神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病

1、王顯锏王顯锏 1、了解遺傳性共濟(jì)失調(diào)； 2、了解腓骨肌萎縮癥的臨床特點(diǎn)。本章要求本章要求3定義定義：神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病是指由于生殖細(xì)胞或受精卵里的遺傳物質(zhì)在數(shù)量、：神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病是指由于生殖細(xì)胞或受精卵里的遺傳物質(zhì)在數(shù)量、結(jié)構(gòu)或功能上發(fā)生改變，使發(fā)育的個(gè)體出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)缺陷為主要臨床表現(xiàn)的疾結(jié)構(gòu)或功能上發(fā)生改變，使發(fā)育的個(gè)體出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)缺陷為主要臨床表現(xiàn)的疾病。病。遺傳性遺傳性：家族性家族性基因遺傳、非家族性基因遺傳、非家族性基因突變基因突變酶的缺乏或活性不足酶的缺乏或活性不足遺傳性疾病遺傳性疾?。捍x性：脂質(zhì)、糖原、氨基酸、銅等代謝障礙代謝性：脂質(zhì)、糖原、氨基酸、銅等代謝障礙變性：中樞神經(jīng)

2、、肌肉變性：中樞神經(jīng)、肌肉腫瘤樣增生性和發(fā)育性（外胚葉）腫瘤樣增生性和發(fā)育性（外胚葉）周圍神經(jīng)：軸突和髓鞘周圍神經(jīng)：軸突和髓鞘共同性癥狀共同性癥狀：智能發(fā)育不全、癡呆、行為異常、語言障礙，抽搐、眼球震顫、：智能發(fā)育不全、癡呆、行為異常、語言障礙，抽搐、眼球震顫、不自主運(yùn)動(dòng)，共濟(jì)失調(diào)不自主運(yùn)動(dòng)，共濟(jì)失調(diào),癱瘓、感覺異常、肌張力改變和肌肉萎縮等。癱瘓、感覺異常、肌張力改變和肌肉萎縮等。特異性癥狀：特異性癥狀：K-FK-F環(huán)、眼底櫻桃紅班，結(jié)合膜毛細(xì)血管擴(kuò)張、面部皮脂腺瘤等。環(huán)、眼底櫻桃紅班，結(jié)合膜毛細(xì)血管擴(kuò)張、面部皮脂腺瘤等。概概 述述41、概念概念：由遺傳因素所致以共濟(jì)失調(diào)為主要表現(xiàn)的一大類中樞

3、神：由遺傳因素所致以共濟(jì)失調(diào)為主要表現(xiàn)的一大類中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，其特征包括明顯的家族遺傳背景，小腦損害為主的經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，其特征包括明顯的家族遺傳背景，小腦損害為主的病理改變和共濟(jì)失調(diào)為核心癥狀的臨床表現(xiàn)。病理改變和共濟(jì)失調(diào)為核心癥狀的臨床表現(xiàn)。2、病變范圍病變范圍：小腦、小腦傳入系統(tǒng)、小腦傳出系統(tǒng)為主：小腦、小腦傳入系統(tǒng)、小腦傳出系統(tǒng)為主3、臨床特點(diǎn)臨床特點(diǎn) 1)共濟(jì)失調(diào)為主要癥狀共濟(jì)失調(diào)為主要癥狀 2)發(fā)病、進(jìn)展、對(duì)稱發(fā)病、進(jìn)展、對(duì)稱 3)遺傳性，顯性、隱性和偶發(fā)遺傳性，顯性、隱性和偶發(fā) 4)其它癥狀，錐體束，錐體外路、植物神經(jīng)、周圍神經(jīng)其它癥狀，錐體束，錐體外路、植物神經(jīng)、周圍神經(jīng)

4、 5)CT、 MRI示小腦和腦干萎縮示小腦和腦干萎縮 6)分類復(fù)雜分類復(fù)雜第二節(jié)第二節(jié) 遺傳性共濟(jì)失調(diào)遺傳性共濟(jì)失調(diào)51 1）上升性小腦傳入系統(tǒng)變性，是最常見的常染色）上升性小腦傳入系統(tǒng)變性，是最常見的常染色體隱性遺傳性疾病，發(fā)病率體隱性遺傳性疾病，發(fā)病率2/102/10萬萬2 2）518518歲起病歲起病3 3）共濟(jì)失調(diào)：雙下肢）共濟(jì)失調(diào)：雙下肢雙上肢雙上肢言語言語眼球眼球4 4）早期腱反射消失，病理征陽性）早期腱反射消失，病理征陽性5 5）其它：深感覺、肌肉萎縮、視神經(jīng)、聽神經(jīng)、）其它：深感覺、肌肉萎縮、視神經(jīng)、聽神經(jīng)、足和脊柱畸形、心臟（足和脊柱畸形、心臟（50%50%以上可出現(xiàn)，是以上

5、可出現(xiàn)，是Friedreich型共濟(jì)失調(diào)的一個(gè)突出特點(diǎn)）、糖尿病型共濟(jì)失調(diào)的一個(gè)突出特點(diǎn)）、糖尿病一、一、FriedreichFriedreich型共濟(jì)失調(diào)型共濟(jì)失調(diào)6 輔助檢查輔助檢查 心電圖顯示心律失常，心臟傳導(dǎo)阻滯；超聲心動(dòng)圖可發(fā)現(xiàn)對(duì)稱性、向心電圖顯示心律失常，心臟傳導(dǎo)阻滯；超聲心動(dòng)圖可發(fā)現(xiàn)對(duì)稱性、向心性、肥厚性心肌病。心性、肥厚性心肌病。CT或或MRI脊髓變細(xì)，沒有明顯的小腦萎縮，視脊髓變細(xì)，沒有明顯的小腦萎縮，視覺誘發(fā)電位示視神經(jīng)受累，覺誘發(fā)電位示視神經(jīng)受累，F(xiàn)RDA的成纖維細(xì)胞在氧化應(yīng)激條件下，的成纖維細(xì)胞在氧化應(yīng)激條件下，線粒體中有鐵積聚，呼吸功能受損。線粒體中有鐵積聚，呼吸功能

6、受損。 診診 斷斷 1、兒童或少年期起病，呈常染色體隱性遺傳、兒童或少年期起病，呈常染色體隱性遺傳2、自下肢向上發(fā)展的進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)、自下肢向上發(fā)展的進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)3、明顯深感覺障礙，腱反射消失等，通常可以診斷、明顯深感覺障礙，腱反射消失等，通?？梢栽\斷4、構(gòu)音障礙、伸性跖反射，脊柱側(cè)凸或后凸畸形、弓型足、心肌病、構(gòu)音障礙、伸性跖反射，脊柱側(cè)凸或后凸畸形、弓型足、心肌病5、MRI示脊髓萎縮和示脊髓萎縮和FRDA基因基因GAA異常擴(kuò)增可診斷異常擴(kuò)增可診斷7定義定義：是遺傳性共濟(jì)失調(diào)的主要類型，其共同特征是中年發(fā)病、常染色：是遺傳性共濟(jì)失調(diào)的主要類型，其共同特征是中年發(fā)病、常染色體顯性遺傳，有高度

7、遺傳異質(zhì)性和共濟(jì)失調(diào)。體顯性遺傳，有高度遺傳異質(zhì)性和共濟(jì)失調(diào)。臨床特點(diǎn)是有眼球的掃視性侵入活動(dòng)。臨床特點(diǎn)是有眼球的掃視性侵入活動(dòng)。其共同臨床表現(xiàn)是其共同臨床表現(xiàn)是：1、30-40歲隱襲起病，緩慢進(jìn)展，但也有兒童期及歲隱襲起病，緩慢進(jìn)展，但也有兒童期及70歲起病者。歲起病者。2、首發(fā)下肢共濟(jì)失調(diào)首發(fā)下肢共濟(jì)失調(diào)雙上肢雙上肢眼震、眼慢掃視運(yùn)動(dòng)陽性、癡呆和遠(yuǎn)眼震、眼慢掃視運(yùn)動(dòng)陽性、癡呆和遠(yuǎn)端肌萎縮；檢查可見肌張力障礙、腱反射亢進(jìn)、病理反射陽性、痙攣步態(tài)端肌萎縮；檢查可見肌張力障礙、腱反射亢進(jìn)、病理反射陽性、痙攣步態(tài)和本體感覺喪失。和本體感覺喪失。3、均有遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象，即在同一均有遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象，即在同

8、一SCA家系中發(fā)病年齡逐代提前，癥狀家系中發(fā)病年齡逐代提前，癥狀逐代加重，是逐代加重，是SCA非常突出的表現(xiàn)。一般起病后非常突出的表現(xiàn)。一般起病后10-20年患者不能行走。年患者不能行走。二、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)（二、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)（SCASCA）8SCA1:周圍神經(jīng)病、錐體束征，在病程晚期有肌張力障礙。周圍神經(jīng)病、錐體束征，在病程晚期有肌張力障礙。SCA2：面肌束顫、眼瞼退縮、眼球慢掃視運(yùn)動(dòng)、反射性低、周圍神：面肌束顫、眼瞼退縮、眼球慢掃視運(yùn)動(dòng)、反射性低、周圍神經(jīng)病和癡呆。經(jīng)病和癡呆。SCA3：錐體束和錐體外系受累的體征、面肌和舌肌束顫、眼肌麻痹：錐體束和錐體外系受累的體征、面肌和舌肌束顫

9、、眼肌麻痹和突眼、感覺性周圍神經(jīng)病、肌肉萎縮。和突眼、感覺性周圍神經(jīng)病、肌肉萎縮。SCA6：振動(dòng)覺和關(guān)節(jié)位置覺減退，沒有錐體束、錐體外系癥狀和認(rèn)：振動(dòng)覺和關(guān)節(jié)位置覺減退，沒有錐體束、錐體外系癥狀和認(rèn)知功能障礙，病情進(jìn)展緩慢。知功能障礙，病情進(jìn)展緩慢。SCA7：眼肌麻痹、錐體束和錐體外系體征、振動(dòng)覺減弱、視網(wǎng)膜黃：眼肌麻痹、錐體束和錐體外系體征、振動(dòng)覺減弱、視網(wǎng)膜黃斑變性。斑變性。SCA8：振動(dòng)覺減退、反射性強(qiáng)，病情進(jìn)展緩慢。：振動(dòng)覺減退、反射性強(qiáng)，病情進(jìn)展緩慢。SCA10：表現(xiàn)為純小腦性共濟(jì)失調(diào)，可有全面性和（或）復(fù)雜部分性：表現(xiàn)為純小腦性共濟(jì)失調(diào)，可有全面性和（或）復(fù)雜部分性癲病發(fā)作。癲病發(fā)

10、作。各亞型有各自的特點(diǎn)：各亞型有各自的特點(diǎn)：9 輔助檢查輔助檢查 CT或或MRI示小腦萎縮，有時(shí)見腦干萎縮，腦干誘發(fā)電位可出現(xiàn)異示小腦萎縮，有時(shí)見腦干萎縮，腦干誘發(fā)電位可出現(xiàn)異常，肌電圖示周圍神經(jīng)損害，腦脊液檢查正常，分子遺傳學(xué)檢查。常，肌電圖示周圍神經(jīng)損害，腦脊液檢查正常，分子遺傳學(xué)檢查。 診診 斷斷 根據(jù)共濟(jì)失調(diào)病史及家族史根據(jù)共濟(jì)失調(diào)病史及家族史,構(gòu)音障礙，錐體束征及其他相關(guān)伴隨構(gòu)音障礙，錐體束征及其他相關(guān)伴隨癥狀，神經(jīng)影像示小腦、腦干萎縮可作臨床診斷，分子遺傳檢查癥狀，神經(jīng)影像示小腦、腦干萎縮可作臨床診斷，分子遺傳檢查有助于確診。有助于確診。10是是遺傳性周圍神經(jīng)病最常見的類型遺傳性周

11、圍神經(jīng)病最常見的類型，發(fā)病率為，發(fā)病率為1/25001/25001 1、遺傳性感覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病、遺傳性感覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病2 2、周圍神經(jīng)遠(yuǎn)端，也有前根和后根、周圍神經(jīng)遠(yuǎn)端，也有前根和后根3 3、軸突變性和脫髓鞘、軸突變性和脫髓鞘 第二節(jié)第二節(jié) 腓骨肌萎縮癥腓骨肌萎縮癥11 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 1 1） I I型（脫髓鞘型）型（脫髓鞘型） 兒童期和青春期，男多于女兒童期和青春期，男多于女 肌萎縮：雙下肢肌萎縮：雙下肢 遠(yuǎn)端開始止于股部下遠(yuǎn)端開始止于股部下1/31/3，雙上肢、手開始止于肘部，雙上肢、手開始止于肘部 足部畸形：垂足、弓形足。足部畸形：垂足、弓形足。 感覺和植物神經(jīng)感覺和植物神經(jīng) 電生理：運(yùn)

12、動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢。復(fù)合肌肉動(dòng)作電位和感覺電位的電生理：運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢。復(fù)合肌肉動(dòng)作電位和感覺電位的 波幅明顯下降波幅明顯下降 神經(jīng)活檢顯示神經(jīng)源性肌萎縮。神經(jīng)活檢顯示神經(jīng)源性肌萎縮。2 2） IIII型（軸突型）型（軸突型） 成年起病成年起病 程度較輕程度較輕 電生理：運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常。復(fù)合肌肉動(dòng)作電位和感覺電位的電生理：運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常。復(fù)合肌肉動(dòng)作電位和感覺電位的 波幅明顯下降波幅明顯下降12 診診 斷斷 根據(jù)兒童和青春期起病，緩慢進(jìn)展的對(duì)稱性雙下肢無力，以根據(jù)兒童和青春期起病，緩慢進(jìn)展的對(duì)稱性雙下肢無力，以及及“鶴腿鶴腿”足下垂、弓形足。伴有感覺障礙，腱反射減弱或足下垂、

13、弓形足。伴有感覺障礙，腱反射減弱或消失，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，神經(jīng)活檢有脫髓鞘和（或）消失，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，神經(jīng)活檢有脫髓鞘和（或）軸索變性，常有家族史，結(jié)合基因檢測的異常，可以確診軸索變性，常有家族史，結(jié)合基因檢測的異常，可以確診 鑒別診斷鑒別診斷 1、遠(yuǎn)端型肌營養(yǎng)不良、遠(yuǎn)端型肌營養(yǎng)不良2、遠(yuǎn)端型脊肌萎縮癥、遠(yuǎn)端型脊肌萎縮癥3、遺傳性共濟(jì)失調(diào)伴肌萎縮癥（、遺傳性共濟(jì)失調(diào)伴肌萎縮癥（Roussy-Levy綜合癥）綜合癥）4、慢性炎癥性、慢性炎癥性脫髓鞘脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)?。ㄐ远喟l(fā)性神經(jīng)病（CIDP)13腓骨肌萎縮癥腓骨肌萎縮癥 14弓形足弓形足 15 LuftLuft（19621962）

14、首次報(bào)道，經(jīng)生化證實(shí)為氧化磷酸化脫偶聯(lián)引起，是能量）首次報(bào)道，經(jīng)生化證實(shí)為氧化磷酸化脫偶聯(lián)引起，是能量代謝障礙所致的骨骼肌極度不能耐受疲勞。病變以侵犯骨骼肌為主，稱為線代謝障礙所致的骨骼肌極度不能耐受疲勞。病變以侵犯骨骼肌為主，稱為線粒體肌?。蝗缤瑫r(shí)累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，則稱為線粒體腦肌病。粒體肌?。蝗缤瑫r(shí)累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，則稱為線粒體腦肌病。 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)： 1 1、 線粒體肌病：線粒體肌?。?020歲左右起病，男女均可受累。臨床上骨骼肌極度不歲左右起病，男女均可受累。臨床上骨骼肌極度不能耐受疲勞為主要特征，輕度活動(dòng)即感疲乏，休息后好轉(zhuǎn)，常伴有肌肉酸痛能耐受疲勞為主要特征，輕度活動(dòng)即感疲乏，

15、休息后好轉(zhuǎn)，常伴有肌肉酸痛及壓痛，但肌萎縮少見。及壓痛，但肌萎縮少見。 2 2、線粒體腦肌病線粒體腦肌病主要包括：主要包括： （1 1）慢性進(jìn)行性眼外肌癱瘓（慢性進(jìn)行性眼外肌癱瘓（CPEOCPEO）。 （2 2）Kearns-SayreKearns-Sayre綜合征（綜合征（KSSKSS）：表現(xiàn)為三聯(lián)征，：表現(xiàn)為三聯(lián)征，2020歲前起病、歲前起病、 CPEOCPEO、視網(wǎng)膜色素變性、心臟傳導(dǎo)阻滯。視網(wǎng)膜色素變性、心臟傳導(dǎo)阻滯。 （3 3）線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作（線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作（MELASMELAS）綜合征）綜合征。 （4 4）肌陣攣性癲癇伴肌肉破碎紅纖維（肌

16、陣攣性癲癇伴肌肉破碎紅纖維（MERRFMERRF）綜合征）綜合征。 第三節(jié)第三節(jié) 線粒體肌病及線粒體腦肌病線粒體肌病及線粒體腦肌病16 神經(jīng)皮膚綜合征是源于外胚層組織的器官發(fā)育異神經(jīng)皮膚綜合征是源于外胚層組織的器官發(fā)育異常引起的疾病，臨床特點(diǎn)為多系統(tǒng)、多器官損害。常引起的疾病，臨床特點(diǎn)為多系統(tǒng)、多器官損害。 一、神經(jīng)纖維瘤病一、神經(jīng)纖維瘤病 由于基因缺陷導(dǎo)致神經(jīng)嵴細(xì)胞發(fā)育異常而引起多由于基因缺陷導(dǎo)致神經(jīng)嵴細(xì)胞發(fā)育異常而引起多系統(tǒng)損害的常染色體顯性遺傳病，分二型：系統(tǒng)損害的常染色體顯性遺傳病，分二型：NF1和和NF2。第四節(jié)第四節(jié) 神經(jīng)皮膚綜合征神經(jīng)皮膚綜合征17發(fā)病發(fā)?。?/10萬萬 無男女和

17、種族差異，無男女和種族差異，90%在在1-7歲被發(fā)現(xiàn)歲被發(fā)現(xiàn)臨床臨床： 皮膚和末稍神經(jīng)的多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤；皮膚和末稍神經(jīng)的多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤； 皮膚牛奶咖啡斑，大小不一，邊緣不整，好發(fā)于軀干不暴皮膚牛奶咖啡斑，大小不一，邊緣不整，好發(fā)于軀干不暴露部位，露部位，青春期前有青春期前有6個(gè)以上大于個(gè)以上大于5mm（青春期后大于（青春期后大于15mm），全身和腋窩雀斑也是特征之一。），全身和腋窩雀斑也是特征之一。 Lisch結(jié)節(jié)：裂隙燈可見虹膜有粟粒狀橙黃色小結(jié)節(jié)，為結(jié)節(jié)：裂隙燈可見虹膜有粟粒狀橙黃色小結(jié)節(jié)，為錯(cuò)構(gòu)瘤，隨年齡增長而增多。錯(cuò)構(gòu)瘤，隨年齡增長而增多。 骨病變，骨缺失、偽關(guān)節(jié)、脊柱側(cè)彎等；骨病

18、變，骨缺失、偽關(guān)節(jié)、脊柱側(cè)彎等； 神經(jīng)鞘瘤；神經(jīng)鞘瘤； 神經(jīng)發(fā)育遲滯。神經(jīng)發(fā)育遲滯。神經(jīng)纖維瘤神經(jīng)纖維瘤牛奶咖啡斑牛奶咖啡斑20發(fā)發(fā) 病病：25歲以前發(fā)?。ㄔ绨l(fā)）和歲以前發(fā)?。ㄔ绨l(fā)）和40歲以后發(fā)?。ㄍ戆l(fā)）診歲以后發(fā)?。ㄍ戆l(fā)）診斷后平均死亡時(shí)間斷后平均死亡時(shí)間15年。年。臨臨 床床：早發(fā)者雙側(cè)聽神經(jīng)瘤和多發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤；早發(fā)者雙側(cè)聽神經(jīng)瘤和多發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤；晚發(fā)者僅雙側(cè)聽神經(jīng)瘤；晚發(fā)者僅雙側(cè)聽神經(jīng)瘤； 40%患者有白內(nèi)障；患者有白內(nèi)障；皮膚癥狀缺乏。皮膚癥狀缺乏。 21臨床特征臨床特征：面部皮脂腺瘤、癲癇和智能障礙。發(fā)病率為：面部皮脂腺瘤、癲癇和智能障礙。發(fā)病率為1/101/10萬，患病率

19、為萬，患病率為5/105/10萬，男女之比萬，男女之比2 2：1 1。1 1）腦：結(jié)節(jié)性鈣化）腦：結(jié)節(jié)性鈣化巨大神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞組成的錯(cuò)構(gòu)巨大神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞組成的錯(cuò)構(gòu) 組織、癲癇和智能障礙。組織、癲癇和智能障礙。2 2）皮膚：口鼻三角區(qū)皮脂腺瘤，對(duì)稱蝶性分布，呈淡紅）皮膚：口鼻三角區(qū)皮脂腺瘤，對(duì)稱蝶性分布，呈淡紅 色或紅褐色，為尖或蠶豆大小的堅(jiān)硬蠟樣丘疹。色或紅褐色，為尖或蠶豆大小的堅(jiān)硬蠟樣丘疹。 85%85%有有3 3個(gè)以上色素脫失斑，沿軀干四肢分布。個(gè)以上色素脫失斑，沿軀干四肢分布。20%20%有鯊有鯊 魚皮斑，見于腰骶區(qū)，還可見牛奶咖啡斑，甲床下纖維魚皮斑，見于腰骶區(qū)，還可見牛奶咖啡斑，甲床下纖維 瘤等。瘤等。3 3）眼部癥狀：）眼部癥狀：50%50%患者有視網(wǎng)膜和視神經(jīng)膠質(zhì)瘤?；颊哂幸暰W(wǎng)膜和視神經(jīng)膠質(zhì)瘤。4 4）其它：心和腎臟等）其它：心和腎臟等5 5）予后：）予后：1010歲左右為死亡高峰。歲左