藥物分析芳酸及其酯類藥物的分析 ppt課件

1、本類藥物的本類藥物的構造特征構造特征共性共性苯環(huán)苯環(huán)本類藥物的游離羧基酸性比較強，可成鹽或成酯。本類藥物的游離羧基酸性比較強，可成鹽或成酯。羧基羧基-COOH-COOH直接與苯環(huán)相連直接與苯環(huán)相連. .如如水楊酸類、苯甲酸類藥物水楊酸類、苯甲酸類藥物; ;或羧基或羧基為磺酸基或經過烴氧基與苯環(huán)相為磺酸基或經過烴氧基與苯環(huán)相連，如其他芳酸類。連，如其他芳酸類。其他取代基：如酚羥基、氨基等其他取代基：如酚羥基、氨基等P113 本本章章主主要要涉涉及及三三類類藥藥物物1 1水楊酸類：代表藥物有水楊酸、水楊酸類：代表藥物有水楊酸、阿司匹林、對氨基水楊酸鈉等藥物。阿司匹林、對氨基水楊酸鈉等藥物。2 2苯

2、甲酸類：代表藥物如苯甲酸苯甲酸類：代表藥物如苯甲酸及其鈉鹽、丙磺舒、泛影酸、氨甲及其鈉鹽、丙磺舒、泛影酸、氨甲苯酸等。苯酸等。3 3其他芳酸類：代表藥物有布其他芳酸類：代表藥物有布洛芬、氯貝丁酯、酚磺乙胺、依他洛芬、氯貝丁酯、酚磺乙胺、依他尼酸鈉等。尼酸鈉等。SA(Na)ASA3.一、水楊酸類一、水楊酸類一典型藥物一典型藥物1 1、大多為固體，具有一定的、大多為固體，具有一定的m.pm.p。2 2、除其鹽易溶于水外，其他藥物在水中難溶，、除其鹽易溶于水外，其他藥物在水中難溶， 易溶于有機溶劑。易溶于有機溶劑。l3 3、酸性較強。水楊酸酸性、酸性較強。水楊酸酸性pKa2.95)pKa2.95)阿

3、司匹林阿司匹林pKa3.49pKa3.49 苯甲酸苯甲酸pKa4.25)pKa4.25)碳酸碳酸pKa6.3)pKa6.3)。 l4 4、對氨基水楊酸鈉有芳伯氨基，可用、對氨基水楊酸鈉有芳伯氨基，可用NaNO2NaNO2法測定。法測定。 5 5、具有苯環(huán)和其他特征官能團，均具有、具有苯環(huán)和其他特征官能團，均具有UVUV和和IRIR 特征吸收光譜。特征吸收光譜。6 6、芳酸酯類易水解，消費和儲存時留意防止水解。、芳酸酯類易水解，消費和儲存時留意防止水解。二主要理化性質二主要理化性質COOHSO2-N(CH2CH2CH3)2二、苯甲酸類二、苯甲酸類苯甲酸鈉苯甲酸鈉羥苯乙酯羥苯乙酯丙磺舒丙磺舒COO

4、H(Na)COOC2H5OHCH3COOHNHCH3甲芬那酸甲芬那酸1 1、大多為固體，具有一定的、大多為固體，具有一定的m.pm.p。2 2、除其鹽易溶于水外，其他藥物在水中難溶，易溶于、除其鹽易溶于水外，其他藥物在水中難溶，易溶于 有機溶劑。有機溶劑。3 3、具有苯環(huán)和其他特征官能團，均具有、具有苯環(huán)和其他特征官能團，均具有UVUV和和IRIR特征吸特征吸 收光譜。收光譜。4 4、苯甲酸鹽的中性溶液與三氯化鐵反響生成赭色沉淀。、苯甲酸鹽的中性溶液與三氯化鐵反響生成赭色沉淀。5 5、含硫的丙磺舒能分解為亞硫酸鈉。、含硫的丙磺舒能分解為亞硫酸鈉。6 6、大多可用氫氧化鈉液滴定，苯甲酸鈉可采用雙

5、相滴、大多可用氫氧化鈉液滴定，苯甲酸鈉可采用雙相滴 定法測定含量。定法測定含量。二主要理化性質二主要理化性質三、其他芳酸類三、其他芳酸類一典型藥物一典型藥物氯貝丁酯氯貝丁酯布洛芬布洛芬ClOCCOOC2H5CH3CH3CHCH2CCH3COOHCH3CH3二主要理化性質二主要理化性質1 1、氯貝丁酯為無色或黃色油狀液體，有特臭，、氯貝丁酯為無色或黃色油狀液體，有特臭， 易溶于有機溶劑，難溶于水?？杉訅A水解。易溶于有機溶劑，難溶于水?？杉訅A水解。2 2、布洛芬為固體，具一定、布洛芬為固體，具一定m.pm.p。易溶于有機溶劑，。易溶于有機溶劑，難溶于水。難溶于水。3 3、均具有、均具有UVUV和和

6、IRIR特征吸收光譜。特征吸收光譜。4 4、均可用氫氧化鈉滴定液進展滴定。、均可用氫氧化鈉滴定液進展滴定。 根據其理化性質，主要的鑒別實驗有顯色反響、沉淀反根據其理化性質，主要的鑒別實驗有顯色反響、沉淀反響和吸收光譜法等。響和吸收光譜法等。 一、三氯化鐵反響一、三氯化鐵反響 1. 1.水楊酸及其鹽水楊酸及其鹽 FeCl3 FeCl3試液試液 紫堇色鐵配位化合物紫堇色鐵配位化合物 中性或弱酸性中性或弱酸性pH4-6pH4-6H+ Fe Fe +12HCl+ 4FeCl3SAOHCOOH6O-COO- 2 3 本反響的適宜本反響的適宜pHpH為為4 46 6，在強酸性溶液中配位，在強酸性溶液中配位

7、化合物分解?；衔锓纸狻０⑺酒チ旨訜岷笠部膳c三氯化鐵試液反響呈紫堇色；阿司匹林加熱后也可與三氯化鐵試液反響呈紫堇色；對氨基水楊酸鈉加稀鹽酸呈酸性后，與三氯化鐵試對氨基水楊酸鈉加稀鹽酸呈酸性后，與三氯化鐵試液反響呈紫堇色；液反響呈紫堇色；貝諾酯加氫氧化鈉試液煮沸后，加鹽酸呈微酸性后，貝諾酯加氫氧化鈉試液煮沸后，加鹽酸呈微酸性后，與三氯化鐵試液反響呈紫堇色與三氯化鐵試液反響呈紫堇色2.2.苯甲酸的堿性水液或苯甲酸的中性溶液，與三氯苯甲酸的堿性水液或苯甲酸的中性溶液，與三氯化鐵試液反響生成堿式苯甲酸鐵鹽的赭色沉淀?；F試液反響生成堿式苯甲酸鐵鹽的赭色沉淀。3.3.丙磺舒加少量氫氧化鈉試液使生成鈉鹽后

8、，在丙磺舒加少量氫氧化鈉試液使生成鈉鹽后，在pH5pH56 6水溶液中與三氯化鐵試液反響，即生成米黃水溶液中與三氯化鐵試液反響，即生成米黃色沉淀。色沉淀。4.4.布洛芬也有類似反響紫色。布洛芬也有類似反響紫色。 二、重氮化二、重氮化- -巧合反響芳香第一胺反響巧合反響芳香第一胺反響 堿性堿性萘酚萘酚 偶氮染料偶氮染料1.對氨基水楊酸鈉對氨基水楊酸鈉 NaNO2試液試液 PAS-Na H+ 重氮鹽重氮鹽 無色無色橙紅色或猩紅色橙紅色或猩紅色 + NaNO2 + HClPAS-NaOHCOONaNH2NN+Cl-NaCl+2H2OOHCOONa1 NaOH橙紅色橙紅色COOHOHN=N-OHNaC

9、l+H2OCOOHOHNN+Cl-+OH 2 2. 貝諾酯具潛在芳伯氨基，加酸水解后生成對氨基酚貝諾酯具潛在芳伯氨基，加酸水解后生成對氨基酚也有本反響發(fā)生。也有本反響發(fā)生。三、氧化反響三、氧化反響 甲芬那酸與重鉻酸鉀試液反響。甲芬那酸與重鉻酸鉀試液反響。 四、水解反響四、水解反響1.阿司匹林等芳酸酯阿司匹林等芳酸酯 Na2CO3試液試液 水楊酸鈉水楊酸鈉醋酸鈉醋酸鈉 H+化化SASA白色白色HAcHAc臭味臭味ASASA-Na+ Na2CO3ASACOONaOCOCH3+ NaAc +CO2COONaOHSA-Na H2SO42NaAc + H2SO42HAc(臭臭) Na2SO42.2.雙水

10、楊酸也有類似反響；雙水楊酸也有類似反響；3.3.氯貝丁酯加堿水解后，可與鹽酸羥胺及三氯化鐵生成紫堇色氯貝丁酯加堿水解后，可與鹽酸羥胺及三氯化鐵生成紫堇色異羥肟酸鐵。異羥肟酸鐵。4.4.羥苯乙酯的乙醇溶液煮沸后，可與硝酸汞試液反響。羥苯乙酯的乙醇溶液煮沸后，可與硝酸汞試液反響。2SA-NaCOONaOH白色白色 Na2SO42SACOOHOH五、分解產物反響五、分解產物反響 1.苯甲酸鹽分解升華反響 2.丙磺舒與氫氧化鈉加熱融熔后，分解生成的亞硫酸鈉經硝酸氧化成硫酸鹽而顯硫酸鹽反響。HOOCSO2N(CH2CH2CH3)2+ 3NaOHONa + H2O+ CO2+ Na2SO3+ HN(CH2

11、CH2CH3)2Na2SO3 + ONa2SO4Ba2BaSO43.丙磺舒高溫加熱HNO3SO2 臭臭六、六、UVUV吸收光譜吸收光譜 UV UV吸收光譜為電子光譜，普通只需吸收光譜為電子光譜，普通只需2 23 3個較寬的吸收峰，分子構造中的微小改個較寬的吸收峰，分子構造中的微小改動，紫外吸收光譜變化不大，故其鑒別特動，紫外吸收光譜變化不大，故其鑒別特征不如征不如IRIR光譜。光譜。 普通可利用紫外特征吸收光譜最大普通可利用紫外特征吸收光譜最大與最小吸收波長及兩波優(yōu)點吸收度比值。與最小吸收波長及兩波優(yōu)點吸收度比值。七、七、IRIR吸收光譜吸收光譜 IR IR 吸收光譜為分子的振轉光譜，它吸收光

12、譜為分子的振轉光譜，它比比UVUV光譜專屬性好，因此多用于藥物的光譜專屬性好，因此多用于藥物的鑒別。鑒別。圖如下：圖如下：一、阿司匹林中特殊雜質的檢查一、阿司匹林中特殊雜質的檢查主要工程有：游離水楊酸、溶液廓清度、易炭化物。主要工程有：游離水楊酸、溶液廓清度、易炭化物。一合成工藝一合成工藝CO2 H+(CH3CO)2O 乙?；阴；疕AcASASACOOHOHCOOHOHONaONaCOONaOCOCH3COOH二水楊酸的檢查：二水楊酸的檢查： ASA ASA中中SASA的來源有：的來源有： 1 1消費過程中乙?；煌耆?；消費過程中乙?；煌耆?；2 2貯藏過程中水解產生。貯藏過程中水解產生。

13、檢查原理：利用阿司匹林構造中無酚羥基，不與高鐵檢查原理：利用阿司匹林構造中無酚羥基，不與高鐵鹽鹽Fe3+)Fe3+)作用，而水楊酸那么可與作用，而水楊酸那么可與Fe3+Fe3+反響生成紫堇色，反響生成紫堇色，在一樣條件下與一定量水楊酸對照液生成的色澤進展比在一樣條件下與一定量水楊酸對照液生成的色澤進展比較，不得更深，從而控制游離水楊酸的限量。較，不得更深，從而控制游離水楊酸的限量。 阿司匹林原料與其制劑片劑、腸溶片、栓劑均需阿司匹林原料與其制劑片劑、腸溶片、栓劑均需作本項檢查，限量分別為作本項檢查，限量分別為0.10.1、0.3%0.3%、1.5%1.5%、1.01.0。二、對氨基水楊酸鈉中特

14、殊雜質的檢查二、對氨基水楊酸鈉中特殊雜質的檢查一間氨基酚雜質的產生一間氨基酚雜質的產生 兩種來源途徑：兩種來源途徑： 1 1合成原料中反響未完全留下；合成原料中反響未完全留下；2 2在貯藏時受熱受潮脫羧在貯藏時受熱受潮脫羧CO2)CO2)產生。產生。二雙相滴定法及檢查原理二雙相滴定法及檢查原理 中國藥典中國藥典20002000版版Ch.P2000)Ch.P2000)采用雙相滴定法進采用雙相滴定法進展。利用展。利用PAS-NaPAS-Na不溶于乙醚，而間氨酚易溶于乙醚不溶于乙醚，而間氨酚易溶于乙醚性質，在乙醚中參與水，用鹽酸性質，在乙醚中參與水，用鹽酸0.1mol/L0.1mol/L滴定，滴定，

15、以耗費一定量鹽酸滴定液來控制其限量。生成的鹽以耗費一定量鹽酸滴定液來控制其限量。生成的鹽酸鹽在乙醚中不溶，而溶于水中。酸鹽在乙醚中不溶，而溶于水中。三、羥苯乙酯中有關物質的檢查三、羥苯乙酯中有關物質的檢查 本品有關物質檢查采用反相本品有關物質檢查采用反相TLC法法 略略四、甲芬那酸中特殊雜質的檢查四、甲芬那酸中特殊雜質的檢查檢查檢查“銅鹽與銅鹽與“有關物質：有關物質：VIS、AAS與與TLC法略法略五、氯貝丁酯中特殊雜質的檢查五、氯貝丁酯中特殊雜質的檢查 對氯酚及揮發(fā)性雜質檢查：對氯酚及揮發(fā)性雜質檢查：GC、HPLC法法 略略三三HPLCHPLC法法 USP(24) USP(24)采用離子對高

16、效液相色譜法檢查間氨酚采用離子對高效液相色譜法檢查間氨酚的限量。的限量。 一、酸堿滴定法中和法：一、酸堿滴定法中和法： 阿司匹林原料與其片劑在阿司匹林原料與其片劑在Ch.P2000Ch.P2000中采用中采用本法進展，但詳細操作方法有所不同。本法進展，但詳細操作方法有所不同。一直接滴定法一直接滴定法: :用于阿司匹林原料測定用于阿司匹林原料測定原理：原理：+ NaOH中性乙醇中性乙醇酚酞酚酞 + H2O 利用利用ASAASA中游離羧基的酸性，以中性乙醇為溶劑，直接以中游離羧基的酸性，以中性乙醇為溶劑，直接以 NaOHNaOH滴定液滴定。滴定液滴定。OCOCH3COOHOCOCH3COONa本卷

17、須知：本卷須知：1 1為便于溶解而又防止在滴定時水解發(fā)生，使測為便于溶解而又防止在滴定時水解發(fā)生，使測定結果偏高，需采用中性乙醇為溶劑。定結果偏高，需采用中性乙醇為溶劑。2 2滴定時應不斷振搖，速度稍快，室溫下進展，否那么滴定時應不斷振搖，速度稍快，室溫下進展，否那么可使樣品發(fā)生水解而使結果偏高。可使樣品發(fā)生水解而使結果偏高。3 3以酚酞為指示劑，粉紅色出現(xiàn)以酚酞為指示劑，粉紅色出現(xiàn)3030秒不退即為終點。秒不退即為終點。4 4計算公式：詳見計算公式：詳見P70P707171。含量含量100其中：其中：V終點耗費終點耗費NaOH滴定液體積；滴定液體積；F滴定液校正因數實踐濃度滴定液校正因數實踐

18、濃度/規(guī)定濃度；規(guī)定濃度；W樣品分量樣品分量mg) T滴定度滴定度 ；二兩步滴定法二兩步滴定法: :用于阿司匹林片及其腸溶片的測定。用于阿司匹林片及其腸溶片的測定。 因片劑中參與了穩(wěn)定劑酒石酸和枸櫞酸，故不能采用直接因片劑中參與了穩(wěn)定劑酒石酸和枸櫞酸，故不能采用直接滴定法，而須采用先中和與供試品共有的酸穩(wěn)定劑及水楊滴定法，而須采用先中和與供試品共有的酸穩(wěn)定劑及水楊酸，再將阿司匹林在堿性條件下水解后進展測定的方法。酸，再將阿司匹林在堿性條件下水解后進展測定的方法。1、中和第一步：、中和第一步：+ NaOH + NaAc+SA-Na+酒石酸鈉酒石酸鈉 2、水解與測定第二步：、水解與測定第二步：水解

19、水解加加40.00ml(過量過量)NaOH液液水浴加熱水浴加熱15分鐘分鐘+ NaAc中性乙醇中性乙醇酚酞酚酞OCOCH3COONaOCOCH3COONaOCOCH3COOHSA-NaCOONaOH(回滴回滴) 2NaOH (剩余剩余) + H2SO4酚酞酚酞Na2SO4 + 2H2O本卷須知本卷須知: (1)堿液在受熱時極易吸收空氣中堿液在受熱時極易吸收空氣中CO2，用酸回滴時，用酸回滴時使測定結果偏低。故需在一樣條件下作空白實驗校正。使測定結果偏低。故需在一樣條件下作空白實驗校正。 (2)第一步時以溶液出現(xiàn)粉紅色第一步時以溶液出現(xiàn)粉紅色30秒不退即得，再精秒不退即得，再精細參與細參與40m

20、l氫氧化鈉滴定液可從滴定管上參與。氫氧化鈉滴定液可從滴定管上參與。3水浴加熱應在水浴加熱應在15分鐘以上并振搖，保證水解完全。分鐘以上并振搖，保證水解完全。4計算公式：見下頁詳見計算公式：見下頁詳見P7071。 三水解后剩余滴定法三水解后剩余滴定法 USP(24) USP(24)用于用于ASAASA原料的測定略原料的測定略羥苯乙酯也采用此法。羥苯乙酯也采用此法。 (V (V空空- V- V樣樣)H2SO4 . T . F . W)H2SO4 . T . F . W片片每片每片ASAASA含量占標示量含量占標示量% = % = 100%100%W W樣樣 . . 標示量標示量 1000 1000

21、 二、亞硝酸鈉滴定法重氮化法二、亞硝酸鈉滴定法重氮化法 為為Ch.P2000 PAS-NaCh.P2000 PAS-Na采用的含量測定方法，永停法采用的含量測定方法，永停法指示終點。指示終點。 ArNH2+NaNO2+2HClAr-N+NCl-+NaCl+2H2O ArNH2+NaNO2+2HClAr-N+NCl-+NaCl+2H2O 其中：其中：V空、空、V樣樣 回滴時耗費硫酸滴定液的體積數回滴時耗費硫酸滴定液的體積數ml。 W片片 平均片重平均片重g。標示量。標示量g/片。片。原理：原理： 苯甲酸鈉為芳酸堿金屬鹽，易溶于水，其苯甲酸鈉為芳酸堿金屬鹽，易溶于水，其水溶液呈堿性，可用鹽酸滴定液

22、滴定，但在滴水溶液呈堿性，可用鹽酸滴定液滴定，但在滴定過程中析出的游離酸不溶于水，并使滴定終定過程中析出的游離酸不溶于水，并使滴定終點的點的pH突躍不明顯，不利于終點的正確判別。突躍不明顯，不利于終點的正確判別。利用苯甲酸能溶于有機溶劑的性質，在水相中利用苯甲酸能溶于有機溶劑的性質，在水相中參與與水不相溶的有機溶劑如乙醚，并置參與與水不相溶的有機溶劑如乙醚，并置分液漏斗中進展滴定反響，滴定過程中產生的分液漏斗中進展滴定反響，滴定過程中產生的苯甲酸不斷萃取入有機溶劑層中，使滴定反響苯甲酸不斷萃取入有機溶劑層中，使滴定反響完全，終點明晰，同時可降低苯甲酸的離解。完全，終點明晰，同時可降低苯甲酸的離解。三、雙相滴定法三、雙相滴定法 四、四、UVUV法法一直接一直接UVUV法法 中國藥典采用此法測定丙磺舒含量，中中國藥典采用此法測定丙磺舒含量，中國藥典多采用百分吸