第八章 主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子

1、第八章第八章 主要組織相容性復(fù)合體主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子及其編碼分子 CHAPTER VIII Major Histocompatibility Complex (MHC)主主 要要 內(nèi)內(nèi) 容容1. MHC1. MHC的概念的概念1.1. MHCMHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性結(jié)構(gòu)及其多基因特性2.2. HLAHLA與臨床醫(yī)學(xué)與臨床醫(yī)學(xué) 3.3. MHCMHC的生物學(xué)功能的生物學(xué)功能Skin from an inbred mouse grafted onto the same strain of mouseSkin from an inbred mouse grafted onto a di

2、fferent strain of mouseACCEPTEDREJECTEDGenetic basis of transplant rejectionInbred mouse strains - all genes are identicalTransplantation of skin between strains showed thatrejection or acceptance was dependent uponthe genetics of each strain根據(jù)實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象提出的問題：根據(jù)實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象提出的問題：1 1、這種排斥反應(yīng)的本質(zhì)是什么？、這種排斥反應(yīng)的本質(zhì)是什么？2 2

3、、這種排斥反應(yīng)的發(fā)生是否與遺傳背景有關(guān)？、這種排斥反應(yīng)的發(fā)生是否與遺傳背景有關(guān)？3 3、導(dǎo)致排斥反應(yīng)發(fā)生的物質(zhì)是什么？、導(dǎo)致排斥反應(yīng)發(fā)生的物質(zhì)是什么？6 monthsTransplant rejection is due to an antigen-specific immune responsewith immunological memory.Immunological basis of graft rejectionPrimary rejection of strain skine.g. 10 daysSecondary rejection of strain skine.g. 3 da

4、ysPrimary rejection ofstrain skine.g. 10 daysNave mouseLycTransfer lymphocytesfrom primed mouse排斥反應(yīng)的本質(zhì)是免疫應(yīng)答排斥反應(yīng)的本質(zhì)是免疫應(yīng)答特異性特異性記憶性記憶性 組織相容性：組織相容性： 器官或組織移植時(shí)，供、受者相互接受的程器官或組織移植時(shí)，供、受者相互接受的程度。度。 組織相容性抗原組織相容性抗原(Histocompatibility antigen） ： 代表個(gè)體特異性的引起排斥反應(yīng)的同種異型代表個(gè)體特異性的引起排斥反應(yīng)的同種異型抗原，也稱移植抗原?？乖?，也稱移植抗原。 主要組織相容性抗

5、原系統(tǒng)主要組織相容性抗原系統(tǒng)(major histocompatibility antigen system, MHS)：在眾多的組織相容性抗原中，：在眾多的組織相容性抗原中，能引起強(qiáng)烈而迅速排斥反應(yīng)的抗原系統(tǒng)，也叫主要能引起強(qiáng)烈而迅速排斥反應(yīng)的抗原系統(tǒng)，也叫主要組織相容性抗原系統(tǒng)。組織相容性抗原系統(tǒng)。 次要組織相容性抗原系統(tǒng)次要組織相容性抗原系統(tǒng) (minor histocompatibility antigen system, mHS)：引起弱而慢的移植排斥反應(yīng)：引起弱而慢的移植排斥反應(yīng)的抗原系統(tǒng)。的抗原系統(tǒng)。 主要組織相容性復(fù)合體（主要組織相容性復(fù)合體（major histocompat

6、ibility complex，MHC）: 是脊椎動物某一染色體上編碼主要組織相容是脊椎動物某一染色體上編碼主要組織相容性抗原、控制細(xì)胞間相互識別、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答性抗原、控制細(xì)胞間相互識別、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的一組緊密連鎖的基因群。的一組緊密連鎖的基因群。 不同種屬的哺乳動物其不同種屬的哺乳動物其MHC及編碼的抗原及編碼的抗原系統(tǒng)有不同的命名，小鼠的主要組織相容系統(tǒng)有不同的命名，小鼠的主要組織相容性抗原系統(tǒng)稱為性抗原系統(tǒng)稱為H-2系統(tǒng)，而人的則稱為人系統(tǒng)，而人的則稱為人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)（白細(xì)胞抗原系統(tǒng)（human leucocyte antigen, HLA）。但是它們的組成結(jié)構(gòu)、分布和功）。但是它們的

7、組成結(jié)構(gòu)、分布和功能等卻很相似。能等卻很相似。MHC 編碼蛋白抗原的基因組編碼蛋白抗原的基因組 MHC分子分子 MHC編碼的蛋白分子（抗原）編碼的蛋白分子（抗原）人類人類MHC HLA基因復(fù)合體（第基因復(fù)合體（第6Cs） 編碼的蛋白產(chǎn)物：編碼的蛋白產(chǎn)物：HLA分子分子/抗原抗原小鼠小鼠MHC H-2基因復(fù)合體（第基因復(fù)合體（第17Cs） 編碼的蛋白產(chǎn)物：編碼的蛋白產(chǎn)物：H-2分子分子/抗原抗原一、一、MHC基因組成基因組成（一）（一） H-2復(fù)合體：位于小鼠復(fù)合體：位于小鼠17號染色體，號染色體，1500kb（二）（二）HLA復(fù)合體：復(fù)合體： 位于人類位于人類6號染色體短臂號染色體短臂（6q2

8、1.31） 全長全長3600kb, 含有含有224個(gè)基因座；個(gè)基因座； HLA復(fù)合體分為復(fù)合體分為I類基因區(qū)類基因區(qū); II類基因區(qū)類基因區(qū);III類基因區(qū)類基因區(qū)第一節(jié)第一節(jié) MHC的結(jié)構(gòu)及其多基因特性的結(jié)構(gòu)及其多基因特性MHC-II1. I類基因區(qū)：類基因區(qū)：經(jīng)典經(jīng)典I類基因（類基因（Ia基因）：基因）：A、B、C座位，編碼座位，編碼HLA-I類分子的重鏈（類分子的重鏈（ 鏈）。鏈）。非經(jīng)典非經(jīng)典I類基因（類基因（Ib基因）：基因）：E、F、G座位，編碼與座位，編碼與 HLA-I類分子結(jié)構(gòu)同源的多肽。類分子結(jié)構(gòu)同源的多肽。2. II類基因區(qū)：類基因區(qū)： 經(jīng)典經(jīng)典II類基因：類基因： DP、

9、DQ、DR三個(gè)亞區(qū)，編碼三個(gè)亞區(qū)，編碼HLA-II類分子的類分子的鏈和鏈和 鏈。鏈。 非經(jīng)典非經(jīng)典II類基因：類基因： DM, DN, DO; 編碼的分子參與編碼的分子參與HLA-II類分子與外源類分子與外源性抗原的結(jié)合。性抗原的結(jié)合。免疫功能相關(guān)基因：免疫功能相關(guān)基因： 編碼編碼LMP（蛋白酶體相關(guān)分子）基因；編碼（蛋白酶體相關(guān)分子）基因；編碼TAP（抗原肽轉(zhuǎn)運(yùn)體）分子基因（抗原肽轉(zhuǎn)運(yùn)體）分子基因3. III類基因區(qū)：類基因區(qū)： 編碼補(bǔ)體編碼補(bǔ)體C2、C4、B因子等成分以及腫瘤壞死因因子等成分以及腫瘤壞死因子子TNF家族、熱休克蛋白家族、熱休克蛋白HSP家族等。家族等。HLA基因結(jié)構(gòu)示意圖E

10、GFLMP TAPDN DMDOAB CI類基因區(qū)類基因區(qū)C4BfC2TNFHspIII 類基因區(qū)類基因區(qū)DRDQDPII 類基因區(qū)類基因區(qū)經(jīng)典的經(jīng)典的MHC IMHC I類和類和IIII類基因類基因二、二、I類和類和II類基因產(chǎn)物類基因產(chǎn)物HLA分子分子（一）分子結(jié)構(gòu)：（一）分子結(jié)構(gòu)： 1. HLA-I類分子：類分子： 鏈鏈跨膜蛋白跨膜蛋白 m: 編碼編碼基因位于基因位于號染色號染色體體 2mS S 2 3S S 1S S和和區(qū)區(qū)-構(gòu)成抗原結(jié)構(gòu)成抗原結(jié)合槽，可結(jié)合病毒合槽，可結(jié)合病毒(或腫瘤或腫瘤)抗原肽?？乖?。 和和 2-m區(qū)區(qū)-可結(jié)合可結(jié)合T細(xì)細(xì)胞上胞上CD8分子。分子。 2. HLA

11、-II類分子：類分子： 鏈鏈跨膜蛋白跨膜蛋白鏈鏈跨膜蛋白跨膜蛋白和和區(qū)區(qū)可結(jié)合外可結(jié)合外來來 細(xì)菌細(xì)菌 抗原肽?？乖?。和和區(qū)區(qū)可結(jié)合可結(jié)合 細(xì)胞上細(xì)胞上CD 分子。分子。S SS S 1 2 2 1S S（二）分布特點(diǎn)：（二）分布特點(diǎn)： HLA-I類分子：類分子： 分布廣泛，分布在有核細(xì)胞表面。分布廣泛，分布在有核細(xì)胞表面。 HLA-II類分子：類分子： 分布窄，主要分布在分布窄，主要分布在B細(xì)胞、單核巨噬細(xì)細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等抗原遞呈細(xì)胞，活化的胞等抗原遞呈細(xì)胞，活化的T細(xì)胞等。細(xì)胞等。I I類抗原分子類抗原分子 IIII類抗原分子類抗原分子肽結(jié)合區(qū)：結(jié)合多肽結(jié)合區(qū)：結(jié)合多肽肽免疫球蛋白樣

12、區(qū)：免疫球蛋白樣區(qū)：結(jié)合結(jié)合CD4CD4或或CD8CD8跨膜區(qū)：錨定在跨膜區(qū)：錨定在細(xì)胞膜上細(xì)胞膜上胞內(nèi)區(qū)：信號傳遞胞內(nèi)區(qū)：信號傳遞HLA分分子類別子類別分子結(jié)分子結(jié)構(gòu)構(gòu)肽結(jié)合肽結(jié)合結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)域組織分布組織分布功能功能I類類（A,B,C） 鏈；鏈；m；所有有核所有有核細(xì)胞表面細(xì)胞表面識別和提呈內(nèi)源性抗識別和提呈內(nèi)源性抗原肽，與輔助受體原肽，與輔助受體CD8結(jié)合，對結(jié)合，對CTL的的識別起限制作用識別起限制作用II類類（DR,DQ,DP） 鏈；鏈；鏈；鏈； APC，活，活化的化的T細(xì)細(xì)胞胞識別和提呈外源性抗識別和提呈外源性抗原肽，與輔助受體原肽，與輔助受體CD4結(jié)合，對結(jié)合，對Th的識的識別起限

13、制作用別起限制作用HLA I類和類和II類分子的結(jié)構(gòu)、組織分布和功能特點(diǎn)類分子的結(jié)構(gòu)、組織分布和功能特點(diǎn)三、免疫功能相關(guān)基因三、免疫功能相關(guān)基因 （一）血清補(bǔ)體成分編碼基因：（一）血清補(bǔ)體成分編碼基因： IIIIII類基因類基因 （二）抗原加工提呈相關(guān)基因（位于（二）抗原加工提呈相關(guān)基因（位于IIII類基因區(qū)）類基因區(qū)） LMP LMP，TAPTAP，tapasintapasin，HLA-DMHLA-DM，HLA-DOHLA-DO （三）非經(jīng)典（三）非經(jīng)典I I類基因：類基因： HLA HLAE E、 HLAHLAG G等等 （四）炎癥相關(guān)基因：（四）炎癥相關(guān)基因： TNF TNF基因家族，轉(zhuǎn)

14、錄因子基因家族基因家族，轉(zhuǎn)錄因子基因家族,MHC I,MHC I類相關(guān)基因類相關(guān)基因（MICA / BMICA / B）,HSP,HSP基因家族基因家族第二節(jié)第二節(jié) MHCMHC分子和抗原肽的相互作用分子和抗原肽的相互作用一、抗原肽與一、抗原肽與MHCMHC分子相互作用的分子基礎(chǔ)：分子相互作用的分子基礎(chǔ)： 抗原肽的錨定氨基酸與抗原肽的錨定氨基酸與MHCMHC分子的抗原結(jié)合分子的抗原結(jié)合溝槽溝槽 MHC-IMHC-I類分子凹槽接納類分子凹槽接納8-108-10個(gè)氨基酸殘基，個(gè)氨基酸殘基，MHC-IIMHC-II凹槽接納凹槽接納13-1713-17個(gè)氨基酸殘基個(gè)氨基酸殘基MHC- ,MHC- ,類

15、分子類分子抗原肽復(fù)合物的三維圖抗原肽復(fù)合物的三維圖第三節(jié)第三節(jié) MHC分子的生物學(xué)功能分子的生物學(xué)功能一、作為抗原提呈分子參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答一、作為抗原提呈分子參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答 （一）（一）MHC I IMHC I I類分子：細(xì)菌、蛋白質(zhì)等非自身類分子：細(xì)菌、蛋白質(zhì)等非自身細(xì)胞產(chǎn)生的外源性抗原細(xì)胞產(chǎn)生的外源性抗原 MHC I MHC I類分子：病毒抗原、腫瘤抗原等內(nèi)源性抗類分子：病毒抗原、腫瘤抗原等內(nèi)源性抗原原TAPMHCI分子的合成 MHCI，2m 和抗原肽的組裝運(yùn)輸至膜表面短肽內(nèi)源性蛋白 細(xì) 胞 核 CD8 T 細(xì)胞細(xì)胞APCB7CD281234 MHC-I 類類 分分 子子 抗抗 原原

16、 呈呈 遞遞 途途 徑徑MHC-ICD8TCR抗原肽蛋白酶體 細(xì) 胞 核 CD4 T 細(xì)胞細(xì)胞APCB7CD285 MHC-II 類類 分分 子子 抗抗 原原 呈呈 遞遞 途途 徑徑MHC-II分子的合成,鏈和不變鏈的運(yùn)輸運(yùn)輸至膜表432溶酶體吞噬體CD4TCR抗原肽1MHC-II（二）抗原肽（二）抗原肽-MHC-TCR-MHC-TCR三分子復(fù)合體啟動免疫三分子復(fù)合體啟動免疫應(yīng)答應(yīng)答 MHC MHC分子的抗原結(jié)合凹槽選擇性結(jié)合抗原肽分子的抗原結(jié)合凹槽選擇性結(jié)合抗原肽形成形成MHCMHC分子分子- -抗原肽復(fù)合物抗原肽復(fù)合物供供T T細(xì)胞識別細(xì)胞識別形成形成MHC MHC 抗原肽抗原肽- TCR

17、- TCR三分子復(fù)合體三分子復(fù)合體啟動啟動特異性免疫應(yīng)答。特異性免疫應(yīng)答。（三）（三） MHCMHC限制性：限制性： TCRTCR在特異性識別在特異性識別APCAPC所提呈的抗原多肽的過程中，所提呈的抗原多肽的過程中，必須同時(shí)識別與抗原多肽形成復(fù)合物的必須同時(shí)識別與抗原多肽形成復(fù)合物的MHCMHC分子，這種分子，這種特性稱為特性稱為MHCMHC限制性限制性( (MHC restrictionMHC restriction) )。 MHCMHC限制性不僅存在于免疫應(yīng)答識別階段限制性不僅存在于免疫應(yīng)答識別階段T T細(xì)胞與細(xì)胞與APCAPC之間，也存在于免疫效應(yīng)階段之間，也存在于免疫效應(yīng)階段T T細(xì)

18、胞與靶細(xì)胞之間。細(xì)胞與靶細(xì)胞之間。 如如Tc-Tc-靶細(xì)胞、靶細(xì)胞、M M-Th-Th、Th-BTh-B細(xì)胞等。細(xì)胞等。抗原抗原X特異性的特異性的TCR與與APC之間之間MHC型型別相同別相同 識別識別抗原相同，但抗原相同，但MHC型別不同型別不同 不識別不識別MHC型別相同，型別相同，但抗原不同但抗原不同 不識別不識別MHC限制性限制性二、作為調(diào)節(jié)分子參與固有免疫應(yīng)答二、作為調(diào)節(jié)分子參與固有免疫應(yīng)答免疫功能相關(guān)基因：免疫功能相關(guān)基因：、血清補(bǔ)體成分編碼基因：、血清補(bǔ)體成分編碼基因：、非經(jīng)典類基因和基因：、非經(jīng)典類基因和基因：、炎癥相關(guān)基因：、炎癥相關(guān)基因：第四節(jié)第四節(jié) HLAHLA與臨床醫(yī)學(xué)

19、與臨床醫(yī)學(xué)一、一、 HLAHLA與器官移植與器官移植 同卵雙生同胞間同卵雙生同胞間-HLA-HLA單體型完全匹配；單體型完全匹配； 家庭成員間兩條家庭成員間兩條HLAHLA單體型全相同者移植成功率大單體型全相同者移植成功率大于僅于僅1 1條單體型相同者間的移植條單體型相同者間的移植 HLA HLA 與輸血反應(yīng)的關(guān)系：與輸血反應(yīng)的關(guān)系： 多次接受輸血的病人，有時(shí)可發(fā)生非溶血性輸血多次接受輸血的病人，有時(shí)可發(fā)生非溶血性輸血反應(yīng)，與產(chǎn)生抗白細(xì)胞反應(yīng)，與產(chǎn)生抗白細(xì)胞HLAHLA抗原的抗體有關(guān)?？乖目贵w有關(guān)。I 類 HLA 復(fù) 等 位 基 因 B C E A G復(fù)等位基因基因座 A*0101-0102

20、 0201-0217 0301-0302 1101-1103 2301 2402-2410 2501 2601-2608 2901-2902 31012 3201 3301-3303 3401-3402 3601 4301 6601-6602 6801-6803 6901 7401 8001 E*0101-0104 B*0702-0706 0801-0803 1301-1303 1401-1402 1501-1531 1801-1803 2701-2710 3501-3518 3701-3702 3801-3802 3901-3904 4001-4008 4101-4102 4201-4202

21、 4402-4407 4501, 4601 4701 4801-4802 4901,5001 5101-5107 5301,5401 5501-5503 5601-5602 5701-5704 5801-5802 5901,6701 7301 7801-7802 8101,8201 Cw*0102-0103 0202 0302-0304 0401-0403 0501 0602 0701-0705 0801-0803 1202-1203 1301 1402-1403 1502-1505 1601-1602 1701-1702 G*0101-0104HLAHLA基因的多態(tài)性基因的多態(tài)性家族II 類

22、 HLA 復(fù) 等 位 基 因B2 A2 B1 A1 B A DP DMB2 A2 B1 A1 DQDR B1 B2 B3 B4 B5 ADPB1*0101 0201 0202 0301 0401 0402 0501 0601 DRB1*0101-0104 0301-0308 0401-0423 0701 0801-0813 0901 1001 1101-1127 1201-1204 1301-1312 1401-1425 1501-1505 1601-1605 DQB1*0201-0203 0301-0306 0401-0402 0501-0504 0601-0611DRB3*0101 020

23、1-0205 0301復(fù)等位基因基因座DPA1*0103 0104 0201 0202 0301 0401DQA1*0101-0105 0201 0301-0303 0401 - 0501-0503 0601- DRB4*0101-0103 01011 01012N DRB5*0101-0105 0201-0203 0801-4101 4401-6501 HLAHLA基因的多態(tài)性基因的多態(tài)性二、二、 HLA分子表達(dá)異常與臨床疾?。悍肿颖磉_(dá)異常與臨床疾?。?1 1、MHC-IMHC-I類分子表達(dá)異常：腫瘤細(xì)胞低或不表達(dá)類分子表達(dá)異常：腫瘤細(xì)胞低或不表達(dá)MHC-MHC-I I類分子類分子, ,以逃避免疫殺傷。如以