非肌層浸潤性膀胱癌的診治現(xiàn)狀及進(jìn)展

1、-非肌層浸潤性膀胱癌的診治現(xiàn)狀及進(jìn)展在剛剛完畢的2021年美國泌尿外科年會上，對非肌層浸潤性膀胱癌的診治策略進(jìn)展了較為詳細(xì)的闡述，總結(jié)了近年來較權(quán)威的一些觀點(diǎn)，現(xiàn)介紹給大家，以供參考。根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)家預(yù)測1，美國2021年將新發(fā)膀胱癌病例74690例，死亡15580例，約89%的患者年齡在55歲以上，是男性中在前列腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌之后占第4位的腫瘤。在女性常見腫瘤中占第10位。也是從確診到死亡花費(fèi)最多的腫瘤之一。準(zhǔn)確的進(jìn)展膀胱癌臨床分期和病理分級依賴于經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)TURBT以及膀胱鏡活檢的質(zhì)量。對于T1G3的患者強(qiáng)烈推薦進(jìn)展二次TUR再次評估其分級、分期。需要關(guān)注的特點(diǎn)包括腫瘤單發(fā)還是

2、多發(fā)、有無合并原位癌CIS、腫瘤的大小以及術(shù)后3個(gè)月隨訪時(shí)的情況等。膀胱癌的治療采取多階段干預(yù)策略。對于肉眼可見的腫瘤，主要行TURBT治療，化療及免疫治療所起的作用有限；圍手術(shù)期的治療比方術(shù)后即刻灌注化療則主要是防止腫瘤的種植；對于亞臨床的殘留腫瘤，化療和免疫治療占據(jù)重要的地位；化學(xué)預(yù)防則是針對新生的原發(fā)腫瘤。一、膀胱腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)分層與治療策略的選擇根據(jù)EAU 2021年的指南，非肌層浸潤性膀胱癌分為以下3種情況：低風(fēng)險(xiǎn)：TaG1，單發(fā)，初發(fā)，腫瘤直徑在3cm以。在所有膀胱癌中約占50%。中風(fēng)險(xiǎn)：多發(fā)腫瘤，復(fù)發(fā)的Ta腫瘤，低級別，最大徑在3cm以。約占35%。高風(fēng)險(xiǎn)：CIS，TaG3或者T1G

3、3；復(fù)發(fā)的多發(fā)Ta低級別腫瘤且直徑在3cm以上。約占15%。不同風(fēng)險(xiǎn)的非肌層浸潤性膀胱癌的治療策略也隨之不同。低風(fēng)險(xiǎn)：只需圍手術(shù)期化療術(shù)后即刻灌注化療。中風(fēng)險(xiǎn)：圍手術(shù)期化療+誘導(dǎo)化療+/-維持化療。高風(fēng)險(xiǎn)：圍手術(shù)期化療+誘導(dǎo)卡介苗BCG治療+維持BCG治療，通過膀胱鏡、尿脫落細(xì)胞學(xué)以及活檢來評估療效。這里有必要指出，臨床上高風(fēng)險(xiǎn)非肌層浸潤性膀胱癌的分期經(jīng)常會偏低，以下情況往往提示可能會出現(xiàn)低估分期的可能；不完全的TUR；TUR標(biāo)本組織中未見肌層；多發(fā)或較大的腫瘤；合并CIS；淋巴管和血管受累；雙合診可觸及膀胱區(qū)腫塊；腎積水；前列腺尿道受累。這里涉及到一個(gè)定向活檢的問題，其目的是發(fā)現(xiàn)肉眼不可見的

4、CIS。一般來說定向活檢的指征包括無法解釋的尿脫落細(xì)胞陽性、疑心或者曾有CIS病史、高級別膀胱腫瘤。對于高級別的復(fù)發(fā)性膀胱癌還要評估上尿路和前列腺尿道的情況，前列腺尿道活檢需在精阜附近5、7點(diǎn)處取材，判斷有無CIS。手術(shù)的質(zhì)量和病理重現(xiàn)的水平直接影響對腫瘤分級、分期的準(zhǔn)確判定，從而直接影響腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而決定治療的方案。一些病理變異如微乳頭、是否合并CIS、有無血管浸潤、腫瘤的數(shù)目及大小以及患者的年齡都會影響治療的效果。二、膀胱腫瘤標(biāo)志物及新的檢查方法傳統(tǒng)的尿脫落細(xì)胞學(xué)結(jié)果判定不一，敏感性較低。因此人們開展了各種尿液腫瘤標(biāo)志物用于輔助膀胱鏡檢查，甄別不典型病變的性質(zhì)，同時(shí)作為膀胱治療

5、后的監(jiān)測。新近有研究將腫瘤標(biāo)志物用于膀胱腫瘤的篩選、檢測其他類型的腫瘤以及判斷腫瘤的分級。常用標(biāo)志物檢測包括BTA、NMP22、FISH、ImmunoCyt等，BTA+NMP22比FISH用的更普遍。根據(jù)不同文獻(xiàn)報(bào)道綜合來看，NMP22敏感性為67%，特異性為75%；BTA敏感性為68%，特異性為74%；FISHUrovysion敏感性為79%，特異性為88%；ImmunoCyt敏感性為77%，特異性為76%。目前對于將腫瘤標(biāo)志物用于篩選是否能夠使患者獲益仍存在爭論。如NMP22的一項(xiàng)篩選研究中，其敏感性為97%，但特異性僅為28%，陽性預(yù)測值為12%，不能作為篩選指標(biāo)。對于術(shù)后的監(jiān)測隨訪來說

6、，要防止膀胱鏡檢需要高陰性預(yù)測值NPV的檢測手段。多數(shù)研究證實(shí)，F(xiàn)ISHUrovysion的NPV在80%以上。同時(shí)脫落細(xì)胞+ImmunoCyt以及脫落細(xì)胞+NMP22也有高的敏感性和NPV。因此認(rèn)為這些手段能夠幫助決定是否進(jìn)展膀胱鏡檢。在判定不典型的脫落細(xì)胞學(xué)結(jié)果方面，研究顯示對于脫落細(xì)胞學(xué)可疑的患者，如果ImmimoCyt或者FISH陰性，則高度提示膀胱鏡結(jié)果陰性。另外，根據(jù)不同的研究，如果BCG治療后FISH陽性，則復(fù)發(fā)率為52%100%，如果FISH陰性則復(fù)發(fā)率為25%52%。因此認(rèn)為BCG治療后FISH檢測結(jié)果可以預(yù)測復(fù)發(fā)率和預(yù)后，而且FISH檢測對于BCG治療后可疑的脫落細(xì)胞結(jié)果也

7、有價(jià)值。目前國際上比較一致的看法是2，尿液腫瘤標(biāo)志物檢測可以但并不推薦用于低級別非肌層浸潤性膀胱癌患者在標(biāo)志物指導(dǎo)下的隨訪，也不建議用于高級別非肌層浸潤性膀胱癌的監(jiān)測。因此臨床上往往將其用于鑒別可疑的尿脫落細(xì)胞學(xué)結(jié)果、BCG治療后的預(yù)后判斷，在*些病例中還可以和膀胱鏡一起作為隨訪手段。而并不是用于常規(guī)血尿的篩查、常規(guī)的隨訪或者作為膀胱切除術(shù)后上尿路的常規(guī)監(jiān)測。新近開展的膀胱腫瘤檢查方法包括熒光膀胱鏡、NBI窄譜成像、OCT光學(xué)相干斷層掃描等。這些檢查手段的目的都是為了增強(qiáng)腫瘤的肉眼辨識度，以評估TUR是否完全、提高診斷的特異性，進(jìn)而可能進(jìn)展腫瘤的實(shí)時(shí)分級、分期。綜合不同的研究結(jié)果顯示，對于CI

8、S的檢出率，白光膀胱鏡的敏感性為60%，熒光膀胱鏡的敏感性為90%。研究發(fā)現(xiàn)白光膀胱鏡電切后再行二次TUR的腫瘤檢出率為25%41%，而熒光膀胱鏡電切后二次TUR的腫瘤檢出率為4.5%16%，顯示熒光膀胱鏡TUR的完全切除率更高3。因此指南推薦熒光膀胱鏡可用于腫瘤的初始檢測，對于之前沒有應(yīng)用熒光膀胱鏡的復(fù)發(fā)腫瘤、脫落細(xì)胞學(xué)陽性而白光膀胱鏡陰性的患者，都推薦進(jìn)展熒光膀胱鏡檢查。NBI技術(shù)可以增強(qiáng)膀胱黏膜外表和上皮下血管的可視度，增強(qiáng)區(qū)分黏膜和腫瘤的能力，而同時(shí)假陽性率無顯著增加。有證據(jù)顯示NBI可以多檢出13%的膀胱腫瘤4，更準(zhǔn)確的鑒別BCG治療后復(fù)發(fā)的腫瘤，而且?guī)缀醪恍枰厥庥?xùn)練。隨機(jī)對照研究

9、顯示NBI與白光TUR相比具有較高的無復(fù)發(fā)生存率5。三、膀胱灌注化療常用的膀胱灌注化療藥物包括噻替哌烷化劑，抑制DNA活性、絲裂霉素CMMC，抗生素，可抑制DNA的合成、阿霉素和表阿霉素或戊柔比星均為抗腫瘤抗生素，抑制DNA合成以及吉西他濱脫氧胞苷類似物，抑制DNA合成。膀胱灌注化療為局部治療，低滲透性，幾乎不吸收進(jìn)入血液循環(huán)。其作用受膀胱環(huán)境如pH值、稀釋程度、代等的影響，因此不一定能發(fā)揮正常的藥理作用。目前不同藥物之間進(jìn)展直接比較的研究很少。對于7項(xiàng)隨機(jī)對照研究的Meta分析顯示6，單次TUR術(shù)后即刻灌注化療可以使腫瘤復(fù)發(fā)率下降11%。值得注意的是，主要是低風(fēng)險(xiǎn)患者獲益，高風(fēng)險(xiǎn)或者聯(lián)合BC

10、G治療的患者是否獲益尚不清楚7。因此TURBT術(shù)后單次灌注化療適用于初發(fā)、單發(fā)、低級別的膀胱腫瘤，還可以考慮應(yīng)用于大多數(shù)乳頭狀瘤患者。MMC屢次灌注每周1次，共5次較單次術(shù)后灌注可以減少復(fù)發(fā)率，但是對腫瘤進(jìn)展無影響。隨機(jī)對照研究顯示，MMC維持灌注化療每周1次×6+每月1次×3年可以減少中度風(fēng)險(xiǎn)膀胱腫瘤患者的復(fù)發(fā)率8。近期的撫慰劑對照研究說明，吉西他濱和ApaziquoneMMC的變構(gòu)體灌注化療并無獲益，但還需等待進(jìn)一步研究的結(jié)果。常用膀胱灌注化療方案：MMC3040mg溶于2050ml鹽水，或阿霉素4050mg溶于50ml鹽水，或表阿霉素80mg溶于50ml鹽水，保存12

11、h，術(shù)中或術(shù)后進(jìn)展，最好在TUR術(shù)后24h灌注。膀胱灌注化療6周療程誘導(dǎo)化療的常見不良反響包括化學(xué)性膀胱炎約15%30%，阿霉素最容易出現(xiàn)和膀胱攣縮2%3%。全身的不良反響罕見，所有膀胱灌注化療藥物的全身不良反響都比BCG要小。在可能出現(xiàn)膀胱穿孔時(shí)不要進(jìn)展即刻灌注，BCG絕對不可用于術(shù)后即刻灌注。要提高膀胱灌注化療的療效，其要點(diǎn)在于：增加藥物的濃度或者劑量，尋找更好的藥物，增加藥物黏膜的滲透性，增加藥物的停留時(shí)間。一般認(rèn)為MMC灌注化療的最正確方案9：40mg溶于20ml鹽水以增加藥物濃度；灌注前晚和灌注當(dāng)日凌晨服用1.3g碳酸氫鈉以堿化尿液；適度脫水；灌注前排空膀胱。有研究顯示MMC合并熱療

12、利用微波系統(tǒng)經(jīng)尿道導(dǎo)入熱能，持續(xù)60min，可增加膀胱壁細(xì)胞對MMC的滲透性，可使無疾病生存期顯著延長，其主要不良反響是膀胱刺激病癥10。另外，還有研究認(rèn)為通過腹壁電極和導(dǎo)流管導(dǎo)入電流也可以增加MMC的吸收，從而到達(dá)和BCG類似的治療效果11。在增加藥物滯留時(shí)間方面，有研究顯示納米顆粒包裹的多西他賽可增加藥物停留在黏膜上的時(shí)間12。另外還有學(xué)者進(jìn)展了膀胱灌注基因治療的研究，灌注后46d可以誘導(dǎo)尿液中干擾素IFN的產(chǎn)生。膀胱灌注化療可以減少復(fù)發(fā)率，盡管對于高?；颊叩男Ч蝗鏐CG，但是比BCG不良反響要小。TUR術(shù)后即刻灌注有效，特別是對于低?；颊?；對于中危患者，屢次灌注比單次灌注效果好，但維持

13、灌注的地位尚不清楚，另外對于中?；颊邅碚f，膀胱灌注化療是BCG治療的合理替代方案。所有的膀胱灌注化療對腫瘤的進(jìn)展不產(chǎn)生影響。四、膀胱灌注免疫治療免疫治療藥物主要是BCG和IFN。BCG的作用機(jī)制是刺激宿主的炎性反響，釋放細(xì)胞因子，可以和IFN聯(lián)合使用；IFN的作用機(jī)制是激活淋巴細(xì)胞，釋放細(xì)胞因子，激活巨噬細(xì)胞，具有抗腫瘤細(xì)胞增生作用和抗血管生成作用。目前國際上應(yīng)用較多的是BCG灌注治療。BCG膀胱灌注治療的適應(yīng)證：所有高危的非肌層浸潤性膀胱癌患者高級別Ta，T1，Tis；多發(fā)、復(fù)發(fā)、3cm以上的Ta低級別腫瘤；是初發(fā)上述腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案；對于復(fù)發(fā)的上述腫瘤，未進(jìn)展過BCG治療的患者、BCG治

14、療失敗但無膀胱切除指征或不適合進(jìn)展膀胱切除者也可以進(jìn)展BCG膀胱灌注治療。BCG膀胱灌注治療的禁忌證：由于BCG是減毒的活分枝桿菌，因此在有明顯肉眼血尿、損傷性留置尿管以及尿路感染時(shí)不適于BCG膀胱灌注；RemicaidInfli*imab，英夫利昔單抗是腫瘤壞死因子拮抗劑，可以阻斷T細(xì)胞免疫，這種情況下有活力的結(jié)核桿菌具有很高毒性，因此Remicaid治療的患者也是BCG治療的禁忌人群。老年或免疫抑制的患者不適于進(jìn)展BCG治療，因?yàn)檫@些人群沒有足夠的免疫應(yīng)答。目前的研究顯示，對于Ta，T1和CIS患者，TURBT后進(jìn)展6周BCG誘導(dǎo)治療優(yōu)于單用TURBT，初始完全緩解率達(dá)50%70%1A級證

15、據(jù)。第2個(gè)6周療程作為挽救治療有10%22%的有效率。BCG維持治療可以提高無復(fù)發(fā)生存率和無進(jìn)展生存率1B級證據(jù)。BCG只有在進(jìn)展維持灌注治療時(shí)才優(yōu)于MMC1A級證據(jù)和表柔比星1B級證據(jù)。全量BCG進(jìn)展3年的維持灌注治療對于高危患者來說是最正確治療方案1B級證據(jù)，但有研究說明，僅有16%的患者能夠完成36個(gè)月的BCG治療。對于合并CIS的膀胱腫瘤患者，BCG2個(gè)誘導(dǎo)療程治療失敗后不應(yīng)該再進(jìn)展第3個(gè)療程的治療2B類證據(jù)。1年以后復(fù)發(fā)的患者能夠用BCG再次到達(dá)完全緩解。鑒于BCG膀胱灌注的不良反響，BCG的劑量調(diào)整是一個(gè)值得探討的課題。有證據(jù)顯示，有時(shí)候僅需標(biāo)準(zhǔn)劑量的1/100即可到達(dá)適宜水平的細(xì)

16、胞因子反響；出現(xiàn)不良反響時(shí)應(yīng)逐漸減量1/2，1/3，1/10，1/30，1/100而不是放棄BCG治療，以免讓那些可能通過BCG灌注獲益的人群喪失了得到治療的時(shí)機(jī)。有研究顯示標(biāo)準(zhǔn)劑量和1/3劑量的誘導(dǎo)治療療效類似，但另外一些研究有不同的結(jié)論。EORTC30962研究說明13：BCG進(jìn)展3年維持治療的毒性和1年維持治療相比并無顯著增加；BCG進(jìn)展3年和1年維持治療組的復(fù)發(fā)率有差異；BCG全量3年維持治療組的5年無疾病生存率最高，而BCG1/3劑量1年維持治療組的5年無疾病生存率最低；BCG聯(lián)合IFN治療以前未使用過BCG的患者并未顯示獲益。其結(jié)論認(rèn)為：單個(gè)療程6周的BCG誘導(dǎo)治療并缺乏夠；所有患

17、者都應(yīng)承受BCG維持治療；有時(shí)較小劑量的BCG也可能到達(dá)同樣效果；INF只有在BCG誘導(dǎo)治療失敗時(shí)才使用。BCG第1個(gè)療程完畢后治療方案的選擇：多發(fā)/復(fù)發(fā)的低級別Ta可考慮換成膀胱灌注化療，并酌情加用電灼/電切治療。CIS或高級別TaBCG治療至少68周后，再次評估患者；試行36周的第2個(gè)療程，20%30%的患者會顯效。高級別T1腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)較高，需重復(fù)療程；一旦出現(xiàn)治療失敗的征象即應(yīng)考慮膀胱切除術(shù)。BCG治療失敗的幾種情況：無法耐受：不能耐受不良反響。抵抗：第1個(gè)療程后評估時(shí)病灶持續(xù)存在但在第2個(gè)療程時(shí)顯效。難治：在2個(gè)療程后病灶仍持續(xù)存在。復(fù)發(fā)：一開場有效，但出現(xiàn)早期1年以或晚期1年以上

18、復(fù)發(fā)。BCG治療失敗后需要選擇挽救治療方案。目前的研究認(rèn)為，BCG失敗后再選擇“標(biāo)準(zhǔn)的膀胱灌注化療，或者在第2個(gè)療程后繼續(xù)BCG治療都是無效的除非1年以后再進(jìn)展BCG治療。目前可選的挽救治療方案有BCG+INF、最正確MMC膀胱灌注治療、戊柔比星、吉西他濱、多西他賽、聯(lián)合化療以及放療等。正在進(jìn)展研究但尚未批準(zhǔn)的方案有新抗癌藥ApaziquoneEoQuin、電化學(xué)灌注MMCElectromotiveMMC，EMDA、MMC結(jié)合微波熱療SynergomicrowaveMMC、新的免疫治療、新的導(dǎo)入系統(tǒng)如基因治療和多西他賽納米顆粒等。對于BCG治療失敗的患者，目前指南推薦膀胱切除術(shù)是適合手術(shù)的高危

19、患者最平安的治療手段。BCG失敗后放療的地位尚未明確，最正確的挽救性膀胱灌注治療方案也尚不清楚，聯(lián)合化療可能是最有希望的手段。迄今所有BCG失敗后的治療最高的顯效率也只有20%40%，顯效的患者似乎可以受益，但是很難準(zhǔn)確預(yù)測哪些患者可以顯效。高?；颊叱霈F(xiàn)腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)很高。Meta分析顯示14，BCG膀胱灌注治療導(dǎo)致的膀胱炎較MMC組顯著為多53.8%vs39.2%。而BCG的并發(fā)癥除了尿頻、尿急、血尿等膀胱刺激病癥外，還可出現(xiàn)發(fā)熱、前列腺炎/附睪炎、BCG血癥/炎、關(guān)節(jié)痛/關(guān)節(jié)炎、皮疹、膀胱攣縮、腎膿腫、敗血癥。其他少見并發(fā)癥包括膿腫、感染性動脈瘤、眼球后肉芽腫、粟粒性肺結(jié)核、肝炎、動靜脈瘺

20、、遲發(fā)性膀胱潰瘍、細(xì)菌性動脈瘤。BCG毒性的管理包括局部刺激病癥、全身毒性以及BCG敗血癥的處理。下面分別對3種情況進(jìn)展闡述：1.持續(xù)刺激病癥持續(xù)48h以上同時(shí)伴或不伴有發(fā)熱/不適：異煙肼INH300mg/d+維生素B650mg/d；可考慮氟喹諾酮類藥物以防止INH耐藥；暫停BCG治療直到病癥緩解；下次BCG治療前1d開場予以INH直至治療后再持續(xù)3d。也有研究進(jìn)展膀胱灌注治療膀胱刺激病癥：將呋喃妥因200mg、鹽酸丁卡因1g、甲基強(qiáng)的松龍165mg用蒸餾水配置成1L溶液后進(jìn)展膀胱灌注，每次約50ml，盡可能保存，持續(xù)5d以上，發(fā)現(xiàn)有94%的患者夜尿和疼痛病癥緩解15。2.全身毒性發(fā)熱超過約3

21、9.5，約3%的患者出現(xiàn)：住院治療；INH300mg/d+利福平600mg/d；加用氟喹諾酮類藥物。3.BCG敗血癥0.4%的患者出現(xiàn)，和BCG經(jīng)血途徑吸收有關(guān)：每日INH+利福平+乙胺丁醇1200mg，或環(huán)絲氨酸500mg；加用氟唆諾酮和氨基甙類抗生素以廣譜覆蓋；如果病癥未緩解，加用強(qiáng)的松40mg/d治療過敏反響；繼續(xù)三聯(lián)抗結(jié)核方案36個(gè)月；患者以后禁用BCG。關(guān)于特殊人群BCG的應(yīng)用也進(jìn)展了相關(guān)研究。有人工植入物的患者可以應(yīng)用BCG灌注治療；進(jìn)展過器官移植的患者或許也可以進(jìn)展BCG治療，但效果可能不理想；對類固醇治療的患者也可以進(jìn)展BCG治療16-18。非肌層浸潤性膀胱癌的治療策略與其風(fēng)險(xiǎn)

22、分層有密切關(guān)系，因此對腫瘤進(jìn)展準(zhǔn)確的評估是治療的根底，重復(fù)TUR有助于防止出現(xiàn)低估分期的風(fēng)險(xiǎn)。如果進(jìn)展無效的膀胱灌注治療，那治療時(shí)間越長腫瘤轉(zhuǎn)移的幾率越大。高風(fēng)險(xiǎn)膀胱腫瘤的10年復(fù)發(fā)率在70%以上，因此有必要進(jìn)展終身隨訪。參考文獻(xiàn)1Siegel R, Ma J, Zou Z, et a1.Cancer statistics, 2021J, CACancer J Clin, 2021, 64(1):9-29.2 Kamat AM, Hegarty PK, Gee JR, et a1.ICUD-EAU International Consultation on Bladder Cancer 202

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