流行情況全球流行情況 我國我國HBVHBV流行狀況流行狀況全國，HBV流行率為50%60%全國，全國，HBsAg陽性率陽性率 9.75%廣東廣東 , HBsAg陽性率陽性率 17%)HBeAg陽性率 31.94%乙型肝炎病人 約2800萬HBV母嬰傳播母嬰傳播同性同性醫(yī)源性：針刺意外醫(yī)源性：針刺意外經(jīng)血和血制品經(jīng)血和血制品靜脈藥癮靜脈藥癮HBVHBV、HCV HCV 傳播途徑傳播途徑醫(yī)源性：器官移植乙型肝炎的病因乙型肝炎的病因HBVHBVHBV顆粒，又稱顆粒，又稱Dane顆粒，直徑顆粒，直徑42nm。抵抗力：抵抗力：耐受耐受604

7、小時及小時及一般消毒劑；一般消毒劑；10010分鐘，分鐘，6510小時可滅活。小時可滅活。3032可保存可保存6個月，個月，-20可可保存保存15年。年。HBV HBV 復制和致病機理復制和致病機理HBV是如何致病的？HBV通過刺激宿主免疫系統(tǒng)攻擊肝細胞而間接造成肝臟受損。免疫系統(tǒng)對肝細胞持續(xù)攻擊可導致肝細胞的損壞及死亡乙型肝炎的自然病程乙型肝炎的自然病程乙肝的臨床表現(xiàn)早期：無任何臨床癥狀；或有不適、厭食、黃疸、肌肉及關(guān)節(jié)疼痛等非特異性癥狀疾病晚期：黃疸、厭食、乏力、惡心、嘔吐以及右上腹疼痛等經(jīng)典表現(xiàn)哪些病毒學指標可提示慢性哪些病毒學指標可提示慢性HBVHBV感染？感染？慢性HBV感染可通過血

8、液中HbsAg存在達6個月以上而獲得確診。血清HBV DNA與HBeAg可用以評價病毒復制的程度乙肝病毒血清標志物（HBVM）抗 原 抗 體 現(xiàn)癥感染現(xiàn)癥感染 現(xiàn)無感染，保護性現(xiàn)無感染，保護性 病毒高復制病毒高復制 病毒低或無復制病毒低或無復制 IgM 近期感染近期感染 IgG 現(xiàn)在或既往感染現(xiàn)在或既往感染 大三陽l病毒標志物檢測結(jié)果：HbsAg(+)、HBeAg(+)、HBcAb(+)l疾病情況:HBV現(xiàn)癥感染、病毒高復制小三陽l病毒標志物檢測結(jié)果：HbsAg(+)、HBeAb(+)、HBcAb(+)l疾病情況:HBV現(xiàn)癥感染、病毒低或無復制l注意與前C區(qū)變異區(qū)分嚴格的定義嚴格的定義 HBe

9、Ag由由(+)轉(zhuǎn)為轉(zhuǎn)為(-)，HBeAb出現(xiàn)出現(xiàn)(+)， 同時同時HBV DNA為為(-)通常通常(80%)HBV DNA得到持久抑制得到持久抑制(血清中測不到血清中測不到HBV DNA)HBsAg可能陰轉(zhuǎn)可能陰轉(zhuǎn)ALT正?；?；炎癥壞死指數(shù)下降正?；?；炎癥壞死指數(shù)下降肝功能改善；肝功能改善；顯著降低顯著降低肝功能衰竭或肝移植肝功能衰竭或肝移植的危險性的危險性對發(fā)生肝癌的風險的影響尚不明確對發(fā)生肝癌的風險的影響尚不明確如何診斷慢性乙肝？病毒學檢測-評估感染的程度lHBVDNA(+)lHBeAg(+)肝功能檢查-判斷肝臟損害的程度lALT、ASTl堿性磷酸酶l肝組織學l超聲其他對肝病評估的重要指標

10、對肝細胞受損的檢測l白蛋白l膽紅素l凝血酶原時間什么是HBV變異？在HBV感染過程中，有時會因為自發(fā)的病毒基因突變而出現(xiàn)病毒變異，也可由于藥物的自然選擇作用而出現(xiàn)變異。部分變異沒有臨床意義，但某些類型的HBV變異可影響藥物的療效與疾病的進程前C區(qū)變異的慢性乙型肝炎乙肝病毒前乙肝病毒前C區(qū)發(fā)生變異，產(chǎn)生區(qū)發(fā)生變異，產(chǎn)生HBeAg(-)的慢的慢 性乙型肝炎性乙型肝炎臨床特點：不能產(chǎn)生臨床特點：不能產(chǎn)生e抗原，即抗原，即HBeAg(-);但但HBV DNA仍為陽性仍為陽性干擾素對于前干擾素對于前C區(qū)變異患者的療效不佳區(qū)變異患者的療效不佳但賀普丁對前但賀普丁對前C區(qū)變異患者仍有療效區(qū)變異患者仍有療效

11、YMDD變異在乙肝的慢性感染過程中，HBV會出現(xiàn)一些天然變異的亞種，YMDD就是其中一種，變異株多聚酶催化活性部位對賀普丁的親和力減低。此變異并非直接由賀普丁造成變異株不象野生株那樣有效地復制，毒力較野生株弱Y= 酪氨酸M= 蛋氨酸V= 纈氨酸D= 天冬氨酸YMDD變異株的臨床結(jié)局如何？YMDD變異株的出現(xiàn)并非總與藥物失效相關(guān)，絕大多數(shù)出現(xiàn)YMDD變異的病人堅持賀普丁的治療仍可獲益，部分病人仍可出現(xiàn)肝病的改善和HBeAg的血清轉(zhuǎn)換。在某些病人中，這些益處會降低總 結(jié)肝臟的生理功能乙肝的流行病學及傳播途徑乙肝病毒血清標志物慢性乙型肝炎的診斷乙型肝炎病毒變異l前C區(qū)變異lYMDD變異2 適應(yīng)證及給

12、藥途徑 適應(yīng)癥l拉米夫定片適用于伴有丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高和病毒活動復制的、肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊叩闹委?劑量和給藥途徑l每日一次l每次100mg，口服3 療效評價評價指標及檢測方法（1） 生化生化學指學指標標lALTALTl總膽紅素等其他生物化學指標總膽紅素等其他生物化學指標病毒病毒核酸核酸測定測定lHBV DNAHBV DNA SFDASFDA批準的試劑和檢測方法批準的試劑和檢測方法 治療前后在同一實驗室采用治療前后在同一實驗室采用同一檢測方法同一檢測方法3 療效評價評價指標及檢測方法(2) 病毒病毒血清血清標志標志物指物指標標組織組織學指學指標標l按按20002000年

13、病毒性肝炎防治方案制訂年病毒性肝炎防治方案制訂的標準的標準l參照參照KnodellKnodell的的HAIHAI指數(shù)指數(shù)l治療前后的肝臟炎癥活動度和纖維化分治療前后的肝臟炎癥活動度和纖維化分級分期級分期lHBsAgHBsAg、抗抗- -HBsHBslHBeAgHBeAg、抗抗- -HBeHBel抗抗- -HBc HBc REF: 中華醫(yī)學會傳染病與寄生蟲病學分會、肝病學分會. 病毒性肝炎防治方案.中華肝臟病雜志，2000，8：324-3293 療效評價生化學應(yīng)答完全應(yīng)答: 2次監(jiān)測ALT均復常(間隔1個月)無應(yīng)答：ALT未復常應(yīng)排除其他藥物或疾病對應(yīng)排除其他藥物或疾病對ALTALT升高或下降的

14、影響升高或下降的影響3 療效評價病毒學應(yīng)答完全應(yīng)答:HBV DNA105拷貝/ml或斑點雜交法陰性部分應(yīng)答:為未達完全應(yīng)答標準但HBV DNA載量下降大于2個對數(shù)級無應(yīng)答:未達上述標準3 療效評價血清免疫學應(yīng)答完全應(yīng)答:HBeAg/抗-HBe血清轉(zhuǎn)換；部分應(yīng)答:HBeAg陰轉(zhuǎn)但未出現(xiàn)抗-HBe；無應(yīng)答：為未達上述標準。應(yīng)血清免疫學應(yīng)答時應(yīng)考慮是否為不能產(chǎn)生應(yīng)血清免疫學應(yīng)答時應(yīng)考慮是否為不能產(chǎn)生HBeAgHBeAg的的HBVHBV變異株；變異株；有條件進行有條件進行HBeAgHBeAg定量檢測，觀察治療前后動定量檢測，觀察治療前后動態(tài)變化；態(tài)變化；HBeAgHBeAg陰性的患者不進行血清免疫學應(yīng)

15、答評價陰性的患者不進行血清免疫學應(yīng)答評價4 療程療程至少1年，應(yīng)根據(jù)患者的治療應(yīng)答形式不同確定個體化療程REF：1. Lok AS, et al. Chronic hepatitis B. Hepatology 2001;34(6):1225-12412. Liaw YF, et al. Asian-Pacific consensus update on “The management of chronic hepatitis B”. (in press)3 療效評價綜合療效評價完全應(yīng)答：療程結(jié)束時，生化學、病毒學和血清免疫學所有指標均達到完全應(yīng)答；部分應(yīng)答：為療程結(jié)束時，生化學、病毒學和血清

16、免疫學指標介于完全應(yīng)答和無應(yīng)答之間；無應(yīng)答：療程結(jié)束時，生化學、病毒學和血清免疫學指標均為無應(yīng)答。HBeAgHBeAg陰性伴陰性伴HBV DNAHBV DNA活躍復制的慢性乙型肝炎患活躍復制的慢性乙型肝炎患者不進行血清免疫學應(yīng)答評價，但應(yīng)進行生化學者不進行血清免疫學應(yīng)答評價，但應(yīng)進行生化學和病毒學指標的療效評價。和病毒學指標的療效評價。4 療程治療前HBeAg陽性患者治療1年時綜合療效達到完全應(yīng)答者l建議至少繼續(xù)用藥6個月l期間每3個月1次復查ALT、HBV DNA、HBeAg/抗-HBe，仍持續(xù)完全應(yīng)答者可停藥觀察治療1年時綜合療效達到部分應(yīng)答者l建議繼續(xù)用藥直至達到完全應(yīng)答后,再繼續(xù)用藥至

17、少6個月l期間每3個月1次復查ALT、HBV DNA、HBeAg/抗-HBe，仍持續(xù)完全應(yīng)答者可停藥觀察治療1年時綜合療效仍無應(yīng)答l可停藥觀察，或改用其他有效的抗病毒藥治療l病情進展合并肝功能失代償或肝硬化患者，不宜輕易停藥，并應(yīng)加強對癥保肝治療4 療程HBeAg陰性伴HBV DNA活躍復制綜合療效完全應(yīng)答者療程至少2年；對于完成1年治療仍無應(yīng)答者可改用或加用其他有效 治 療方案。5 監(jiān)測和隨訪無論是治療過程中還是治療結(jié)束后，定期監(jiān)測和隨訪是不可缺少的重要組成部分；監(jiān)測和隨訪的時間應(yīng)根據(jù)病情的嚴重程度不同和變化來確定。REF： Liaw YF, et al. Asian-Pacific con

18、sensus update on “The management of chronic hepatitis B”. (in press)肝肝功功能能l包括包括ALTALT、ASTAST、膽紅素、白蛋白膽紅素、白蛋白l治療開始前應(yīng)測定基線水平治療開始前應(yīng)測定基線水平l治療開始后每月治療開始后每月1 1次、連續(xù)次、連續(xù)3 3次次l以后隨改善情況延長到每以后隨改善情況延長到每3 3個月個月1 1次次5 監(jiān)測和隨訪治療過程中的監(jiān)測和隨訪（一）病病毒毒學學標標志志l治療開始前測定治療開始前測定HBeAgHBeAg和和HBV DNAHBV DNA的基的基線狀態(tài)或水平；線狀態(tài)或水平；l治療開始后每治療開始后

19、每3 3個月個月1 1次監(jiān)測次監(jiān)測HBsAgHBsAg、HBeAgHBeAg、抗抗HBeHBe和和HBV DNAHBV DNA；l盡可能做到在治療開始后每月盡可能做到在治療開始后每月1 1次、次、連續(xù)連續(xù)3 3次定量檢測次定量檢測HBV DNAHBV DNA。5 監(jiān)測和隨訪治療過程中的監(jiān)測和隨訪（二）5 監(jiān)測和隨訪治療過程中的監(jiān)測和隨訪（三）根據(jù)病情需要檢測血常規(guī)、血小板、磷酸肌酸激酶、血肌酐等指標；肝組織學：有條件的單位治療前和治療后各行肝組織檢查1次；觀察臨床表現(xiàn)和不良反應(yīng)；了解患者用藥順應(yīng)性，督促患者配合治療和正規(guī)用藥，告誡患者不能擅自停藥。5 監(jiān)測和隨訪治療結(jié)束后隨訪無論有否治療應(yīng)答，

20、都應(yīng)對患者定期隨訪停藥后前3個月每月1次、以后每3-6個月1次l檢測ALT、AST、HBV血清標志物和HBV DNAl檢測以及臨床表現(xiàn)和不良反應(yīng)隨訪至少6-12個月如隨訪中復發(fā)，按以下如隨訪中復發(fā)，按以下“停藥停藥- -復發(fā)復發(fā)- -再治療再治療” 方法處方法處理理6 療效影響因素機體的免疫狀態(tài)是重要因素之一，機體的免疫狀態(tài)是重要因素之一，ALTALT水平高水平高低是反映機體免疫狀態(tài)的重要指標，治療前低是反映機體免疫狀態(tài)的重要指標，治療前ALTALT水平越高患者對抗病毒治療的應(yīng)答越好水平越高患者對抗病毒治療的應(yīng)答越好REF：1. Chien RN, et al. Pretherapy alan

21、ine transaminase level as a determinant for hepatitis B e antigen seroconversion during lamivudine therapy in patients with chronic hepatitis B. Asian Hepatitis Lanivudine Trial Group. Hepatology. 1999;30:770-774 2. Perrilo RP, et al. Predictors of HBsAg seroconversion in chronic hepatitis B patient

22、s treated with lamivudine (abstract). Hepatology 1999;30:317A評價基線評價基線ALTALT水平時要排除藥物等因素的影響，基水平時要排除藥物等因素的影響，基線線ALTALT水平以近水平以近1 1個月內(nèi)檢測的最高水平為準個月內(nèi)檢測的最高水平為準7 治療過程中ALT升高的處理查找ALT升高原因有無合并其他病毒感染包括嗜肝病毒和非嗜肝病毒有無合并細菌感染有無酗酒有無合并酒精性或非酒精性脂肪肝有無同時使用其他導致肝臟損害的藥物或食品及偽劣藥物是否按規(guī)定服藥、有無非正規(guī)用藥是否是疾病本身的波動或正處HBeAg血清轉(zhuǎn)換期如排除以上原因，療程6個月以

23、上則應(yīng)注意是否出現(xiàn)YMDD變異7 治療過程中ALT升高的處理ALT升高處理（代償性肝?。?ULN低于治療前水平 可繼續(xù)使用拉米夫定，并密切觀察病情變化，加強保肝治療 55mg/dL（85.5mol/L）血清白蛋白血清白蛋白35g/L凝血酶原活動度凝血酶原活動度60%（或較正常對照延長（或較正常對照延長4秒）秒）明顯厭食、乏力、惡心和嘔吐、腹水、自發(fā)性細菌性腹明顯厭食、乏力、惡心和嘔吐、腹水、自發(fā)性細菌性腹膜炎、黃疸進行性加深、皮膚粘膜出血傾向、肝臟進行性膜炎、黃疸進行性加深、皮膚粘膜出血傾向、肝臟進行性縮小、肝性腦病及上消化道出血等?？s小、肝性腦病及上消化道出血等。8 停藥-復發(fā)-再治療l慢性

24、乙型肝炎治療困難，持續(xù)應(yīng)答率低、復發(fā)慢性乙型肝炎治療困難，持續(xù)應(yīng)答率低、復發(fā)率較高，常需率較高，常需“再治療再治療”l拉米夫定治療有效的患者停藥復發(fā)后再次治療拉米夫定治療有效的患者停藥復發(fā)后再次治療仍然有效仍然有效l建議對停藥后復發(fā)的患者可使用拉米夫定再治建議對停藥后復發(fā)的患者可使用拉米夫定再治療，也可改用其他有效治療方法療，也可改用其他有效治療方法 8 停藥-復發(fā)-再治療HBeAg陰性患者停藥復發(fā)的處理l對于對于HBeAgHBeAg陰性的患者，經(jīng)拉米夫定治療陰性的患者，經(jīng)拉米夫定治療2 2年后年后HBV DNAHBV DNA陰轉(zhuǎn)和陰轉(zhuǎn)和ALTALT復常，可繼續(xù)治療復常，可繼續(xù)治療l如果患者由

25、于各種原因要求停藥，應(yīng)按上如果患者由于各種原因要求停藥，應(yīng)按上述原則同樣處理述原則同樣處理9 治療期間YMDD變異株的出現(xiàn)、臨床表現(xiàn)及處理l發(fā)生率：常發(fā)生在治療發(fā)生率：常發(fā)生在治療6 6個月以后，個月以后，1 1年時發(fā)生率為年時發(fā)生率為14%-14%-32%32%，并隨治療時間延長逐漸增高，并隨治療時間延長逐漸增高l臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)：HBV DNAHBV DNA水平升高，或伴水平升高，或伴ALTALT水平輕度升高，但常低水平輕度升高，但常低于治療前水平，繼續(xù)拉米夫定治療大多數(shù)仍可獲益于治療前水平，繼續(xù)拉米夫定治療大多數(shù)仍可獲益YMDDYMDD變異株出現(xiàn)后發(fā)生的肝炎加重偶有報道，應(yīng)引變異株出現(xiàn)

26、后發(fā)生的肝炎加重偶有報道，應(yīng)引起重視，但其因果關(guān)系尚不明確起重視，但其因果關(guān)系尚不明確l處理：可參照本共識處理：可參照本共識“治療過程中治療過程中ALTALT升高的處理升高的處理”REF： 1. Kobayashi S, et al. Detection of YMDD motif mutations in some lamivudine-untreated asymptomatic hepatitis B virus carriers. J Hepatol 2001;34:584-586 2. Dienstag JL, et al. Lamivudine as initial treatme

27、nt for chronic hepatitis B in the United States. N Eng J Med 1999;341:1256-1263 3. Lai CL, et al. A one-year trial of lamivudine for chronic hepatitis B. Asia Hepatitis Lamivudine Study Group. N Eng J Med 1998;339:61-68 4. Schalm WE, et al. Lamivudine and alpha interferon combination treatment of pa

28、tients with chronic hepatitis B infection: a randomised trial. Gut 2000;46:562-568 5. Liaw YF, et al. Effects of extended lamivudine therapy in Asian patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology 2000;119:172-180 6. Melegari M, et al. Hepatitis B virus mutants associated with 3TC and famciclov

29、ir administration are replication defective. Hepatology 1998;27:628-633 7. Chayama K, et al. Emergence and takeover of YMDD motif mutant hepatitis B virus during long-term lamivudine therapy and re-takeover by wild type after cessation of therapy. Hepatology. 1998;27:1711-17169 治療期間YMDD變異株的出現(xiàn)、臨床表現(xiàn)及處

30、理YMDD變異株與耐藥l實驗證實變異株對拉米夫定的耐藥性增強，可能與對拉實驗證實變異株對拉米夫定的耐藥性增強，可能與對拉米夫定親和力下降有關(guān)，但并不一定等同于臨床耐藥米夫定親和力下降有關(guān)，但并不一定等同于臨床耐藥l發(fā)生發(fā)生YMDDYMDD變異后繼續(xù)拉米夫定治療，部分患者病情仍可變異后繼續(xù)拉米夫定治療，部分患者病情仍可繼續(xù)改善，可能與拉米夫定抑制殘余野生病毒株有關(guān)繼續(xù)改善，可能與拉米夫定抑制殘余野生病毒株有關(guān)l某些核苷類似物，如阿德福韋某些核苷類似物，如阿德福韋( (Adefovir)Adefovir)、恩替卡韋恩替卡韋 ( (Entacvir)Entacvir)等對等對YMDDYMDD變異株有

31、抑制作用變異株有抑制作用l美國美國FDAFDA和歐洲已經(jīng)批準阿德福韋治療拉米夫定耐藥的和歐洲已經(jīng)批準阿德福韋治療拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎，國內(nèi)正在進行臨床試驗慢性乙型肝炎，國內(nèi)正在進行臨床試驗 關(guān)于關(guān)于YMDD變異的診斷，目前檢測方法較多，以國變異的診斷，目前檢測方法較多，以國家家SFDA批準的檢測方法為準。批準的檢測方法為準。 11 聯(lián)合治療（一）拉米夫定干擾素拉米夫定其他核苷類似物拉米夫定胸腺肽1國外用阿德福韋或恩替卡韋治療YMDD變異患者REF: 1. Schalm SW, et al. Lamivudine and alpha interferon combination treat

32、ment of patients with chronic hepatitis B infection: a randomised trial. Gut 2000;46:562-568 2. Schiff ER, et al. A placebo controlled study of lamivudine and interferon alpha-2b in patients with chronic hepatitis B who previously failed interferon therapy (abstr). Hepatology 1998;28:388A 3. Barbaro

33、 G, et al. Long-term efficacy of interferon alpha-2b and lamivudine in combination compared to lamivudine monotherapy in patients with chronic hepatitis B. An Italian multicenter, randomized trial. J Hepatol 2001;35:406-411 4. Leung YK, et al. Treatment of chronic hepatitis B using thymosin alpha 1

34、and c combination of two nucleoside analogs, lamivudine and famciclovir Abstr. Hepatology 1998;28:216A 11 聯(lián)合治療（二）聯(lián)合治療是值得進一步研究的課題；阿德福韋(Adefovir)和恩替卡韋(Entacvir)，正在國內(nèi)進行臨床試驗，尚未批準上市； 應(yīng)有組織地遵照GCP的原則按照循證醫(yī)學進行設(shè)計，操作和評估，以作出確切評價。10.4 兒童患者的治療治療經(jīng)驗有限，尚無治療后長期隨訪的報道；有臨床研究證實，療效與成年人相似；美國FDA已經(jīng)批準，“亞太共識” （新版）也提出可用于治療兒童慢性乙型

35、肝炎 拉米夫定溶液尚未被拉米夫定溶液尚未被SFDASFDA批準在國內(nèi)上批準在國內(nèi)上市，對兒童患者治療目前不宜實行。市，對兒童患者治療目前不宜實行。REF:1. Sokal EM, et al. An international double-blind placebo-controlled trial of lamivudine in 286 children with chronic hepatitis B (CHB). J Hepatol 2001;34(suppl):23A 2. Jonas MM, et al. Clinic trial of lamivudine in childre

36、n with chronic hepatitis B. N Eng J Med 2002；346:1706-1713 3. Sokal EM. Drug treatment of pediatric chronic hepatitis B. Paediatr Drugs 2002;4:361-369中醫(yī)藥的整體觀辨治病位在肝，傷于脾腎，兼及 心肺病邪特點毒、濕、熱、瘀治療原則祛濕解毒，健脾益腎解毒祛濕法之應(yīng)用（一）白花蛇舌草、虎杖、土茯苓垂盆草、雞骨草旱蓮草、蚤休魚腥草苦參穿心蓮山豆根解毒祛濕法之應(yīng)用（二）苦參堿注射液肝炎靈注射液乙肝解毒膠囊復方穿心蓮片肝病健脾法之應(yīng)用（一）理論見肝之病，知肝

37、傳脾，當先實脾代表藥黨參、黃芪、白術(shù)、山藥、茯苓健脾益氣增強機體吞噬細胞吞噬活性，提高T細胞免疫水平肝病健脾法之應(yīng)用（二）陳夏六君丸烏雞白風丸玉屏風散顆粒小柴胡片靈芝膠囊乙肝補腎法之應(yīng)用（一）理論肝腎同源，精血互生，榮枯共存治則助腎化氣，調(diào)陰補陽機理研究增強機體免疫反應(yīng)， 促進體內(nèi)病毒清除 擴張肝毛細血管改善微循環(huán) 促進肝細胞再生 抗肝纖維化乙肝補腎法之應(yīng)用（二）桑寄生、何首烏、桑椹桑寄生、何首烏、桑椹對HBsAg有較強抑制作用生地、何首烏、枸杞子、女貞子、黃精生地、何首烏、枸杞子、女貞子、黃精作用于核酸cAMP改善免疫功能，增強單核細胞吞噬功能，促進肝細胞再生肉桂、仙茅、菟絲子、鎖陽肉桂、仙

38、茅、菟絲子、鎖陽促進抗體形成乙肝病毒攜帶者（ASC）認識細胞活體穿刺證實SAC：90%以上肝內(nèi)存在炎癥活動自然發(fā)展部分患者直接進入纖維化正氣不足可直接轉(zhuǎn)化為乙型肝炎患肝硬化、肝癌的機會大大增多及時干預ASC，有效清除或有力抑制HBV ，盡早阻斷肝臟功能與結(jié)構(gòu)損害ASC體質(zhì)壯實型龍虎湯稍有口渴，尿黃，舌偏紅苔薄黃清熱解毒，佐以健運脾胃方藥：龍膽草、虎杖、白花蛇舌草、黃柏、半枝蓮，山豆根，重樓，金銀花、絞股藍、板藍根、薏苡仁，白術(shù)，山楂，甘草ASC偏肝郁氣滯型舒肝理氣，輔以燥濕解毒柴胡疏肝散加減。方藥：柴胡，枳殼，佛手，郁金，陳皮，川芎，白芍，梔子，連翹，茵陳，田基黃，野菊花，麥芽，甘草ASC偏肝

39、膽濕熱型清熱祛濕，疏肝利膽茵陳四苓湯合茵陳蒿湯加減方藥：基本方加白花蛇舌草，金錢草，薏苡仁，龍膽草，赤芍。ASC偏脾胃氣虛型補中益氣，佐以祛濕解毒參苓白術(shù)散加減方藥：土茯苓，白花蛇舌草（苦參），ASC偏肝腎陰虛型舌質(zhì)偏紅少苔，脈沉細微數(shù)治則滋養(yǎng)肝腎一貫煎合龜鹿二仙丹加減方藥：枸杞子，麥冬，沙參，熟地，當歸，白芍，山茱萸，何首烏，女貞子，酸棗仁，龜膠，鱉甲，鹿角霜，旱蓮草，五味子，甘草ASC偏腎陽虛型溫腎通陽右歸丸加減藥物：杜仲，肉蓯蓉，巴戟天，肉桂，鹿角霜，當歸，附子，淫羊藿，菟絲子，紫河車，鎖陽，五味子，枸杞子，熟地，雞內(nèi)金，甘草。ASC從濕熱疫毒伏邪論治祛邪解毒，疏肝利膽，健脾補腎基本方龍

40、蛇湯藥物：龍膽草，白花蛇舌草，重樓，薏苡仁，虎杖，雞骨草，土茯苓柴胡，郁金，白術(shù)，靈芝，黃芪，黨參，甘草鹿角霜，龜甲HBV感染的疾病與治療學特征之一HBV是較穩(wěn)定的共價閉合環(huán)狀DNA結(jié)構(gòu)一般中西藥不易完全將它清除一旦停止抗HBV治療，HBV又可以重新復制HBV感染的疾病與治療學特征之二HBV具有較強的變異性由于HBV在逆轉(zhuǎn)錄過程中缺乏校正功能同時受人體免疫和抗HBV藥物的影響HBV容易變異通過改變其DNA上的部分結(jié)構(gòu)而使原來較有效的藥物作用大大下降HBV感染的疾病與治療學特征之三HBV具有泛嗜性除在肝組織細胞中存在和復制外還廣泛地在膽囊、淋巴、胰腺、胃等器官存在和復制HBV感染的疾病與治療學特征之四HBV感染者常對HBV產(chǎn)生免疫耐受或出現(xiàn)免疫功能低下使抗HBV藥物療效明顯下降針對第一個病變特征的對策據(jù)傳統(tǒng)和現(xiàn)代中藥藥