細(xì)胞凋亡信號通路詳細(xì)資料與總結(jié)

1、 （1）Caspase蛋白蛋白 （2）線粒體凋亡通路）線粒體凋亡通路 （3）死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路）死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路 （4）p53蛋白蛋白 （5）Bcl-2家族蛋白家族蛋白電子云密度大，黑電子云密度大，黑細(xì)胞凋亡的途徑主要有兩條細(xì)胞凋亡的途徑主要有兩條一條是通過一條是通過胞外信號激活胞外信號激活細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞內(nèi)的凋亡凋亡酶酶caspase一條是通過一條是通過線粒體線粒體釋放凋亡酶激活因子釋放凋亡酶激活因子激活激活caspase1、Caspase家族家族 Caspase屬于半胱氨酸蛋白酶，相當(dāng)于線蟲中的屬于半胱氨酸蛋白酶，相當(dāng)于線蟲中的ced-3，這些蛋白酶是，這些蛋白酶是引起細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵

2、酶，一旦被信號途徑激活，能將細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)降解，引起細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵酶，一旦被信號途徑激活，能將細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)降解，使細(xì)胞不可逆的走向死亡。它們均有以下特點：使細(xì)胞不可逆的走向死亡。它們均有以下特點： 酶活性依賴于半胱氨酸殘基的親核性酶活性依賴于半胱氨酸殘基的親核性； 裂解靶蛋白位點是天冬氨酸殘基后的肽鍵，所以命名為裂解靶蛋白位點是天冬氨酸殘基后的肽鍵，所以命名為caspase（ Cysteine aspartic acid specific protease ），方便起見稱之為凋亡酶；），方便起見稱之為凋亡酶； 都是由兩大、兩小亞基組成的都是由兩大、兩小亞基組成的異四聚體異四聚體，大、小亞基由

3、同一基因編碼，大、小亞基由同一基因編碼，前體被切割后產(chǎn)生兩個活性亞基前體被切割后產(chǎn)生兩個活性亞基。caspase 超家族成員及其相應(yīng)底物超家族成員及其相應(yīng)底物啟動者（啟動者（initiator）：如）：如 caspase-8、9，受到信號后，能通受到信號后，能通過自剪接而激活，然后引起過自剪接而激活，然后引起 caspase 級聯(lián)反應(yīng)，如級聯(lián)反應(yīng)，如 caspase-8 可可依次激活依次激活 caspase-3、6、7。 執(zhí)行者（執(zhí)行者（executioner或或effector）：如）：如caspase-3、6、7，它們它們可直接降解胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)蛋白和功能蛋白，引起凋亡，但不能通可直接降解胞內(nèi)

4、的結(jié)構(gòu)蛋白和功能蛋白，引起凋亡，但不能通過自催化或自剪接的方式激活；過自催化或自剪接的方式激活；細(xì)胞中還具有細(xì)胞中還具有 caspase 的的抑制因子抑制因子，稱為，稱為 IAPs（inhibitors of apoptosis proteins），屬于一個龐大的蛋白家族。它們能通過），屬于一個龐大的蛋白家族。它們能通過 BIR 結(jié)構(gòu)域（結(jié)構(gòu)域（baculovirus IAP repeats domain）與）與 caspase 結(jié)合，結(jié)合，抑制其活性，如抑制其活性，如XIAP。Bcl-2家族，結(jié)合抑制。家族，結(jié)合抑制。 Caspase 自身以非活化的自身以非活化的 Procaspase存在，

5、其激活依賴于其他的存在，其激活依賴于其他的 Caspase 在它的天冬氨酸位點裂解活化或自身活化。在它的天冬氨酸位點裂解活化或自身活化。l Caspase-8自剪切活化，激活自剪切活化，激活 Caspase-3，Caspase-7成為凋亡的執(zhí)行者。成為凋亡的執(zhí)行者。l Caspase-3 激活激活 Caspase-6。l Caspase 可降解結(jié)構(gòu)蛋白、信號蛋白、轉(zhuǎn)錄調(diào)控蛋白、周期蛋白等等。可降解結(jié)構(gòu)蛋白、信號蛋白、轉(zhuǎn)錄調(diào)控蛋白、周期蛋白等等。l Caspase 還還可降解可降解CAD的調(diào)節(jié)蛋白，釋放出的調(diào)節(jié)蛋白，釋放出CAD，CAD進(jìn)入細(xì)胞核降進(jìn)入細(xì)胞核降 解解 DNA。CAD 為為casp

6、ase-activated Dnase（脫氧核苷酸酶），存在于胞質(zhì)中。（脫氧核苷酸酶），存在于胞質(zhì)中。細(xì)胞色素釋細(xì)胞色素釋放引起的凋放引起的凋亡（線粒體亡（線粒體凋亡通路）凋亡通路） fas 又稱作又稱作 APO-1， TNFR（ 腫瘤壞死因子腫瘤壞死因子受體）受體）和和 NGF 受體家族受體家族。 1993 年人白細(xì)胞分型國際會議年人白細(xì)胞分型國際會議統(tǒng)一命名為統(tǒng)一命名為 CD95。 Fas 蛋白（受體）與蛋白（受體）與 Fas 配體組成配體組成 Fas 系統(tǒng)，二者系統(tǒng)，二者的結(jié)合導(dǎo)致靶細(xì)胞走向凋亡。的結(jié)合導(dǎo)致靶細(xì)胞走向凋亡。Fas 具有三個富含具有三個富含半胱氨酸半胱氨酸的胞外區(qū)的胞外區(qū)和

7、 一 個 稱 為和 一 個 稱 為 死 亡 結(jié) 構(gòu) 域 （死 亡 結(jié) 構(gòu) 域 （ D e a t h domain，DD）的胞內(nèi)區(qū)。的胞內(nèi)區(qū)。Fas 的配體的配體 FasL（Fas ligand）與與 Fas 結(jié)合后，結(jié)合后，F(xiàn)as 三聚化使胞內(nèi)的三聚化使胞內(nèi)的DD區(qū)構(gòu)區(qū)構(gòu)象改變，然后與接頭蛋白象改變，然后與接頭蛋白FADD（Fas-associated death domain）的）的DD區(qū)結(jié)區(qū)結(jié)合，而后合，而后 FADD 的的 N 端端 DED區(qū)區(qū)（death effector domain）就能與）就能與Caspase-8（或（或-10）前體蛋白結(jié)合，）前體蛋白結(jié)合，形成形成DISC (

8、death-inducing signaling complex )，引起，引起caspase-8、10通過自通過自身剪激活，它們啟動身剪激活，它們啟動 caspase 的級聯(lián)的級聯(lián)反應(yīng)，使反應(yīng)，使caspase-3、-6、-7激活，這激活，這幾種幾種Caspase可降解胞內(nèi)結(jié)構(gòu)蛋白和功可降解胞內(nèi)結(jié)構(gòu)蛋白和功能蛋白，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。能蛋白，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。=TNF fas 又稱作又稱作 APO-1，屬，屬 TNF 腫瘤壞死因子腫瘤壞死因子受體和受體和 NGF 受體家族受體家族。 1993 年人白細(xì)胞分型國際會議年人白細(xì)胞分型國際會議統(tǒng)一命名為統(tǒng)一命名為 CD95。 Fas 蛋白（受體）與蛋

9、白（受體）與 Fas 配體組成配體組成 Fas 系統(tǒng)，二者系統(tǒng)，二者的結(jié)合導(dǎo)致靶細(xì)胞走向凋亡。的結(jié)合導(dǎo)致靶細(xì)胞走向凋亡。Bcl-2是一種原癌基因，名稱來源于是一種原癌基因，名稱來源于B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞淋巴瘤/白血病白血病-2(B-cell lymphoma/Leukemia-2，bcl-2)。 bcl-2 蛋白，是膜的整合蛋白，主要存在于線粒體外膜、核膜及部分內(nèi)質(zhì)蛋白，是膜的整合蛋白，主要存在于線粒體外膜、核膜及部分內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中。網(wǎng)中。 Bcl-2家族成員都含有家族成員都含有1-4個個Bcl-2同源結(jié)構(gòu)域（同源結(jié)構(gòu)域（BH1-4），），并且通常并且通常羧基羧基末端有一穿膜的結(jié)構(gòu)域末端有一穿膜的結(jié)構(gòu)域

10、 (transmembrane region，TM)。其中其中BH4是抗凋是抗凋亡蛋白所特有的結(jié)構(gòu)域，亡蛋白所特有的結(jié)構(gòu)域，BH3是與促進(jìn)凋亡有關(guān)的結(jié)構(gòu)域是與促進(jìn)凋亡有關(guān)的結(jié)構(gòu)域。根據(jù)功能和結(jié)構(gòu)可將根據(jù)功能和結(jié)構(gòu)可將Bcl-2基因家族分為兩類：基因家族分為兩類： -抗凋亡的（抗凋亡的（anti-apoptotic），如：），如：Bcl-2、Bcl-xl、Bcl-w、Mcl-1； -促進(jìn)凋亡的（促進(jìn)凋亡的（pro-apoptotic），如：），如：Bax、Bak、Bad、Bid、Bim，在，在促凋亡蛋白中還有一類僅含促凋亡蛋白中還有一類僅含BH3結(jié)構(gòu)，如結(jié)構(gòu)，如Bid、Bad、PUMA。Bcl-

11、2家族家族 引自引自Katja C. Zimmermann等等2001當(dāng)當(dāng) Caspase8 活化后，它一方面作用活化后，它一方面作用 Procaspase3，另一方面使，另一方面使Bid 裂解裂解成成 2 個片個片段，其中段，其中。Cyt c 與胞質(zhì)中與胞質(zhì)中Ced4 同源物同源物 Apaf-1（凋亡蛋白酶活化因子（凋亡蛋白酶活化因子apoptosis protease activating factor）結(jié)合并）結(jié)合并活活A(yù)paf-1，活化的，活化的 Apaf-1 再活化再活化Procaspase9，最后引起細(xì)胞凋亡。，最后引起細(xì)胞凋亡。p53 是一種抑癌基因，其生物學(xué)功能是是一種抑癌基因，其生物學(xué)功能是在在G期監(jiān)視期監(jiān)視DNA的完整性。的完整性。如有損傷，則抑制細(xì)胞增殖，直到如有損傷，則抑制細(xì)胞增殖，直到DNA修復(fù)完成。如果修復(fù)完成。如果DNA不能被修復(fù)，則誘導(dǎo)其不能被修復(fù)，則誘導(dǎo)其調(diào)亡。調(diào)亡。在依賴在依賴P53蛋白的細(xì)胞凋亡中，蛋白的細(xì)胞凋亡中，P53蛋白能特異地抑蛋白能特異地抑制制 Bcl-2 的表