臨床抗菌藥物治療中

1、臨床抗菌藥物治療中的臨床抗菌藥物治療中的“短板短板”及其應對（及其應對（20152015年版年版） 潘灝白潘灝白 201620163 3 潘灝白 主任藥師研究方向：臨床藥學、醫(yī)院制劑曾獲曾獲 省部級科技成果二等奨四項；省部級科技成果二等奨四項；20112011年阿斯利康中國醫(yī)院藥學獎年阿斯利康中國醫(yī)院藥學獎資深藥師成資深藥師成就獎就獎曾任曾任 SFDA藥品評價中心專家組專家；國家中醫(yī)藥管理局醫(yī)政司專家組專家；中國藥學會醫(yī)院藥學專業(yè)委員會首屆、二屆委員；中國醫(yī)院藥學雜志編委、專家審稿員；河南省藥學會醫(yī)院藥學專業(yè)委員會主委、河南省衛(wèi)生廳AIDS專家救治組藥學組組長、廳醫(yī)院管理年專家組臨床藥學組組長

2、、省食品藥品監(jiān)督局專家組專家等職?，F(xiàn)任現(xiàn)任 河南省藥學會醫(yī)院藥學專業(yè)委員會名譽主委 前言前言長期以來，抗生素經(jīng)常不是真正用于細菌感染的治療，而是用來滿足患者和醫(yī)者的長期以來，抗生素經(jīng)常不是真正用于細菌感染的治療，而是用來滿足患者和醫(yī)者的愿望。這是抗感染治療的方向性錯誤！愿望。這是抗感染治療的方向性錯誤！但是，即使抗菌藥物使用的方向正確，在臨床思維及其實際使用中依然存在諸多問但是，即使抗菌藥物使用的方向正確，在臨床思維及其實際使用中依然存在諸多問題和缺陷。題和缺陷。2022-4-15 抗菌藥物臨床應用的歷程抗菌藥物臨床應用的歷程從從2020世紀世紀2121世紀初葉世紀初葉 無奈期盲目期求蠃期精準

3、期藥物治療的變遷藥物治療的變遷 無藥可用“潘金蓮”“紅頭盔”“大萬能” 近代指南 追求精準是抗感染最高境界！追求精準是抗感染最高境界！ 能否精準治療病原菌能否精準治療病原菌定植定植(colonization)(colonization)微生物的治療；微生物的治療； 用藥劑量、途徑、方法和療程不當；用藥劑量、途徑、方法和療程不當； 經(jīng)驗性治療欠佳；經(jīng)驗性治療欠佳； 不合適的藥物聯(lián)合治療；不合適的藥物聯(lián)合治療； 明顯抗生素治療失敗的處理失當；明顯抗生素治療失敗的處理失當； 對抗生素的耐藥性；對抗生素的耐藥性； 組織滲透性；組織滲透性； 藥物相互作用；藥物相互作用； 不良反應等因素考慮不充分等等！不

4、良反應等因素考慮不充分等等！上述上述“短板短板”都會影響抗微生物藥物治療的有效性、安全性！都會影響抗微生物藥物治療的有效性、安全性！下面我們對常見的下面我們對常見的“短板短板”作一討論：作一討論：2022-4-15是細菌感染、這是病毒、還是是細菌感染、這是病毒、還是 無論哪科無論哪科醫(yī)生，在使用抗菌藥時最為苦惱的就是，不能在第一時間拿到病原學證據(jù)，醫(yī)生，在使用抗菌藥時最為苦惱的就是，不能在第一時間拿到病原學證據(jù)，以做到有的放矢、靶向給藥。使用廣譜抗菌藥，著實是不得已的選擇。以做到有的放矢、靶向給藥。使用廣譜抗菌藥，著實是不得已的選擇。 高級抗菌藥的廣泛應用，帶來的不良后果難以估量。菌群紊亂所致

5、的二重感染，耐藥高級抗菌藥的廣泛應用，帶來的不良后果難以估量。菌群紊亂所致的二重感染，耐藥菌頻發(fā)，抗菌藥本身的副作用及醫(yī)療費用的快速增長等，都是抗菌藥濫用帶來的問題。菌頻發(fā)，抗菌藥本身的副作用及醫(yī)療費用的快速增長等，都是抗菌藥濫用帶來的問題。 白細胞升高也可見于許多病毒感染性疾病，如腎綜合征出血熱、腸道病毒白細胞升高也可見于許多病毒感染性疾病，如腎綜合征出血熱、腸道病毒EV71EV71感染、感染、流行性乙型腦炎、狂犬病、流行性乙型腦炎、狂犬病、EBEB病毒感染（傳染性單核細胞增多癥）、病毒感染（傳染性單核細胞增多癥）、CMVCMV感染等；而白感染等；而白細胞降低也可見于一些細菌感染，如葡萄球菌

6、感染等。因此，白細胞升高不一定是細菌細胞降低也可見于一些細菌感染，如葡萄球菌感染等。因此，白細胞升高不一定是細菌感染，而白細胞降低也不見得就不是細菌感染。感染，而白細胞降低也不見得就不是細菌感染。2022-4-15自從有了C C反應蛋白、降鈣素原（反應蛋白、降鈣素原（PCTPCT），細菌感染診斷的準確性大大提高。如果說，單純白細胞升高白細胞升高只有百分之五六十的把握提示細菌感染的話，那么加上這兩項檢測，準確性可提高至準確性可提高至90%90%。但是，降鈣素原降鈣素原升高并非細菌感染特有的現(xiàn)象。其他很多情況也可導致降鈣素原成百上千倍的升高。這一點大家千萬別忽略！降鈣素原降鈣素原在全身炎癥反應綜合

7、征中是作為一種炎癥指標出現(xiàn)的，雖然在細菌感染所致的膿毒血癥中最常見，但并非細菌感染所特有。如腎綜合征出血熱，白細胞升高可以出現(xiàn)類白血病現(xiàn)象，伴隨核左移現(xiàn)象，降鈣素原也可以升高數(shù)百倍，與細菌感染所致的膿毒血癥象極了。2022-4-15近些年出現(xiàn)的無形體病無形體病是一種立克次體感染。臨床表現(xiàn)和上面提到的腎綜合征出血熱很相似，表現(xiàn)為發(fā)熱、血小板下降、肝功能損害、腎功能不全、降鈣素原也明顯升高等。類似的情況很多。如惡性瘧疾惡性瘧疾同樣可引起多臟器損害、降鈣素原明顯升高，如果不做一個血涂片，很可能誤診?？梢?，抗感染的最高境界是靶向治療，臨床醫(yī)生要達到這個境界，在沒有拿到病原，抗感染的最高境界是靶向治療，

8、臨床醫(yī)生要達到這個境界，在沒有拿到病原學證據(jù)時，除了詳細詢問病史（包括流行病學史）、仔細分析臨床特點、依賴現(xiàn)有學證據(jù)時，除了詳細詢問病史（包括流行病學史）、仔細分析臨床特點、依賴現(xiàn)有檢測指標外，還要慎重看待這些指標，具體情況具體分析，依靠自身綜合判斷能力檢測指標外，還要慎重看待這些指標，具體情況具體分析，依靠自身綜合判斷能力。2022-4-152015年年末傳來了好消息：美國哥倫比亞大學的科研團隊開發(fā)出一種新的方法，可以鑒定出樣本中的每一種病毒，以迅捷排查病毒，準確度近乎完美。方法：搭建一個內(nèi)含1000多種脊椎動物病毒的數(shù)據(jù)庫；合成與所有病毒的所有毒株相匹配的基因探針；當探針遇到匹配的病毒時，

9、就與之結(jié)合；為把病毒分離，添加一種磁珠和化學連接劑與探針捕捉到的病毒吸附在一起于試管中；試管入磁力架，磁珠被吸附在試管壁，分離并清洗完帶有探針和病毒的磁珠后，對病毒進行基因測序，排除假陽性干擾。比對數(shù)據(jù)庫，致病病毒現(xiàn)身！ 影響抗生素選擇的因素影響抗生素選擇的因素A A抗菌譜抗菌譜(spectrum) (spectrum) 抗菌譜系指一種或一類抗生素能有效作用的微生物范圍，這是經(jīng)驗性抗生素治療抗菌譜系指一種或一類抗生素能有效作用的微生物范圍，這是經(jīng)驗性抗生素治療的基礎(chǔ)。的基礎(chǔ)。 請看下列二表：請看下列二表：（1 1表表）根據(jù)抗菌譜活性的抗生素分類表）根據(jù)抗菌譜活性的抗生素分類表（2 2表）表）常

10、見主要抗生素的抗菌譜常見主要抗生素的抗菌譜常見主要抗生素的抗菌譜常見主要抗生素的抗菌譜2022-4-15抗菌藥物臨床應用管理辦法規(guī)定：抗菌藥物臨床應用實行分級管理。根據(jù)安全性、療效、細菌耐藥性、價格等因素，將抗菌藥物分為非限制使用級、限制使用級、特殊使用級。隨意越級使用就是濫用抗菌藥物的表現(xiàn)之一！就是置安全性、療效不顧，助長細菌耐藥性，浪費資源的典型表現(xiàn)，必須堅決糾正！B B組織滲透性（組織滲透性（tissue penetrationtissue penetration）抗生素在體外對每種微生物有活性而在體內(nèi)不能達到感染部位，則該抗生素對感染宿抗生素在體外對每種微生物有活性而在體內(nèi)不能達到感染

11、部位，則該抗生素對感染宿主沒有療效或療效甚微。主沒有療效或療效甚微。抗生素的組織滲透性取決于抗生素自身性質(zhì)（如脂溶性、分子大?。┖徒M織的特性抗生素的組織滲透性取決于抗生素自身性質(zhì)（如脂溶性、分子大?。┖徒M織的特性（如血流供應充沛、存在炎癥）。（如血流供應充沛、存在炎癥）。急性感染時，由于感染局部化學炎癥介質(zhì)的釋放促使微血管滲透性增加，因此抗生素急性感染時，由于感染局部化學炎癥介質(zhì)的釋放促使微血管滲透性增加，因此抗生素的組織滲透性一般不成問題。的組織滲透性一般不成問題。相反，抗生素對慢性感染（如慢性腎盂腎炎、慢性前列腺炎、慢性骨髓炎）和細胞內(nèi)相反，抗生素對慢性感染（如慢性腎盂腎炎、慢性前列腺炎、

12、慢性骨髓炎）和細胞內(nèi)病原體所致感染的療效主要依賴于抗生素的理化特性（如高脂溶性、小分子），以確保病原體所致感染的療效主要依賴于抗生素的理化特性（如高脂溶性、小分子），以確保良好的組織滲透性。良好的組織滲透性?？股夭荒芟M織滲透性低或血流供應不良部位（如膿腫）的微生物，通常需要抗生素不能消除組織滲透性低或血流供應不良部位（如膿腫）的微生物，通常需要外科手術(shù)引流和切除。外科手術(shù)引流和切除。外部材料植入引起的感染必須將材料除去才能治愈。外部材料植入引起的感染必須將材料除去才能治愈。即使患者使用抗微生物治療，人工關(guān)節(jié)、分流器、靜脈注射器等外來材料的塑料即使患者使用抗微生物治療，人工關(guān)節(jié)、分流器、靜

13、脈注射器等外來材料的塑料（金屬）表面形成的黏膜（生物被膜）也可以使微生物得以生存，從而導致治療失敗。（金屬）表面形成的黏膜（生物被膜）也可以使微生物得以生存，從而導致治療失敗。C C 抗生素耐藥性抗生素耐藥性(antibiotic resistance)(antibiotic resistance)抗生素耐藥性可分為天然固有抗生素耐藥性可分為天然固有(naturally/intrinsically)(naturally/intrinsically)和獲得性耐藥性和獲得性耐藥性(acquired resistance)(acquired resistance)，也可分為相對或絕對耐藥性。，也可分

14、為相對或絕對耐藥性。某些病原微生物不在某一抗生素一般抗菌譜之列，稱天然固有耐藥性，例如某些病原微生物不在某一抗生素一般抗菌譜之列，稱天然固有耐藥性，例如25%25%肺炎肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素天然耐藥。鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素天然耐藥。獲得性耐藥性是在微生物接觸抗生素后，以前對該抗生素敏感的病原微生物不再對該獲得性耐藥性是在微生物接觸抗生素后，以前對該抗生素敏感的病原微生物不再對該抗生素敏感，如耐氨芐西林流感嗜血桿菌?？股孛舾?，如耐氨芐西林流感嗜血桿菌。病原微生物的中間（相對）耐藥性病原微生物的中間（相對）耐藥性intermediate level(relative)intermedia

15、te level(relative)表現(xiàn)最低抑菌濃表現(xiàn)最低抑菌濃度（度（MICMIC）的增加，但抗生素達到較高血清組織濃度后仍具有抗菌活性，如耐青霉素肺）的增加，但抗生素達到較高血清組織濃度后仍具有抗菌活性，如耐青霉素肺炎鏈球菌。炎鏈球菌。相反，高度（絕對）耐藥性相反，高度（絕對）耐藥性 high level (absolute) high level (absolute)表現(xiàn)為治療期間表現(xiàn)為治療期間MICMIC突然增突然增加，即使高濃度抗生素亦失去抗菌活性，如耐慶大霉素的銅綠假單胞菌。加，即使高濃度抗生素亦失去抗菌活性，如耐慶大霉素的銅綠假單胞菌。大多數(shù)獲得性抗生素耐藥性具有每一藥物的特異性

16、特征大多數(shù)獲得性抗生素耐藥性具有每一藥物的特異性特征(agent-specific)(agent-specific)，而非類，而非類現(xiàn)象現(xiàn)象(class phenomenon)(class phenomenon)，通常局限于，通常局限于l l2 2類。類。對于具有對于具有“低耐藥性低耐藥性”潛力的藥物，本質(zhì)上耐藥性的發(fā)生與藥物使用的劑量或療程潛力的藥物，本質(zhì)上耐藥性的發(fā)生與藥物使用的劑量或療程無相關(guān)性。無相關(guān)性。一些抗生素即使臨床應用很高的劑量，一般也不會發(fā)生耐藥性：相反一些抗生素，一些抗生素即使臨床應用很高的劑量，一般也不會發(fā)生耐藥性：相反一些抗生素，即使很少應用亦能誘導耐藥性的發(fā)生，即具即

17、使很少應用亦能誘導耐藥性的發(fā)生，即具“高耐藥性高耐藥性”潛力的藥物。潛力的藥物。 經(jīng)驗：經(jīng)驗：成功的抗生素耐藥控制策略包括：成功的抗生素耐藥控制策略包括：動物飼料免用抗生素；動物飼料免用抗生素；對微生物進行監(jiān)測以盡早檢測到耐藥性問題；對微生物進行監(jiān)測以盡早檢測到耐藥性問題；控制感染以限制阻止同類耐藥性病原菌的傳播；控制感染以限制阻止同類耐藥性病原菌的傳播；醫(yī)院處方的嚴格管理（如控制使用具有醫(yī)院處方的嚴格管理（如控制使用具有“高耐藥性高耐藥性”潛力的抗生素，優(yōu)先使用具有潛力的抗生素，優(yōu)先使用具有“低耐藥性低耐藥性”潛力的抗生素）。潛力的抗生素）。失敗的抗生素耐藥控制策略包括：失敗的抗生素耐藥控制

18、策略包括：交替處方；限制使用某些類別抗生素（如交替處方；限制使用某些類別抗生素（如3 3代頭孢菌素類、氟喹諾酮類）；聯(lián)合藥物治代頭孢菌素類、氟喹諾酮類）；聯(lián)合藥物治療。療。在相似藥物之間選擇，盡量選擇在相似藥物之間選擇，盡量選擇“低耐受性低耐受性”潛力的抗生素。例如，一些抗生素潛力的抗生素。例如，一些抗生素（如頭孢他啶）可增加耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（如頭孢他啶）可增加耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)(MRSA)的傳播流行；而另一些抗生的傳播流行；而另一些抗生素（如萬古霉素）可增加萬古霉素耐藥腸球菌素（如萬古霉素）可增加萬古霉素耐藥腸球菌(VRE)(VRE)的傳播流行。的傳播流行。D D

19、安全性方面安全性方面(safety profile)(safety profile) 最好避免或慎用具有嚴重頻發(fā)不良反應的抗生素。最好避免或慎用具有嚴重頻發(fā)不良反應的抗生素。E E費用費用(cost):(cost):住院患者盡早從靜脈滴注給藥轉(zhuǎn)換為口服給藥，這是最重要的節(jié)省費用的策略。住院患者盡早從靜脈滴注給藥轉(zhuǎn)換為口服給藥，這是最重要的節(jié)省費用的策略。使用消除半衰期長的抗生素，以及選擇單一療法而不用聯(lián)合用藥治療，均可減少使使用消除半衰期長的抗生素，以及選擇單一療法而不用聯(lián)合用藥治療，均可減少使用抗生素的費用。用抗生素的費用。其他增加抗微生物治療費用的因素，包括：需要強制性使用第其他增加抗微生

20、物治療費用的因素，包括：需要強制性使用第2 2個抗微生物藥物，抗個抗微生物藥物，抗生素不良反應（如：腹瀉、皮膚反應、癲生素不良反應（如：腹瀉、皮膚反應、癲 癇發(fā)作、靜脈炎），耐藥性微生物的暴發(fā)流癇發(fā)作、靜脈炎），耐藥性微生物的暴發(fā)流行，這將使大量人群長期住院治療。行，這將使大量人群長期住院治療。 影響抗生素給藥劑量的因素影響抗生素給藥劑量的因素抗生素常用劑量是以患者具有正常肝腎功能為基礎(chǔ)的。抗生素常用劑量是以患者具有正常肝腎功能為基礎(chǔ)的。嚴重腎功能不全和（或）肝功能不全的患者，而使用藥物又需要通過這些器官代謝嚴重腎功能不全和（或）肝功能不全的患者，而使用藥物又需要通過這些器官代謝和消除時，需要

21、減少給藥劑量。和消除時，需要減少給藥劑量。肝腎功能不全時劑量的調(diào)整：肝腎功能不全時劑量的調(diào)整：肝功能不全肝功能不全嚴重肝功能不全患者使用經(jīng)肝臟消除抗生素，每日劑量減少嚴重肝功能不全患者使用經(jīng)肝臟消除抗生素，每日劑量減少50%50%替代方案：使用通過腎臟消除失活的抗生素的常用劑量替代方案：使用通過腎臟消除失活的抗生素的常用劑量腎功能不全腎功能不全 如果如果CrCICrCI為為40-60ml/min40-60ml/min，則降低經(jīng)過腎臟消除的抗生素劑量，則降低經(jīng)過腎臟消除的抗生素劑量50%50%，并保持給藥間隔，并保持給藥間隔時間不變時間不變?nèi)绻绻鸆rCICrCI為為101040ml/min40

22、ml/min，則降低經(jīng)過腎臟消除的抗生素劑量，則降低經(jīng)過腎臟消除的抗生素劑量50%50%，給藥間隔時間延，給藥間隔時間延長長1 1倍倍替代方案：按常用劑量，使用通過肝臟消除失活的抗生素替代方案：按常用劑量，使用通過肝臟消除失活的抗生素A A腎功能不全腎功能不全大部分經(jīng)過腎臟消除的抗生素具有很寬的大部分經(jīng)過腎臟消除的抗生素具有很寬的“毒性毒性- -治療比值治療比值”(toxic-to-(toxic-to-therapeutic ratiotherapeutic ratio），常通過公式計算患者肌酐清除率，常通過公式計算患者肌酐清除率(CrCl) (CrCl) 制定劑量調(diào)整策略制定劑量調(diào)整策略（上

23、表），而不是通過精確計算腎小球濾過率。（上表），而不是通過精確計算腎小球濾過率。對于治療窗狹窄的抗生素，以及正在服用腎毒性藥物或有腎病史的患者，抗生素劑對于治療窗狹窄的抗生素，以及正在服用腎毒性藥物或有腎病史的患者，抗生素劑量調(diào)整非常重要。量調(diào)整非常重要。1 1腎功能不全患者的負荷和維持劑量腎功能不全患者的負荷和維持劑量 通過腎臟清除的藥物，初始負荷劑量不需要通過腎臟清除的藥物，初始負荷劑量不需要改變。改變。根據(jù)腎功能不全的程度根據(jù)腎功能不全的程度(CrCl)(CrCl)來調(diào)整藥物維持劑量和給藥間隔。來調(diào)整藥物維持劑量和給藥間隔。腎功能不全患者的劑量調(diào)整問題，可以通過選擇一個經(jīng)肝臟消除的具有相

24、似抗菌譜腎功能不全患者的劑量調(diào)整問題，可以通過選擇一個經(jīng)肝臟消除的具有相似抗菌譜的抗生素予以規(guī)避。的抗生素予以規(guī)避。2 2氨基苷類抗生素的給藥劑量氨基苷類抗生素的給藥劑量 在給予氨基苷類負荷劑量之后，根據(jù)腎功能不全程度在給予氨基苷類負荷劑量之后，根據(jù)腎功能不全程度來調(diào)整其一次給予的日劑量來調(diào)整其一次給予的日劑量(single daily dosing)(single daily dosing)，可以明顯減輕這類藥物的腎毒性。，可以明顯減輕這類藥物的腎毒性。 目前已推薦這種給藥方法應用于所有病人，包括重癥患者。但腸球菌性心內(nèi)膜炎是目前已推薦這種給藥方法應用于所有病人，包括重癥患者。但腸球菌性心內(nèi)

25、膜炎是例外，慶大霉素每例外，慶大霉素每8 8小時一次給藥療效更佳。小時一次給藥療效更佳。氨基苷類抗生素誘導的腎小管功能異常最好通過尿中腎性管型計數(shù)來進行評價，該氨基苷類抗生素誘導的腎小管功能異常最好通過尿中腎性管型計數(shù)來進行評價，該指標比血清肌酐能更準確地反映氨基苷類抗生素的腎毒性。指標比血清肌酐能更準確地反映氨基苷類抗生素的腎毒性。 B B肝功能不全肝功能不全肝功能不全患者使用抗生素，其給藥劑量調(diào)整更難決定，因為沒有與血清肌酐類似肝功能不全患者使用抗生素，其給藥劑量調(diào)整更難決定，因為沒有與血清肌酐類似的指標來準確評價肝功能。的指標來準確評價肝功能。臨床實踐中，通過對肝臟疾病嚴重程度進行臨床評

26、價來調(diào)整給藥劑量。輕度或中度臨床實踐中，通過對肝臟疾病嚴重程度進行臨床評價來調(diào)整給藥劑量。輕度或中度肝功能不全患者通常不需要進行劑量調(diào)整。肝功能不全患者通常不需要進行劑量調(diào)整。嚴重肝功能不全患者，通常對具有肝毒性的抗生素進行劑量調(diào)整。嚴重肝功能不全患者，通常對具有肝毒性的抗生素進行劑量調(diào)整。很少抗生素僅經(jīng)肝臟失活消除?？梢赃x擇一個通過腎臟消除的合適的抗生素，以很少抗生素僅經(jīng)肝臟失活消除?？梢赃x擇一個通過腎臟消除的合適的抗生素，以規(guī)避肝功能不全患者的劑量調(diào)整問題。規(guī)避肝功能不全患者的劑量調(diào)整問題。C C聯(lián)合肝、腎功能不全聯(lián)合肝、腎功能不全對于肝、腎功能不全患者，尚無滿意的劑量調(diào)整方案。對于肝、腎

27、功能不全患者，尚無滿意的劑量調(diào)整方案。如果腎功能不全比肝功能不全更嚴重，經(jīng)過肝臟消除的藥物一般將全日劑量減半。如果腎功能不全比肝功能不全更嚴重，經(jīng)過肝臟消除的藥物一般將全日劑量減半。如果肝功能不全比腎功能不全更嚴重，主要根據(jù)腎功能程度來對經(jīng)過腎臟消除藥物作如果肝功能不全比腎功能不全更嚴重，主要根據(jù)腎功能程度來對經(jīng)過腎臟消除藥物作給藥劑量調(diào)整。給藥劑量調(diào)整。D D抗生素排泄方式和器官毒性抗生素排泄方式和器官毒性抗生素消除和排泄方式本身不會導致其對排泄器官的毒性。如通過肝臟消除的萘夫抗生素消除和排泄方式本身不會導致其對排泄器官的毒性。如通過肝臟消除的萘夫西林并無肝毒性。西林并無肝毒性。微生物學和藥

28、物敏感試驗微生物學和藥物敏感試驗A A概述概述體外藥物敏感試驗體外藥物敏感試驗(susceptibility testing)(susceptibility testing)提供病原微生物對不同抗生素藥物敏提供病原微生物對不同抗生素藥物敏感度的信息，可指導臨床合理用藥。感度的信息，可指導臨床合理用藥。合理應用微生物學合理應用微生物學(microbiology)(microbiology)和藥物敏感試驗數(shù)據(jù)，應仔細評價體外藥試驗結(jié)和藥物敏感試驗數(shù)據(jù)，應仔細評價體外藥試驗結(jié)果，考察這些結(jié)果與臨床療效是否一致。果，考察這些結(jié)果與臨床療效是否一致。當體外藥敏報告結(jié)果與臨床效果不一致時，應以臨床療效為標

29、準。當體外藥敏報告結(jié)果與臨床效果不一致時，應以臨床療效為標準。B B微生物藥物敏感試驗的局限性微生物藥物敏感試驗的局限性1 1體外藥敏試驗不能區(qū)別定植體（體外藥敏試驗不能區(qū)別定植體（colonizerscolonizers）和病原體（）和病原體（pathogenspathogens）。）。在對微生物實驗室的藥敏培養(yǎng)報告作出反應之前，應明確臨床病例收集樣本中的生在對微生物實驗室的藥敏培養(yǎng)報告作出反應之前，應明確臨床病例收集樣本中的生物體是定植體還是病原菌。物體是定植體還是病原菌。如果是正常定植，原則上不需要治療。如果是正常定植，原則上不需要治療。2 2體外藥敏試驗結(jié)果與體內(nèi)臨床療效不一致體外藥敏

30、試驗結(jié)果與體內(nèi)臨床療效不一致 體外藥敏試驗結(jié)果報告提示病原菌對某一抗生素體外藥敏試驗結(jié)果報告提示病原菌對某一抗生素“敏感敏感”或或“耐藥耐藥”，而這并不一，而這并不一定反映其體內(nèi)抗菌活性。定反映其體內(nèi)抗菌活性。所示一些抗生素所示一些抗生素- -微生物組合的體外藥敏試驗通常不可靠。微生物組合的體外藥敏試驗通常不可靠。3 3體外藥物敏感試驗依賴于微生物，檢測方法學和抗生素的濃度體外藥物敏感試驗依賴于微生物，檢測方法學和抗生素的濃度微生物實驗室的體外藥敏試驗假定微生物來自血液，且暴露于按照常規(guī)劑量給予的微生物實驗室的體外藥敏試驗假定微生物來自血液，且暴露于按照常規(guī)劑量給予的抗生素濃度。抗生素濃度。由

31、于人體一些部位（如膀胱、尿液）的抗生素濃度高于血清藥物濃度。由于人體一些部位（如膀胱、尿液）的抗生素濃度高于血清藥物濃度。而另一些部位（如而另一些部位（如CSF)CSF)的抗生素濃度低于血清藥物濃度，因此對于無血流感染的體的抗生素濃度低于血清藥物濃度，因此對于無血流感染的體外藥敏試驗將會起誤導作用。例如，自外藥敏試驗將會起誤導作用。例如，自CSFCSF獲取的肺炎克雷伯桿菌株，體外藥敏試驗結(jié)獲取的肺炎克雷伯桿菌株，體外藥敏試驗結(jié)果顯示對頭孢唑林果顯示對頭孢唑林“敏感敏感”，但事實上頭孢唑林不能滲透進入，但事實上頭孢唑林不能滲透進入CSFCSF。同樣，藥敏試驗經(jīng)常報道尿液大腸桿菌和克雷伯桿菌株對氨

32、芐西林舒巴坦同樣，藥敏試驗經(jīng)常報道尿液大腸桿菌和克雷伯桿菌株對氨芐西林舒巴坦“耐耐藥藥”，但由于該抗生素在尿道濃度很高，氨芐西林舒巴坦在體內(nèi)仍具有良好的抗菌，但由于該抗生素在尿道濃度很高，氨芐西林舒巴坦在體內(nèi)仍具有良好的抗菌活性?；钚?。使用劑量要考慮療效和成本：如頭孢西丁使用劑量要考慮療效和成本：如頭孢西丁2g2g靜脈滴注可以抑制約靜脈滴注可以抑制約85%85%脆弱類桿菌株，脆弱類桿菌株，而頭孢西丁而頭孢西丁1g1g靜脈滴注只能抑制約靜脈滴注只能抑制約20%20%脆弱類桿菌株。脆弱類桿菌株。4 4異常敏感性模式異常敏感性模式一般可以預測微生物對抗生素的藥物敏感模式。一般可以預測微生物對抗生素的

33、藥物敏感模式。當一個菌株表現(xiàn)為異常藥物敏感性模式當一個菌株表現(xiàn)為異常藥物敏感性模式(unusual susceptibility pattem)(unusual susceptibility pattem)時，如同時，如同一類中的某一菌株表現(xiàn)與通常藥物敏感性模式相反，微生物實驗室應作進一步的檢查，一類中的某一菌株表現(xiàn)與通常藥物敏感性模式相反，微生物實驗室應作進一步的檢查，并應確保擴大范圍進行藥物敏感試驗。并應確保擴大范圍進行藥物敏感試驗。C超廣譜超廣譜-內(nèi)酰胺酶（內(nèi)酰胺酶（ESBLESBL）活性篩選）活性篩選應根據(jù)藥敏試驗的陽性篩選結(jié)果來推測。（頭孢他啶應根據(jù)藥敏試驗的陽性篩選結(jié)果來推測。（頭

34、孢他啶+ +克拉維酸）或（頭孢噻肟克拉維酸）或（頭孢噻肟+ +克拉克拉維酸）其中之維酸）其中之 MIC MIC下降下降2 2倍以上，則可確認該菌株產(chǎn)生了倍以上，則可確認該菌株產(chǎn)生了ESBLESBL活性?；钚?。D D肺炎鏈球菌敏感折點肺炎鏈球菌敏感折點(susceptibility breakpoints)(susceptibility breakpoints)由于部分抗生素藥物敏感試驗結(jié)果呈濃度依賴性，由于部分抗生素藥物敏感試驗結(jié)果呈濃度依賴性，CLSICLSI修改了肺炎鏈球菌敏感折點修改了肺炎鏈球菌敏感折點值，可以很好地鑒別腦膜和非腦膜部位肺炎球菌的感染。值，可以很好地鑒別腦膜和非腦膜部位肺

35、炎球菌的感染。E E小結(jié)小結(jié) 在大部分情況下體外藥物敏感試驗是有用的，但不應該盲目進行。在大部分情況下體外藥物敏感試驗是有用的，但不應該盲目進行。對體外微生物藥敏試驗結(jié)果進行判斷時應考慮很多因素，其中應進行感染性疾病咨詢，對體外微生物藥敏試驗結(jié)果進行判斷時應考慮很多因素，其中應進行感染性疾病咨詢，這是影響藥敏試驗結(jié)果判斷最重要的因素。這是影響藥敏試驗結(jié)果判斷最重要的因素。由于敏感性是濃度依賴性的，當同類抗生素口服給藥與靜脈滴注給藥可達相似血液由于敏感性是濃度依賴性的，當同類抗生素口服給藥與靜脈滴注給藥可達相似血液組織濃度時，應進行靜脈滴注組織濃度時，應進行靜脈滴注- -口服序貫給藥治療。例如，

36、頭孢唑林口服序貫給藥治療。例如，頭孢唑林IgIg靜脈滴注給藥轉(zhuǎn)靜脈滴注給藥轉(zhuǎn)換為頭孢氨芐換為頭孢氨芐500mg500mg口服給藥時，對感染的致病菌將沒有抗菌作用。因為頭孢唑林口服給藥時，對感染的致病菌將沒有抗菌作用。因為頭孢唑林IgIg靜靜脈滴注后的血樣濃度為脈滴注后的血樣濃度為200g/ml200g/ml，而頭孢氨芐，而頭孢氨芐500mg500mg口服給藥的血藥濃度卻非常低口服給藥的血藥濃度卻非常低(16g/ml)(16g/ml)。 抗微生物治療的其他考慮因素抗微生物治療的其他考慮因素A A殺菌殺菌(bactericidal)(bactericidal)和抑菌和抑菌(bacteriostat

37、ic)(bacteriostatic)治療治療 對于大部分感染（軽、中度感染），抑菌性和殺菌性抗生素可以同等有效抑制殺對于大部分感染（軽、中度感染），抑菌性和殺菌性抗生素可以同等有效抑制殺滅微生物，不應作為抗生素選擇的因素之一。滅微生物，不應作為抗生素選擇的因素之一。然而對心內(nèi)膜炎、腦膜炎、發(fā)熱性白細胞減少等疾病等重癥感染而言，殺菌性抗生然而對心內(nèi)膜炎、腦膜炎、發(fā)熱性白細胞減少等疾病等重癥感染而言，殺菌性抗生素常常更有效，但亦有例外病例。素常常更有效，但亦有例外病例。B B單單治療治療(monotherapy)(monotherapy)和聯(lián)合治療和聯(lián)合治療(combination therap

38、y)(combination therapy)對于多數(shù)感染而言，單一抗生素治療優(yōu)于多種抗生素聯(lián)合治療。對于多數(shù)感染而言，單一抗生素治療優(yōu)于多種抗生素聯(lián)合治療。單一治療除可節(jié)約成本外，還可以減少藥物治療錯誤，減少漏服劑量和藥物相互作單一治療除可節(jié)約成本外，還可以減少藥物治療錯誤，減少漏服劑量和藥物相互作用。用。聯(lián)合用藥可產(chǎn)生藥物協(xié)同作用，亦可以擴大單一治療的抗菌譜。但由于藥物協(xié)同作聯(lián)合用藥可產(chǎn)生藥物協(xié)同作用，亦可以擴大單一治療的抗菌譜。但由于藥物協(xié)同作用很難評價，有時聯(lián)合用藥甚至會起拮抗作用，應基于實際藥敏試驗選擇起協(xié)同作用用很難評價，有時聯(lián)合用藥甚至會起拮抗作用，應基于實際藥敏試驗選擇起協(xié)同作

39、用的藥物進行聯(lián)合用藥。的藥物進行聯(lián)合用藥。聯(lián)合用藥除在極少數(shù)情況下有效預防抗生素耐藥性發(fā)生的作用外，一般并無此作用。聯(lián)合用藥除在極少數(shù)情況下有效預防抗生素耐藥性發(fā)生的作用外，一般并無此作用。2022-4-15聯(lián)合用藥的指征：聯(lián)合用藥的指征： 病因未明的嚴重感染嚴重感染；單一抗菌藥不能有效控制的嚴重感染嚴重感染，單一抗菌藥不能控制的混合感染混合感染；減少毒性大毒性大的藥物的劑量；長期用藥長期用藥致病菌有產(chǎn)生耐藥性可能者；深部感染深部感染單一藥物難以滲透者。 2022-4-15聯(lián)合用藥的宏觀表現(xiàn)：聯(lián)合抗菌藥物治療的目的包括改善重癥患者的臨床預后、降低耐藥性以及擴大抗菌譜等。聯(lián)合使用抗生素時，60%

40、70 %的情況下都表現(xiàn)為無關(guān)作用或相加作用，20%25 %的情況下表現(xiàn)為增強作用，10%15 %的情況下表現(xiàn)為相互拮抗作用。由此可見，聯(lián)合使用抗生素有利有弊，盲目聯(lián)合弊大于利！由此可見，聯(lián)合使用抗生素有利有弊，盲目聯(lián)合弊大于利！ C C靜脈滴注和口服給藥轉(zhuǎn)換治療靜脈滴注和口服給藥轉(zhuǎn)換治療入院患者通常開始靜脈滴注給藥，一般在入院患者通常開始靜脈滴注給藥，一般在7272小時內(nèi)臨床癥狀改善退熱后即可轉(zhuǎn)換小時內(nèi)臨床癥狀改善退熱后即可轉(zhuǎn)換為等量口服給藥。為等量口服給藥。盡早從靜脈滴注轉(zhuǎn)換為口服給藥可以節(jié)約成本，盡早出院，減少家庭靜脈滴注治療盡早從靜脈滴注轉(zhuǎn)換為口服給藥可以節(jié)約成本，盡早出院，減少家庭靜脈

41、滴注治療的需求，并能消除靜脈滴注造成感染的危險。的需求，并能消除靜脈滴注造成感染的危險?？蛇M行靜脈滴注可進行靜脈滴注- -口服序貫給藥治療或者可完全使用口服給藥的抗微生物藥物包括：口服序貫給藥治療或者可完全使用口服給藥的抗微生物藥物包括：多西環(huán)素、米諾環(huán)素、克林霉素、甲硝唑、氯霉素、阿莫西林、甲氧芐啶多西環(huán)素、米諾環(huán)素、克林霉素、甲硝唑、氯霉素、阿莫西林、甲氧芐啶- -磺胺異噁唑、磺胺異噁唑、喹諾酮類、利奈唑胺。喹諾酮類、利奈唑胺。臨床應用抗生素過程應著重考慮抗生素的抗菌譜、生物利用度和組織滲透性，而不臨床應用抗生素過程應著重考慮抗生素的抗菌譜、生物利用度和組織滲透性，而不是給藥途徑。是給藥途

42、徑。差不多所有非重癥患者都應該部分甚至完全使用口服抗生素。差不多所有非重癥患者都應該部分甚至完全使用口服抗生素。39當進行靜脈滴注當進行靜脈滴注- -口服序貫給藥治療時，所選擇的理想口服抗生素應該可以與等量靜口服序貫給藥治療時，所選擇的理想口服抗生素應該可以與等量靜脈滴注抗生素達到相同的血藥濃度和組織濃度（下表）。脈滴注抗生素達到相同的血藥濃度和組織濃度（下表）。D D療程療程 正常宿主的大多數(shù)細菌性感染使用抗生素治療正常宿主的大多數(shù)細菌性感染使用抗生素治療1 12 2周。周。特殊患者，如免疫功能低下（糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、酒精性肝病、中性粒細胞特殊患者，如免疫功能低下（糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼

43、瘡、酒精性肝病、中性粒細胞減少、脾功能減弱）、慢性細菌性感染（如心內(nèi)膜炎、骨髓炎）、慢性病毒和真菌感減少、脾功能減弱）、慢性細菌性感染（如心內(nèi)膜炎、骨髓炎）、慢性病毒和真菌感染，以及某些細胞內(nèi)細菌性病原感染，抗生素治療療程需要延長。染，以及某些細胞內(nèi)細菌性病原感染，抗生素治療療程需要延長。需要延長抗微生物治療的感染性疾?。盒枰娱L抗微生物治療的感染性疾?。函煶摊煶?感染性疾病感染性疾病3 3周周 性病性淋巴肉芽腫性病性淋巴肉芽腫(LGV)(LGV)，晚期梅毒，幽門螺桿菌陽性胃，晚期梅毒，幽門螺桿菌陽性胃 炎炎 4 4周周 慢性中耳炎，慢性鼻竇炎，急性骨髓炎，慢性腎盂腎炎，慢性中耳炎，慢性鼻竇炎

44、，急性骨髓炎，慢性腎盂腎炎， 腦膿腫，腦膿腫，亞急性細菌性心內(nèi)膜炎（亞急性細菌性心內(nèi)膜炎（SBESBE）（草綠色鏈球菌）（草綠色鏈球菌）6 6周周 急性細菌性心內(nèi)膜炎（金黃色葡萄球菌、腸球菌），慢性骨髓炎急性細菌性心內(nèi)膜炎（金黃色葡萄球菌、腸球菌），慢性骨髓炎4 43 3個月個月 慢性前列腺炎，肺膿腫慢性前列腺炎，肺膿腫1 16 6個月個月 肺結(jié)核，肺外結(jié)核，放線菌病肺結(jié)核，肺外結(jié)核，放線菌病2 2，諾卡菌感染，諾卡菌感染3 3，假肢相關(guān)性感染，假肢相關(guān)性感染5 51212個月個月 Whipple Whipple病病1212個月個月 瘤型麻風，巴爾通體屬感染，瘤型麻風，巴爾通體屬感染，HIVH

45、IV注：注：1抗微生物治療直至膿腫消退，或者胸部X線檢 查顯示為正常接近正常并保持不變者。 2可能需要長期治療；或者治療至恢復正常。 3易感染宿主可能需要長期治療。 4應進行徹底的外科清創(chuàng)術(shù)。 5植入外部材料引起的感染（人工心臟瓣膜，血 管移植物，人工置換關(guān)節(jié)，血液透析分流器），應在診斷明確后盡早將植入材料除去。如果除去這些外部材料不可行，則可嘗試進行慢性抑制治療，盡管臨床實踐是經(jīng)常失敗的。一般情況下，抗生素治療連續(xù)給藥不要超過一般情況下，抗生素治療連續(xù)給藥不要超過2 2周，即使低熱未消退亦然。延長抗生素周，即使低熱未消退亦然。延長抗生素治療療程不僅不會有任何好處，還會增加不良反應發(fā)生危險、藥

46、物相互作用和二重感治療療程不僅不會有任何好處，還會增加不良反應發(fā)生危險、藥物相互作用和二重感染等不良后果。染等不良后果。2022-4-15E 抗菌藥物使用方法的問題1 1遵循抗菌藥物的遵循抗菌藥物的PKPKPDPD的基本規(guī)律：的基本規(guī)律：不遵守時間依賴性抗生素時間依賴性抗生素使用的基本規(guī)律，不科學地、隨意更改用藥間隔時間，延誤患者的治愈時間。 如：青霉素類、頭孢菌素類的q6h、q8h的使用要求，任意改為bid，甚至qd。濃度依賴性抗生素濃度依賴性抗生素的使用，只顧每日1次大劑量使用，不考慮患者的特殊情況。不顧及說明書的具體要求，以致造成藥品不良事件（ADEADE）小結(jié)：時間依賴性抗生素：減劑量

47、，增次數(shù)！小結(jié)：時間依賴性抗生素：減劑量，增次數(shù)！ 濃度依賴性抗生素：增劑量，減次數(shù)！濃度依賴性抗生素：增劑量，減次數(shù)！2022-4-152 2預防應用抗菌藥物的規(guī)則：預防應用抗菌藥物的規(guī)則：1 接受清潔手術(shù)者，在術(shù)前0.52小時內(nèi)給藥，或麻醉開始時給藥，使手術(shù)切口暴露時局部組織中己達到足以殺滅手術(shù)過程中入侵切口細菌的藥物濃度。2 為了準確掌握抗菌藥物在組織中達到有效濃度的時間，一般應靜脈給藥，且于30分鐘內(nèi)滴完，不宜放在大瓶液體內(nèi)慢慢滴入，否則達不到有效濃度。但萬古霉素、克林霉素按說明書執(zhí)行。較小的手術(shù)如果選擇肌內(nèi)注射，應于手術(shù)前30分鐘給藥，若選擇口服應提前1小時給藥。3 血清和組織內(nèi)抗菌

48、藥物有效濃度必須能夠覆蓋手術(shù)全過程，常用的頭孢菌素常用的頭孢菌素血清半衰期為1-2小時，因此，如果手術(shù)時間超過3小時，或失血量大1500ml)，可手術(shù)中給予第2劑，必要時還可用第3次，需長時間的手術(shù)可選用半衰期長達7-8小時的頭孢曲松頭孢曲松，則無需追加劑量。2022-4-154一般應短程使用，擇期手術(shù)后不必再用?？咕幬锏挠行Ц采w時間應包括整個手術(shù)過程和手術(shù)結(jié)束后4小時，總的預防用藥時間不超過24小時，個別情況可延長至48小時。手術(shù)時間較短（2小時）的清潔手術(shù)，術(shù)前用藥1次即可。接受清潔-污染手術(shù)者的手術(shù)時預防用藥時間亦為24小時，必要時延長至48小時。污染手術(shù)可依據(jù)患者情況酌量延長。對手術(shù)

49、前己形成感染者，抗菌藥物使用時間應按治療性應用而定。* 若患者有明顯感染高危因素及應用假體及植入物時，可再用1次或數(shù)次，但繼續(xù)用數(shù)天甚至直到拆線是沒有必要的，并不能進一步降低SSI發(fā)生率。 經(jīng)驗性抗生素治療經(jīng)驗性抗生素治療一般情況下，抗生素初始治療時，尚無微生物敏感試驗數(shù)據(jù)。一般情況下，抗生素初始治療時，尚無微生物敏感試驗數(shù)據(jù)?？股亟?jīng)驗性治療應當考慮最容易感染的病原菌，同時要考慮患者的藥物過敏史，抗生素經(jīng)驗性治療應當考慮最容易感染的病原菌，同時要考慮患者的藥物過敏史，肝腎功能，可能出現(xiàn)的藥物不良反應，耐藥性和醫(yī)療成本等因素。肝腎功能，可能出現(xiàn)的藥物不良反應，耐藥性和醫(yī)療成本等因素。如果患有中

50、度或嚴重疾病患者，抗生素經(jīng)驗治療應首先考慮靜脈滴注給藥。當患者如果患有中度或嚴重疾病患者，抗生素經(jīng)驗治療應首先考慮靜脈滴注給藥。當患者病情輕微時，不論是否住院，應首先口服生物利用度高的抗生素。病情輕微時，不論是否住院，應首先口服生物利用度高的抗生素。在開始抗生素經(jīng)驗性治療之前，應正確收集合適的臨床標本（如血液，痰液，尿液）在開始抗生素經(jīng)驗性治療之前，應正確收集合適的臨床標本（如血液，痰液，尿液）進行培養(yǎng)，為體外藥敏試驗提供菌株。進行培養(yǎng)，為體外藥敏試驗提供菌株。 抗生素治療失敗抗生素治療失敗表觀表觀(apparent)(apparent)抗生素治療失敗的原因很多，主要原因包括藥物熱，對抗生素無

51、反抗生素治療失敗的原因很多，主要原因包括藥物熱，對抗生素無反應的感染，發(fā)熱性非感染疾病等。應的感染，發(fā)熱性非感染疾病等。處理表觀抗生素治療失敗最常見的錯誤是改變增加另外的抗生素，而不是尋找治療處理表觀抗生素治療失敗最常見的錯誤是改變增加另外的抗生素，而不是尋找治療失敗發(fā)生的原因失敗發(fā)生的原因( (表）。表）。下表為表觀真正抗生素治療失敗的原因：下表為表觀真正抗生素治療失敗的原因：2022-4-15微生物學因素微生物學因素體外藥敏試驗陽性，而體內(nèi)無效對抗生素耐藥的革蘭陽性球菌治療的是定植(colonization)，而不是感染抗生素因素抗生素因素 抗菌譜過窄抗生素血藥濃度過低組織中抗生素活性降低

52、藥物-藥物相互作用抗生素失活抗生素拮抗抗生素滲透性因素抗生素滲透性因素未引流的膿腫異物相關(guān)性感染受到保護的一些重點部位（如腦脊液）器官血液低灌流或血液供應消失慢性骨髓炎慢性腎盂腎炎非感染性疾病非感染性疾病生理失調(diào)疾病樣感染(如SLE)藥物熱對抗生素無反應的感染性疾病對抗生素無反應的感染性疾病 病毒感染真菌感染2022-4-15藥物熱的臨床特征：藥物熱的臨床特征：病史：病史：大多數(shù)（但不是全部）病人為特異質(zhì)患者 患者已經(jīng)使用敏感的藥物數(shù)天或數(shù)年，感覺“沒有問題”體格檢查：體格檢查：低熱或高熱，通常在38.940.0之間，但也可能超 過41.1。相對心動過緩* 在所發(fā)熱溫度下，患者顯示出“不恰當?shù)牧己酶杏X”檢查：檢查：白細胞(WBC)計數(shù)增加（通常伴有核左移） 總是存在嗜酸性粒細胞，嗜酸性粒細胞增多少見 大多數(shù)病例紅細胞沉降率增加 常見血清轉(zhuǎn)氨酶早期、短暫、輕微升高 血培養(yǎng)試驗陰性（不包括污染） *相對心動過緩是指心率增加明顯滯后于體溫升高。正常情況下，當體溫升高時心率應同時增加。該概念主要適用于體溫38.9的成人患者，不適用于以下患者：有23度心臟傳導阻滯，起搏器引起的心臟搏動，正在服用受體阻斷藥、地爾硫革和維拉帕米等藥物的患者。體溫-脈率的關(guān)系：體