內(nèi)分泌疾病總論 - 垂體腎上腺疾病

1、中山大學(xué)第一附屬醫(yī)院中山大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科內(nèi)分泌科姚姚 斌斌垂體瘤表現(xiàn) 壓迫癥狀：局部壓迫，頭痛；下丘腦綜壓迫癥狀：局部壓迫，頭痛；下丘腦綜合癥；視神經(jīng)綜合癥；海綿竇綜合癥；合癥；視神經(jīng)綜合癥；海綿竇綜合癥；腦脊液鼻漏綜合癥。腦脊液鼻漏綜合癥。 激素增多表現(xiàn)。激素增多表現(xiàn)。 激素減少表現(xiàn)。激素減少表現(xiàn)。 垂體卒中。垂體卒中。 垂體垂體ACTH瘤可引起腎上腺病變：瘤可引起腎上腺病變：庫欣庫欣綜合癥綜合癥下丘腦-垂體-性腺軸 下丘腦下丘腦 GnRH (+) (+) (+)(+) 垂體垂體 FSH,LH (+)(+) (+)(+) 性腺激素性腺激素 E2 周圍組織周圍組織 腎素-血管緊張素-醛

2、固酮系統(tǒng)腎素血管緊張素原血管緊張素 醛固酮血漿容量血漿容量庫欣綜合癥庫欣綜合癥(Cushing Syndrom)各種原因造成腎上腺糖皮質(zhì)各種原因造成腎上腺糖皮質(zhì)激素激素(主要主要是是皮質(zhì)醇皮質(zhì)醇)分泌過多所致病癥的總稱分泌過多所致病癥的總稱庫欣病庫欣病(Cushing Disease)垂體垂體ACTH分泌亢進分泌亢進, 造成腎上腺分泌造成腎上腺分泌糖皮質(zhì)糖皮質(zhì)激素激素過多過多, 所致的疾病所致的疾病庫欣綜合癥的病理生理和臨床表現(xiàn)庫欣綜合癥的病理生理和臨床表現(xiàn)脂代謝障礙脂代謝障礙:脂肪重新分布脂肪重新分布 向心性肥胖，滿月臉，水牛肩向心性肥胖，滿月臉，水牛肩蛋白質(zhì)代謝障礙蛋白質(zhì)代謝障礙:負(fù)氮平衡

3、負(fù)氮平衡 皮膚菲薄皮膚菲薄/易出血、紫紋、多血質(zhì)面容易出血、紫紋、多血質(zhì)面容, 創(chuàng)口難愈合創(chuàng)口難愈合,骨質(zhì)疏松骨質(zhì)疏松,生長發(fā)育障礙生長發(fā)育障礙糖代謝障礙糖代謝障礙: 類固醇糖尿病類固醇糖尿病電解質(zhì)紊亂電解質(zhì)紊亂: 保鈉保鈉,排鉀排鉀.庫欣綜合癥的病理生理和臨床表現(xiàn)庫欣綜合癥的病理生理和臨床表現(xiàn)心血管心血管: 高血壓，凝血功能異常高血壓，凝血功能異常,血栓形成血栓形成對感染抵抗力低對感染抵抗力低,: 易感染易感染, TB,皮膚癬等皮膚癬等.血液血液: RBC,WBC增多增多.性機能障礙性機能障礙:皮膚痤瘡皮膚痤瘡,皮膚多毛皮膚多毛,月經(jīng)減少等男月經(jīng)減少等男性化性化. 男性性機能減退男性性機能減

4、退 骨質(zhì)疏松，腎石骨質(zhì)疏松，腎石 精神、神經(jīng)異常精神、神經(jīng)異常興奮、失眠、興奮、失眠、視野缺損視野缺損皮膚色素改變皮膚色素改變 庫欣綜合癥的病因分類庫欣綜合癥的病因分類依賴依賴ACTH:Cushing Disease (70%) 異位異位ACTH綜合癥綜合癥不依賴不依賴ACTH: 腎上腺皮質(zhì)腺瘤腎上腺皮質(zhì)腺瘤 腎上腺皮質(zhì)腺癌腎上腺皮質(zhì)腺癌不依賴不依賴ACTH雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)小結(jié)節(jié)性增生雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)小結(jié)節(jié)性增生不依賴不依賴ACTH雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)大結(jié)節(jié)性增生雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)大結(jié)節(jié)性增生 藥源性庫欣綜合癥藥源性庫欣綜合癥Cushing Disease垂體垂體ACTH腺瘤腺瘤(微腺瘤微腺瘤:直徑直徑10

5、mm)下丘腦功能失調(diào)下丘腦功能失調(diào), CRH分泌過多分泌過多 雙側(cè)腎上腺彌漫性增生雙側(cè)腎上腺彌漫性增生,大結(jié)節(jié)性增生大結(jié)節(jié)性增生 束狀帶增生束狀帶增生,網(wǎng)狀帶增生網(wǎng)狀帶增生 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素,性激素性激素異位異位ACTH綜合癥綜合癥肺癌肺癌(小細(xì)胞性小細(xì)胞性,燕麥細(xì)胞性燕麥細(xì)胞性)支氣管類癌支氣管類癌胸腺癌胸腺癌胰腺癌胰腺癌嗜鉻細(xì)胞癌嗜鉻細(xì)胞癌神經(jīng)母細(xì)胞瘤神經(jīng)母細(xì)胞瘤神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤甲狀腺髓樣癌甲狀腺髓樣癌其它其它: 卵巢卵巢,睪丸睪丸,前列腺前列腺,胃胃,闌尾等闌尾等異位異位ACTH綜合癥臨床特點綜合癥臨床特點緩慢發(fā)展型緩慢發(fā)展型迅速進展型迅速進展型: ACTH,皮質(zhì)醇升高明顯皮

6、質(zhì)醇升高明顯腎上腺皮質(zhì)腺瘤腎上腺皮質(zhì)腺瘤臨床特點臨床特點:多見于成人多見于成人, 中等病情中等病情 多毛和雄激素增多較少見多毛和雄激素增多較少見腎上腺皮質(zhì)癌腎上腺皮質(zhì)癌臨床特點臨床特點:重度重度Cushing表現(xiàn)表現(xiàn),高血壓高血壓,低血鉀低血鉀雄激素增多表現(xiàn)雄激素增多表現(xiàn): 多毛多毛,痤瘡痤瘡,男性化男性化不依賴不依賴ACTH雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)小結(jié)節(jié)雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)小結(jié)節(jié)性增生性增生原發(fā)性色素性結(jié)節(jié)性原發(fā)性色素性結(jié)節(jié)性:Meador,Carney complex(CNC)發(fā)病機制發(fā)病機制: 遺傳遺傳, 基因突變基因突變. 自身免疫自身免疫,不依賴不依賴ACTHACTH雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)小結(jié)節(jié)性增生雙側(cè)腎

7、上腺皮質(zhì)小結(jié)節(jié)性增生 原發(fā)性色素性結(jié)節(jié)性腎上腺皮質(zhì)?。ㄔl(fā)性色素性結(jié)節(jié)性腎上腺皮質(zhì)?。≒PNADPPNAD）：常青少）：常青少年發(fā)病，結(jié)節(jié)性增生，年發(fā)病，結(jié)節(jié)性增生，ACTHACTH低，低，HDDSTHDDST不能被抑制。不能被抑制。 Carney Carney Complex(CNCComplex(CNC) )： 家族性多發(fā)性增生復(fù)合癥家族性多發(fā)性增生復(fù)合癥 常染色體顯性遺傳常染色體顯性遺傳 50% 50%以上有家族史以上有家族史 基因定位基因定位2P2P1616及及17q17q2222-q-q2424 17q 17q2222-q-q2424突變引起突變引起CAMPCAMP依賴的蛋白激酶依賴

8、的蛋白激酶A1A1 (R1-alpha regulatory (R1-alpha regulatory subunitofcAMPdependentsubunitofcAMPdependent protein protein kinasekinase A ,PRKAR1-alpha) A ,PRKAR1-alpha)亞亞 單位失活單位失活 伴間葉腫瘤（心臟粘液瘤）伴間葉腫瘤（心臟粘液瘤）不依賴不依賴ACTHACTH雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)大結(jié)節(jié)性增生雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)大結(jié)節(jié)性增生 AIMAH（ACTH-independent bilateral macronodular adrenal hyperplasi

9、a): 老年發(fā)病 NIH統(tǒng)計發(fā)病年齡50-60歲（PPNAD平均 18歲） 多為散發(fā) 結(jié)節(jié)大(4cm) 腎上腺重60-200g ACTH低 GIP-dependent cushing syndrome: GIP受體異位表達(dá)于腎上腺 正常腎上腺無GIP受體表達(dá) GIP受體結(jié)構(gòu)，功能無異常 結(jié)節(jié)增生 ACTH低 基礎(chǔ)皮質(zhì)醇可不高，進食或GIP引起皮質(zhì)醇水平升高 GIP通過CAMP促進皮質(zhì)醇合成及細(xì)胞增生 腎上腺腫瘤中GIP依賴雄激素分泌增加已有報 道 不依賴不依賴ACTH雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)大結(jié)節(jié)性增生雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)大結(jié)節(jié)性增生非色素性非色素性興奮性興奮性G蛋白蛋白抑胃肽抑胃肽血管加壓素血管加壓素Cus

10、hing病轉(zhuǎn)變病轉(zhuǎn)變藥源性庫欣綜合癥藥源性庫欣綜合癥大劑量長期用腎上腺皮質(zhì)激素大劑量長期用腎上腺皮質(zhì)激素ACTH 皮質(zhì)萎縮皮質(zhì)萎縮 診斷原則診斷原則 例例 功能診斷功能診斷 Cushings 綜合征綜合征 病理定位病理定位 雙腎上腺皮質(zhì)增生雙腎上腺皮質(zhì)增生 病因診斷病因診斷 垂體微腺瘤垂體微腺瘤 并發(fā)癥并發(fā)癥 雙腎多發(fā)結(jié)石雙腎多發(fā)結(jié)石 合并癥合并癥 體癬體癬診斷原則診斷原則-功能診斷功能診斷 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 血皮質(zhì)醇血皮質(zhì)醇 ,尿游離皮質(zhì)醇尿游離皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律消失晝夜節(jié)律消失, 24hr尿尿17-OH、17-KS不被小劑量地塞米松抑制不被小劑量地塞米松抑制庫欣綜合癥診斷的確立Does the

11、 Patient Have Cushings Does the Patient Have Cushings Syndrome?Syndrome? Urinary free cortisol excretion Low-dose dexamethasone suppression test(LDDST) Circadian rhythm of plasma cortisol庫欣綜合癥病因的確定 What is the cause of the Cushings syndrome? Plasma ACTH Plasma potassium,bicarbonate High-dose dexamet

12、hasone suppression test(HDDST) Metyrapone test Corticotropin-releasing hormone Inferior petrosal sinus sampling(IPSS) CT,MRI scanning of pituitary, adrenals Scintigraphy(SRS、131I-labeled 6-iodomethyl-19-norcholesterol) Tumor markers病因鑒別診斷病因鑒別診斷P 746表格表格熟練掌握熟練掌握鑒別診斷鑒別診斷 單純性肥胖 2型糖尿病 酗酒 抑郁癥治療原則治療原則一般對癥

13、方面：一般對癥方面：高血糖高血糖高血壓高血壓電解質(zhì)紊亂電解質(zhì)紊亂抗感染抗感染 治療原則治療原則對因治療：對因治療：Cushing病?。菏中g(shù)：垂體瘤切除，腎上腺大部分切除術(shù)手術(shù)：垂體瘤切除，腎上腺大部分切除術(shù)放療：垂體深度放療：垂體深度X線、線、Co60、重粒子、質(zhì)子等重粒子、質(zhì)子等 藥物：賽庚啶藥物：賽庚啶抑制抑制CRF 氨魯米特氨魯米特(氨基導(dǎo)眠能氨基導(dǎo)眠能)、美替拉酮、美替拉酮(甲吡酮甲吡酮) 抑制皮質(zhì)醇合成抑制皮質(zhì)醇合成 OP-DDD(米托坦米托坦)破壞腎上腺皮質(zhì)破壞腎上腺皮質(zhì) 酮康唑酮康唑減少合成，減少對減少合成，減少對ACTH敏感性敏感性腎上腺瘤、腺癌：腎上腺瘤、腺癌：手術(shù)手術(shù): 化

14、療：化療：OP-DDD、氨基導(dǎo)眠能、甲吡酮氨基導(dǎo)眠能、甲吡酮 手術(shù)治療手術(shù)治療垂體：經(jīng)蝶竇垂體瘤切除術(shù)垂體：經(jīng)蝶竇垂體瘤切除術(shù)腎上腺：腎上腺：腹腔鏡下手術(shù)(Laparoscopic adrenalectomy) ，1992年首次報導(dǎo)。 8cm以下，無惡性征象者適合。 圍手術(shù)期使用糖皮質(zhì)激素。 術(shù)后糖皮質(zhì)激素替代治療。治療原則治療原則對因治療：對因治療：不依賴不依賴ACTH雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)大雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)大,小結(jié)節(jié)性增生小結(jié)節(jié)性增生：手術(shù)：雙側(cè)腎上腺切除術(shù)手術(shù)：雙側(cè)腎上腺切除術(shù)術(shù)后術(shù)后,腎上腺皮質(zhì)激素替代腎上腺皮質(zhì)激素替代異位異位 ACTH：手術(shù)手術(shù) 化療：化療：OP-DDD、氨基導(dǎo)眠能、甲吡酮氨

15、基導(dǎo)眠能、甲吡酮 藥物治療藥物治療 作用于中樞藥物作用于中樞藥物: :賽庚啶、溴隱亭、賽庚啶、溴隱亭、 SOM230 SOM230: :通過通過sstsst5 5抑制抑制ACTHACTH分泌分泌 Rosiglitazone Rosiglitazone:8mg/d,:8mg/d,抑制抑制ACTHACTH分泌分泌 作用于腎上腺藥物：米托坦、氨魯米特、美替作用于腎上腺藥物：米托坦、氨魯米特、美替拉酮、酮康唑、曲洛司坦拉酮、酮康唑、曲洛司坦. . 作用于外周受體藥物：作用于外周受體藥物：米非司酮（米非司酮（RU486)RU486),5-,5-22mg/d.22mg/d.治療原則治療原則腎上腺手術(shù)后的替代治療腎上腺手術(shù)后的替代治療手術(shù)前手術(shù)前手術(shù)當(dāng)天手術(shù)當(dāng)天手術(shù)后手術(shù)后腎上