頭孢菌素類抗生素的研究進展及應(yīng)用

1、石河子大學(xué)藥物分析專題論文方案admin學(xué) 號 ： 2011507070班 級 ：應(yīng) 用 化 學(xué) 2011 級 3 班日 期 ： 2014 11 - 6頭孢菌素類抗生素的研究進展及應(yīng)用摘要：頭孢菌素類抗生素為在臨床上使用的一類十分重要的抗菌藥，目前對其研究仍然是抗生素藥物研發(fā)的熱點。本文通過檢索和收集有關(guān)頭孢類抗生素方面的文獻，簡述了其發(fā)展歷程，歸納出近年來國內(nèi)外頭孢類抗生素的市場前景及發(fā)展趨勢并對該類藥物近年來的研究熱點及應(yīng)用進行了探討。頭孢類抗生素在整個抗生素醫(yī)藥上仍將具有廣闊的應(yīng)用。關(guān)鍵詞：抗生素；頭孢菌素；進展；應(yīng)用。正文：一、頭孢的發(fā)展基本情況頭孢是頭孢類抗菌藥的總稱。頭孢菌素類（C

2、ephalosporins）是以冠頭孢菌培養(yǎng)得到的天然頭孢菌素C作為原料，經(jīng)半合成改造其側(cè)鏈而得到的一類抗生素。1948年意大利的Bronyzn發(fā)現(xiàn)頭孢菌素，1956年Abraham等從頭孢菌素的培養(yǎng)液中分離出頭孢菌素C和頭孢菌素N，并于1961年確定了頭孢菌素C的結(jié)構(gòu)。美國禮來公司于1962年成功地采用化學(xué)裂解頭孢菌素C制造出頭孢菌素母核7-ACA后，其發(fā)展相當迅速，到目前為止已開發(fā)了50多個品種，常用的約30種。頭孢菌素類抗生素具有抗菌譜廣、抗菌活性強、療效高、耐酸、耐堿、低致敏、耐-內(nèi)酰胺酶、副作用小等特點，品種數(shù)量居各類抗生素首位。根據(jù)頭孢菌素類抗生素對-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性及其開發(fā)年代可

3、分為以下四代： 第一代頭孢菌素類藥物主要包括頭孢噻吩、頭孢噻啶、頭孢唑啉和頭孢氨芐等。第一代頭孢菌素類藥物多為半廣譜抗菌藥物，對金黃色葡萄球菌產(chǎn)生的青霉素酶穩(wěn)定，并可與青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）共價結(jié)合使其滅活，但對腸道細菌產(chǎn)生的多數(shù) - 內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定，故對金黃色葡萄球菌的活性優(yōu)于產(chǎn) - 內(nèi)酰胺酶的 G-菌。第一代頭孢菌素類藥物的主要特點有 ：1）對 G+菌的抗菌活性較第二、三代頭孢菌素類藥物強 ；2）對大多數(shù) G-菌的活性差 ；3）對各種 - 內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性差，能被 G-菌產(chǎn)生的- 內(nèi)酰胺酶和漸趨增多的 AmpC 頭孢菌素酶破壞 ；4）對腎臟有一定毒性。目前，第一代頭孢菌素類藥物臨床上主

4、要用于耐青霉素金黃色葡萄球菌等 G+菌和某些敏感 G-菌感染的治療。第二代頭孢菌素類藥物主要包括頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢尼西和頭霉素類藥物頭孢西丁等。第二代頭孢菌素類藥物的抗菌譜廣，因含有 7-甲氧基取代基，對 G-菌的作用增強，對 - 內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性增強?？诜贩N中，頭孢克洛和頭孢丙烯的生物利用度高，臨床應(yīng)用較廣。雖然在特定的情況下頭孢西丁是 AmpC 頭孢菌素酶的強誘導(dǎo)劑，但該作用在停藥后是可逆的。第二代頭孢菌素類藥物的主要特點有 ：1）對 G+菌活性與第一代頭孢菌素類藥物相當 ；2）對多數(shù) G-菌活性明顯增強，其中頭霉素類藥物對各種厭氧菌有高度活性，但對銅綠假單胞菌無效；3）對 - 內(nèi)

5、酰胺酶比較穩(wěn)定，對青霉素酶穩(wěn)定 ；4）腎毒性較小。第二代頭孢菌素類藥物臨床上主要用于治療由大腸桿菌、克雷伯菌、腸桿菌和吲哚陽性變形桿菌等敏感菌所致的腸炎、膽道感染、菌血癥、尿路感染和其它組織（器官）的非銅綠假單胞菌性感染。第三代頭孢菌素類藥物包括頭孢磺啶、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢吡啶和頭孢曲松等。第三代頭孢菌素類藥物中的部分品種如頭孢曲松、頭孢吡啶和頭孢噻肟等可進入腦脊液，故可用于肺炎球菌、腦膜炎球菌和某些敏感 G-菌等引起的腦膜炎。然而，廣泛存在的 TEM-1 和 TEM-2 - 內(nèi)酰胺酶能夠水解部分第三代頭孢菌素類藥物，對它們的臨床應(yīng)用有一定影響。頭孢菌素類藥物多數(shù)在母環(huán)的 C7位上有氨基

6、噻唑基肟基團，這使它們既具備抵抗 A 類 -內(nèi)酰胺酶水解的作用，又可降低對 C 類頭孢菌素酶水解作用的敏感性?？上У氖牵S著這些藥物在臨床上的推廣使用，ESBLs 很快出現(xiàn)，且在少數(shù)腸桿菌科細菌中出現(xiàn)了選擇性的 AmpC 頭孢菌素酶。第三代頭孢菌素類藥物的主要特點有 ：1）對 G+菌有一定活性、對耐青霉素或中介耐藥的肺炎鏈球菌作用良好 ；2）對 G-菌活性強，抗菌譜比較廣，可覆蓋腸桿菌屬和銅綠假單胞菌，部分品種對脆弱類桿菌也有一定的活性 ；3）血漿 t1/2較長，不少品種有一定量進入腦脊液，可用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)細菌感染的治療 ；4）對 - 內(nèi)酰胺酶、包括青霉素酶和頭孢菌素酶有很高的穩(wěn)定性 ；5）

7、對腎臟基本無毒性。第三代頭孢菌素類藥物臨床上主要用于治療病原菌不明的嚴重感染，如嚴重的尿路感染、耐藥 G-菌感染、敗血癥、腦膜炎和肺炎等第四代頭孢菌素類藥物包括頭孢匹羅、頭孢吡肟、頭孢唑蘭、頭孢噻利和口服用的頭孢匹美。這些藥物在保持第三代頭孢菌素類藥物優(yōu)點的同時，對 G+菌的活性也與第二代頭孢菌素類藥物相似。第四代頭孢菌素類藥物的抗菌譜較三代頭孢菌素類藥物寬，對多種 G+菌和 G-菌均有較強的活性，而且部分品種對一般頭孢菌素類藥物不敏感的糞鏈球菌也有較好的作用 ；對銅綠假單胞菌的抗菌活性與頭孢吡啶相當，尤其是對部分耐第三代頭孢菌素類藥物的 G-菌有活性，對 - 內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性更高。第四代頭孢

8、菌素類藥物對青霉素結(jié)合蛋白有高度親和力，可通過 G-菌外膜孔道迅速擴散到細菌周質(zhì)并維持高濃度，同時對染色體介導(dǎo)的和部分質(zhì)粒介導(dǎo)的 -內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，故對 G+菌、G-菌和部分厭氧菌均顯示有良好的抗菌活性，特別是對鏈球菌（包括肺炎鏈球菌）等有很強的活性。第四代頭孢菌素類藥物的主要特點有 ：1）對多種- 內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，對多數(shù)耐藥菌株的活性普遍超過第三代頭孢菌素類藥物 ；2）抗菌譜廣，對 G-菌和 G+菌的作用均優(yōu)于第三代頭孢菌素類藥物。第四代頭孢菌素類藥物臨床上主要用于治療嚴重威脅生命的 G-菌感染、包括部分耐第三代頭孢菌素類藥物的 G-菌所致感染。二、頭孢菌素產(chǎn)品研發(fā)狀況 頭孢菌素類抗生素經(jīng)過

9、40多年的研究開發(fā)，全球目前已上市了50多個品種?，F(xiàn)階段，我國生產(chǎn)的頭孢菌素主要用于滿足國內(nèi)市場需求；而印、韓兩國出口的頭孢菌素與7-ACA則對歐洲老牌頭孢菌素生產(chǎn)商如意大利的拉克、荷蘭的ADM和英國的葛蘭素史克已構(gòu)成真正的威脅。當前全球抗生素市場增長空間有限，加上新品種不斷上市、產(chǎn)品生命周期縮短和人們對致病菌的頭孢類藥物。近 10 年來，頭孢菌素類藥物的發(fā)展速度明顯減緩。面對臨床上漸趨常見的細菌耐藥性問題，研究者們正在努力尋找具有新的抗菌特點的頭孢菌素類藥物。目前，頭孢菌素類藥物的研究與開發(fā)大多集中在母核 7-ACA 的 7 位氨基和 3 位側(cè)鏈改造上，以期尋找到抗菌譜更廣、作用更強的新化合

10、物。主要集中在以下 4 個方面：1）研究尋找提高抗 G+、銅綠假單胞菌和厭氧菌活性、尤其是對 MRSA 有效的新一代頭孢菌素類藥物 ；2）對活性高的化合物進行修飾，制成前藥，改善藥動學(xué)性質(zhì) ；3）研究開發(fā)具有抗 G+菌和 G-菌雙重作用的頭孢菌素類藥物 ；4）開發(fā)頭孢菌素類藥物與 - 內(nèi)酰胺酶抑制劑的新型復(fù)合制劑。隨著藥物化學(xué)、藥理學(xué)等相關(guān)學(xué)科的發(fā)展以及人們對藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、抗菌機制、耐藥性和藥物毒性的深入研究，相信會有更多優(yōu)良的新型頭孢菌素類藥物品種不斷上市。酸(三氟乙酸)或強酸(鹽酸)0至室溫反應(yīng)12h脫去保護基團得到產(chǎn)品。頭孢菌素類藥物自誕生以來在控制各類細菌感染中起了重要作用，但不合理

11、應(yīng)用現(xiàn)象也較普遍。頭孢菌素類藥物的不合理應(yīng)用會主要產(chǎn)生兩大問題 ：一是病原菌的改變 ；二是產(chǎn) ESBLs 菌的耐藥菌增多。病原菌的改變主要表現(xiàn)為 ：G-菌感染、特別是腸桿菌科和葡萄糖非發(fā)酵菌（銅綠假單胞菌、不動桿菌和產(chǎn)堿桿菌等）感染比例增加 ；耐藥葡萄球菌（如 MRSA、萘甲氧西林表皮葡萄球菌和萘甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌）增多 ；真菌感染比例增加。耐藥性問題主要表現(xiàn)在細菌耐藥性加重、尤其是產(chǎn)ESBLs和產(chǎn)氨基糖苷類藥物鈍化酶的菌株增多。三、頭孢抗生素的合理應(yīng)用由于目前頭孢菌素類藥物開發(fā)處于低谷或瓶頸中，故謹慎、合理地應(yīng)用現(xiàn)有頭孢菌素類藥物以維持其現(xiàn)存療效顯得非常重要。因此，臨床上要嚴格掌握適

12、應(yīng)證，合理應(yīng)用頭孢菌素類藥物。使用原則：不能濫用，能口服的口服，靜脈給藥采用滴注，不能與其他藥混用，切勿在飲酒前后使用，極易出現(xiàn)休克，暈厥，老年人甚至會有生命危險。 根據(jù)感染部位選擇用藥：如腦部或膽管感染，必須分別考慮藥物是否分布于腦脊液或膽汁中。治療膽管感染一般宜采用針對大腸感染的抗生素。而第三代頭孢菌素在大多數(shù)組織液中，包括腦脊液和膽汁，皆分布較好，并且抗菌譜也相宜，如頭孢哌酮、頭孢三嗪等。保證有效的血藥濃度、正確使用頭孢菌素藥物：頭孢菌素屬時間依賴性抗生素，因此，應(yīng)用頭孢菌素須縮短用藥間隔時間，按照藥典準確掌握每次劑量，保持血藥濃度在60%以上時間里MIC（最低抑菌濃度）。頭孢三嗪因具有

13、較長的半衰期，可每天用藥1次；其他頭孢菌素均需每天用藥23次。頭孢菌素抗感染的療程一般為514 d，也可以經(jīng)過相對短的靜脈滴注抗生素治療（一般23 d），待臨床癥狀改善或基本穩(wěn)定后，改為口服抗生素治療的方法。準確掌握頭孢菌素類藥物的輸液配比濃度、時間：配好的藥液室溫下放置不宜超過5 h，冰箱4保存不宜超過1224 h。配置藥液多為1%2%的濃度，常用2 g藥粉加入生理鹽水或5%葡萄糖液100 ml，于12 h輸完。合理使用頭孢菌素類藥物的復(fù)方制劑：細菌對頭孢菌素產(chǎn)生耐藥性主要與細菌產(chǎn)生的能水解頭孢菌素的內(nèi)酰胺酶有關(guān)。聯(lián)合使用抑制內(nèi)酰胺酶的藥物，三唑巴坦或克拉維酸，可降低細菌的耐藥性，提高臨床療

14、效。使用頭孢菌素類藥物必須做過敏反應(yīng)用該品種、該批號的頭孢菌素，加入生理鹽水配制成500 g/ml濃度的皮試液，取0.1 ml作皮試，皮試陰性者方可在臨床監(jiān)護下使用頭孢菌素藥物。注意事項 1.使用頭孢抗生素也可能引起藥疹及其他過敏變態(tài)反應(yīng)。嚴重者也可能發(fā)生過敏性休克。尤其對青霉素過敏的患者,使用本品時更應(yīng)謹慎2.胃腸道反應(yīng)各種抗菌藥物口服后均可引起一些胃腸道副作用.頭孢抗生素也如此.尤其是在第3代頭孢菌素中較為多見. 3.頭孢抗生素與酞胺酶抑制劑棒酸、青霉烷砜等聯(lián)合應(yīng)用,可使頭孢抗生素的抗菌譜增廣、抗菌活性增強,對多種產(chǎn)生卜內(nèi)酞胺酶的細菌產(chǎn)生明顯的協(xié)同作用4.頭孢抗生素在溶液狀態(tài)下是偏酸性的,

15、在堿性條件下不穩(wěn)定，為此頭孢抗生素應(yīng)避免與堿性藥物如碳酸氫鈉等同時服用,以免影響療效5.頭孢抗生素一般不宜與利尿酸鈉、速尿等強利尿劑并用;也不宜與慶大、卡那等氮基貳類抗生素及多粘菌素并用.以免增加對腎臟的毒性.兩者必須并用時,應(yīng)減少劑量,定期檢查腎功能并監(jiān)測血藥濃度6.一些頭孢抗生素如頭泡唾吮、頭泡唾吩等,在與丙磺舒合用時,由于后者能抑制前者在腎臟的排泄,從而使頭孢抗生素的血藥濃度增高,血半衰期延長。參考文獻1薛雨,陳宇瑛. 頭孢菌素類抗生素的最新研究進展J. 中國抗生素雜志,2011,02:86-92.2孟現(xiàn)民,董平,姜旻,張永信. 頭孢菌素類抗菌藥物的開發(fā)歷程與研究近況J. 上海醫(yī)藥,2011,05:218-221.3余紅,余蔚蔚,侯仲軻. 頭孢藥物及中間體研發(fā)趨