抗過敏藥物對兒童哮喘的藥效學研究

1、 抗過敏藥物對兒童哮喘的藥效學研究 青島第五人民醫(yī)院過敏免疫科 李明華 青島市第五人民醫(yī)院變態(tài)反應科李明華    本文摘自：李明華教授主編哮喘病學人民衛(wèi)生出版社第二版          由于第一代抗組胺藥物如苯海拉明、撲爾敏等具有較強中樞神經(jīng)抑制作用，不能大劑量用于過敏性鼻炎哮喘綜合癥和過敏性哮喘治療，故在早年有關(guān)抗組胺藥物治療過敏性鼻炎哮喘綜合癥和過敏性哮喘療效評價中，除了兒科醫(yī)生外，大多數(shù)內(nèi)科醫(yī)生持否定態(tài)度。隨著第二代和第三代抗組胺性抗過敏藥物問世，許多醫(yī)生試用

2、較高劑量抗組胺性抗過敏藥物治療成人過敏性鼻炎哮喘綜合癥和過敏性哮喘，結(jié)果證實較高劑量抗組胺藥物在過敏性鼻炎哮喘綜合癥和過敏性哮喘治療中有較好療效。因此臨床醫(yī)師特別是變態(tài)反應科醫(yī)師和兒科醫(yī)師采用抗組胺性抗過敏藥物防治兒童過敏性鼻炎哮喘綜合癥和過敏性哮喘在逐年增加，其臨床療效（特別是對過敏性鼻炎哮喘綜合癥和過敏性哮喘兒童全身過敏癥狀改善）也逐漸得到了許多臨床醫(yī)生認可。近年來許多醫(yī)生對第二代和第三代抗組胺性抗過敏藥物治療過敏性鼻炎哮喘綜合癥和過敏性哮喘藥理機制進行探索，發(fā)現(xiàn)奏效機理除與劑量有關(guān)外，還證實這些新型抗組胺藥具有拮抗組胺以外抗過敏作用，這些抗過敏作用主要包括：通過影響粘附分子表達來抑制氣道

3、內(nèi)炎性細胞趨化和浸潤；通過穩(wěn)定肥大細胞和炎性細胞膜來抑制釋放炎性介質(zhì)；拮抗白細胞三烯、血小板激活因子等其他炎性介質(zhì)。以上抗組胺性抗過敏藥物多種抗過敏作用是其治療兒童過敏性鼻炎哮喘綜合癥和過敏性哮喘有效主要藥理機制。由于采用抗組胺性抗過敏藥物防治兒童過敏性鼻炎哮喘綜合癥和過敏性哮喘使用劑量通常要比治療過敏性鼻炎劑量大1-2倍甚至更多，加上近年來發(fā)現(xiàn)某些第二代抗組胺藥物有較為嚴重心臟毒副作用，因此目前已經(jīng)很少用非索非那定和阿司米唑來治療兒童過敏性鼻炎哮喘綜合癥和過敏性哮喘。由于經(jīng)濟因素，我國某些地區(qū)和基層醫(yī)院仍然經(jīng)常使用酮替芬、西替利嗪和氯雷他定防治兒童過敏性鼻炎哮喘綜合癥和過敏性哮喘。目前第三代

4、抗組胺藥物如非索非那定、左西替利嗪和地氯雷他定也已經(jīng)開始在我國用于兒童過敏性鼻炎哮喘綜合癥和過敏性哮喘防治。由于第三代抗組胺藥物在防治過敏性鼻炎哮喘綜合癥、過敏性鼻炎、過敏性哮喘和腺樣體肥大中療效好，副作用大大減少，使我們增強了采用抗組胺藥物治療兒童過敏性鼻炎哮喘綜合癥和過敏性哮喘的信心，臨床應用越來越廣泛?？菇M胺性抗過敏藥物防治兒童過敏性鼻炎哮喘綜合癥和過敏性哮喘臨床藥理機制主要有以下三個方面。     一、氣道抗炎作用          抗組胺性抗過敏藥物氣道抗炎作用已逐

5、漸得到了藥理學家、變態(tài)反應學家、兒科學和呼吸病學專家承認，在給過敏性鼻炎哮喘綜合癥和過敏性哮喘患者進行過敏原支氣管激發(fā)試驗之前，服用氮卓斯丁、西替利嗪等第二代抗組胺性抗過敏藥物，除可抑制過敏原誘發(fā)速發(fā)相過敏性鼻炎哮喘綜合癥和過敏性哮喘反應外，還可抑制遲發(fā)相過敏性鼻炎哮喘綜合癥和過敏性哮喘反應和降低氣道高反應性，由于遲發(fā)相過敏性鼻炎哮喘綜合癥和過敏性哮喘反應和氣道高反應性均是兒童過敏性鼻炎哮喘綜合癥和過敏性哮喘主要特征，又均是判斷氣道炎癥存在與否重要指標，從而提示了抗組胺性抗過敏藥物具有抑制氣道炎癥作用。近年研究證實氮卓斯丁、左西替利嗪等抗組胺性抗過敏藥物還可抑制氣道內(nèi)嗜酸細胞趨化和浸潤，進一步

6、提示這些抗組胺性抗過敏藥物具有拮抗氣道變應性炎癥作用。    第二代和第三代抗組胺性抗過敏藥物拮抗氣道炎癥藥理機制是復雜，除與直接拮抗組胺有關(guān)外，還發(fā)現(xiàn)了許多新免疫藥理學機制，如拮抗其它炎性介質(zhì)（白細胞三烯、PAF、5-羥色胺等）、抑制肥大細胞/嗜堿細胞、嗜酸細胞釋放介質(zhì)、抑制某些細胞因子如粘附分子表達等作用。臨床研究證實氮卓斯丁可雙相抑制速發(fā)相過敏性鼻炎哮喘綜合癥和過敏性哮喘反應和遲發(fā)相過敏性鼻炎哮喘綜合癥和過敏性哮喘反應。雖然氮卓斯丁藥理作用尚未完全闡明，但多數(shù)作者認為其是一種具有抗氣道炎癥性質(zhì)藥物。酮替芬屬第二代抗組胺性抗過敏藥物，但其作用已大大超出拮抗組胺

7、范疇。已知酮替芬可以抑制肥大細胞/嗜堿細胞、嗜酸細胞、巨噬細胞和中性粒細胞釋放介質(zhì)，其機制可能與酮替芬抑制這些細胞鈣離子內(nèi)流有關(guān)；酮替芬還具有拮抗白細胞三烯和血小板激活因子作用；研究證實酮替芬還可抑制細胞膜磷脂酶A2活性，從而抑制炎性介質(zhì)合成。西替利嗪和左旋西替利嗪除具有抑制嗜酸細胞激活、趨化與釋放介質(zhì)作用外，還可抑制粘附分子表達，提示了這些抗組胺性抗過敏藥物具有抗炎性質(zhì)。    總之，許多新型抗組胺性抗過敏藥物在兒童過敏性鼻炎哮喘綜合癥和過敏性哮喘治療中所表現(xiàn)出抗炎作用可能是其治療過敏性鼻炎哮喘綜合癥和過敏性哮喘奏效主要機制，因此這些新型抗組胺性抗過敏藥物抗炎作

8、用可能為過敏性鼻炎哮喘綜合癥和過敏性哮喘治療提供了新途徑。     二 、支氣管擴張效應     早在50年代Hirxheimei等就發(fā)現(xiàn)給輕中度過敏性鼻炎哮喘綜合癥和過敏性哮喘患者使用撲爾敏后可以產(chǎn)生支氣管擴張效應，此后許多研究相繼證實了許多第一代抗組胺藥物均具有程度不同支氣管擴張效應，近年來許多作者認為這些抗組胺藥物解除氣道通氣障礙機理除與阻斷H1受體而導致氣道平滑肌痙攣松弛有關(guān)外，還可能與其氣道抗炎作用有關(guān), 其氣道抗炎作用機制可能與阻斷膽堿能受體、 拮抗包括組胺在內(nèi)多種炎性介質(zhì)和肥大細胞膜保護作用有關(guān)。由于

9、第一代抗組胺藥物支氣管擴張作用較弱，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用又限制了這些藥物不能加大劑量使用, 致使這些早期抗組胺藥物在過敏性鼻炎哮喘綜合癥和過敏性哮喘治療中沒有取得預期療效。雖然在60年代初期發(fā)現(xiàn)了Cemastine 支氣管擴張作用較強，但與同期進入臨床受體-激動劑相比， 其支氣管擴張作用就顯得微不足道了。因此在60年代就根據(jù)第一代抗組胺性抗過敏藥物治療成人過敏性鼻炎哮喘綜合癥和過敏性哮喘研究結(jié)果作出了抗組胺性抗過敏藥物治療過敏性鼻炎哮喘綜合癥和過敏性哮喘無明顯療效結(jié)論。盡管如此，30年來臨床上仍經(jīng)常有抗組胺性抗過敏藥物治療兒童過敏性鼻炎哮喘綜合癥和過敏性哮喘取得良好療效報道，許多兒科醫(yī)生多年

10、來也一直沿用撲爾敏、非那根等第一代抗組胺性抗過敏藥物治療兒童過敏性鼻炎哮喘綜合癥和過敏性哮喘。    20世紀80年代以來，隨著重新提出了運用新型抗組胺性抗過敏藥物治療兒童過敏性鼻炎哮喘綜合癥和過敏性哮喘，許多研究者對第二代和第三代抗組胺性抗過敏藥物對人類支氣管擴張效應進行了探討。組胺支氣管激發(fā)試驗可作為檢驗新一代抗組胺性抗過敏藥物對氣道平滑肌選擇性和擴張效應提供幫助。在組胺支氣管激發(fā)試驗時給予抗組胺性抗過敏藥物治療，通過計算抗組胺性抗過敏藥物拮抗組胺倍數(shù)來獲得抗組胺性抗過敏藥物支氣管擴張效應。根據(jù)此原理Holgate等曾給過敏性過敏性鼻炎哮喘綜合癥和過敏性哮喘患

11、者單次口服非索非那定180mg（當時并沒有發(fā)現(xiàn)高劑量非索非那定可以誘發(fā)心臟毒性）時可糾正組胺誘發(fā)FEV1降低，可35倍拮抗組胺。氮卓斯丁和息斯敏分別可50倍和17倍拮抗組胺。研究還提示，若想有效地阻斷氣道H1受體，必須使用較高藥物濃度。以上結(jié)果證實新抗組胺性抗過敏藥物可以較可靠地阻斷組胺對氣道作用，但對于臨床來講，這些實驗遠遠不夠，因為過敏性鼻炎哮喘綜合癥和過敏性哮喘發(fā)病機制中涉及到多種炎性介質(zhì)，所以應在近似過敏性鼻炎哮喘綜合癥和過敏性哮喘發(fā)作過敏原吸入激發(fā)試驗誘發(fā)過敏性鼻炎哮喘綜合癥和過敏性哮喘反應中檢測抗組胺藥臨床作用才更有臨床意義。研究已證實多數(shù)抗組胺性抗過敏藥物可以明顯緩解由過敏原誘發(fā)

12、支氣管痙攣，提高支氣管收縮刺激閾值，如非索非那定、左西替利嗪、氮卓斯丁等與劑量相關(guān)支氣管擴張效應接近吸入2-受體激動劑。結(jié)合這些藥物抗炎效應，可以認為抗組胺性抗過敏藥物在治療兒童過敏性鼻炎哮喘綜合癥和過敏性哮喘中可能比2-激動劑具有更積極意義，其在防治過敏性過敏性鼻炎哮喘綜合癥和過敏性哮喘中地位日趨重要。     三、對過敏性鼻炎哮喘綜合癥和過敏性哮喘患兒全身過敏性體質(zhì)的改善     臨床研究發(fā)現(xiàn)，許多抗組胺性抗過敏藥在防治兒童過敏性鼻炎哮喘綜合癥和過敏性哮喘時，僅在全身使用時有效，而吸入給藥時則臨床療效并不明顯或無臨床療效，因此有醫(yī)生認為抗組胺性抗過敏藥防治兒童過敏性鼻炎哮喘綜合癥和過敏性哮喘機理可能與改善了過敏性鼻炎哮喘綜合癥和過敏性哮喘患者全身特應性（Atopy）體質(zhì)有關(guān)，這種情況在過敏性鼻炎哮喘綜合癥和過敏性哮喘兒