曾小峰-非甾體抗炎藥課件

1、曾小峰-非甾體抗炎藥非甾體類(lèi)抗炎藥中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕(fn sh)免疫科曾小峰第一頁(yè)，共七十七頁(yè)。曾小峰-非甾體抗炎藥非甾體類(lèi)抗炎藥 （Non-Steroid Anti-Inflammtory Drugs. NSAIDS)治療急、慢性風(fēng)濕性疾病(jbng)的常用藥。作用快，稱(chēng)一線藥。僅次于抗菌素、維生素的第三大類(lèi)藥第二頁(yè)，共七十七頁(yè)。曾小峰-非甾體抗炎藥 1853年 法國(guó)化學(xué)家戈?duì)柟兀–harles F. Gerhardt） 以柳樹(shù)皮為原料提取出性能不穩(wěn)定的原始乙酸 水楊酸1 1899年 拜爾公司以“阿斯匹林”為商標(biāo)出售性能穩(wěn)定的乙酰水楊酸制劑1 1964年 推出首款非甾體抗炎

2、藥（NSAIDs）“布洛芬”。1 1971年 科學(xué)家范尼（John Vane）提出阿司匹林及相關(guān) 的非甾體抗炎藥的作用機(jī)理在于阻止(zzh)環(huán)氧酶的 產(chǎn)生，從而抑制前列腺素的產(chǎn)生，進(jìn)而終止了發(fā)炎過(guò)程。 范尼爵士由于這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)而榮獲諾貝爾獎(jiǎng)。1 1989-1990尼德?tīng)柭┦亢退谌A盛頓大學(xué)的同事們提出存在著兩種形式的環(huán)氧酶，即COX-1和COX-2。COX-1被認(rèn)為是“起積極”作用的酶，可促使胃壁膜和血液的細(xì)胞維持正常 功能。而COX-2會(huì)對(duì)炎癥的刺激（如與前列 腺素相關(guān)的關(guān)節(jié)炎）作出反應(yīng)，加重炎癥。NSAID的歷史的歷史(lsh)第三頁(yè)，共七十七頁(yè)。曾小峰-非甾體抗炎藥機(jī)制機(jī)制(jzh)：目前

3、的：目前的NSAIDs花生(hu shn)四烯酸環(huán)氧化酶前列腺素保護(hù)(boh)胃腸道粘膜維持腎臟和血小板功能炎癥和疼痛X抗炎止痛胃腸道毒性腎毒性目前的NSAIDs第四頁(yè)，共七十七頁(yè)。曾小峰-非甾體抗炎藥花生四烯酸代謝感染或理化因素細(xì)胞膜花生四烯酸趨化性脂磷脂酶活化皮質(zhì)激素O2紫外線, H2O2等)(O2202, 環(huán)氧化酶 NSAIDS內(nèi)過(guò)氧化物(PGG2 PGH2)血栓素A2前列腺素前列環(huán)素(PGI2)(PGE1,PGE2)(TXA2)脂氧化酶脂氧化物血小板白細(xì)胞白三烯羥基二十碳烯酸自由基第五頁(yè)，共七十七頁(yè)。曾小峰-非甾體抗炎藥 前列腺素和白三烯主要是從花生四烯酸形成的化合物。前列腺素和白三烯

4、被稱(chēng)為類(lèi)二十烷酸，因?yàn)樗麄兪呛?0個(gè)碳原子的脂肪酸的衍生物。類(lèi)二十烷酸幾乎存在于所有的組織和體液中，許多刺激可以增加他們的形成，這些化合物也具有許多生理功能。許多前列腺素，前列腺素E2(PGE2)、前列環(huán)素(PGI2)和前列腺素D2 (PGD2)在炎癥中起重要作用。PGE2、PGI2和PGD2在炎癥中起重要作用，引起(ynq)血管擴(kuò)張和加重水腫、增加血管的通透性，他們也能增加傷害感受器對(duì)疼痛刺激的敏感性 PGE2和PGI1對(duì)胃腸道和腎臟功能有多種保護(hù)作用抑制前列腺素合成是非甾體抗炎藥(NSAIDs)的主要作用機(jī)制。前列腺素前列腺素第六頁(yè)，共七十七頁(yè)。曾小峰-非甾體抗炎藥NSAIDS的作用(z

5、uyng) NSAIDNSAIDS S除抑制前列腺素合成具有止痛、抗炎作用外，還有抑制炎癥過(guò)程中的緩激肽（致痛、抗炎作用）釋放；高濃度改變淋巴細(xì)胞反應(yīng)，抑制DNA合成和淋巴細(xì)胞增殖，減少粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的遷移(qiny)和吞噬 胃腸道和腎副作用常見(jiàn)第七頁(yè)，共七十七頁(yè)。曾小峰-非甾體抗炎藥NSAIDs對(duì)細(xì)胞周期可能對(duì)細(xì)胞周期可能(knng)的影響的影響v可能停止前列腺素 刺激的細(xì)胞增生v可能通過(guò)改變基因(jyn) 表達(dá)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡有絲分裂細(xì)胞周期開(kāi)始細(xì)胞凋亡sG1G2PGsDDCIANSAIDs第八頁(yè)，共七十七頁(yè)。曾小峰-非甾體抗炎藥NSAID作用作用(zuyng)于免疫系統(tǒng)于免疫系統(tǒng) PGs（

6、前列腺素）能抑制細(xì)胞(xbo)介導(dǎo)的免疫反應(yīng) 在抗惡性腫瘤的宿主防御系統(tǒng)中，PG E2可能 起到免疫反應(yīng)反饋抑制劑的作用 一些腫瘤產(chǎn)生前列腺素（PGs）第九頁(yè)，共七十七頁(yè)。曾小峰-非甾體抗炎藥疼痛和炎癥疼痛和炎癥(ynzhng)滿足的醫(yī)學(xué)需求滿足的醫(yī)學(xué)需求 NSAIDs無(wú)可爭(zhēng)議的療效 NSAID胃病和危險(xiǎn)因素 預(yù)防和處理(chl)NSAID胃病的可選方案第十頁(yè)，共七十七頁(yè)。曾小峰-非甾體抗炎藥NSAID的應(yīng)用的應(yīng)用(yngyng)十分普遍十分普遍 每天全世界有約3千萬(wàn)人使用NSAID 每年的處方量達(dá)5億 40%NSAID使用者年齡超過(guò)40歲 NSAID用量正在增加 非處方藥的增加 人口老齡化

7、對(duì)于其它(qt)疾病作用的認(rèn)識(shí)第十一頁(yè)，共七十七頁(yè)。曾小峰-非甾體抗炎藥l甲酸類(lèi) 乙酰水楊酸 （阿司匹林）l乙酸(y sun)類(lèi) 吲哚美辛（消炎痛）、 舒林酸、阿西美辛l丙酸類(lèi) 布洛芬、萘普生l苯乙酸類(lèi) 雙氯芬酸（雙氯滅痛）l昔康類(lèi) 吡羅昔康（炎痛喜康）l非酸類(lèi) 尼美舒利l環(huán)氧化酶-2特異性抑制劑：塞來(lái)昔布、 羅非昔布第十二頁(yè)，共七十七頁(yè)。曾小峰-非甾體抗炎藥分類(lèi)英文商品名半衰期（h）總劑量(mg/d)用法(次/日)水楊酸類(lèi)乙酰水楊酸Acetysalicylate AcidAspirin2-3小劑量1 NSAID(170) 其它(109)61.4%61.0%52.0%31.4%45.7%32.

8、2%37.0%30.2%35.2%29.3%29.2%50.0%48.6%潰瘍 糜爛含病變病人的百分比Geis,et al, J Rheumatol 18(suppl 28):11-14,1991第二十八頁(yè)，共七十七頁(yè)。曾小峰-非甾體抗炎藥NSAID所致所致(su zh)的嚴(yán)重胃腸道并發(fā)癥的嚴(yán)重胃腸道并發(fā)癥 NSAID會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的胃腸道并發(fā)癥如： 穿孔 潰瘍(kuyng)/梗阻 嚴(yán)重的出血 在6個(gè)月MUCOSA研究中的安慰劑組并發(fā)癥 發(fā)生率為0.95% 與FDA估計(jì)的每年2-4%相近1.Silverstein et al. 19952.F-D-C Reports,November 30,198

9、7第二十九頁(yè)，共七十七頁(yè)。曾小峰-非甾體抗炎藥發(fā)生發(fā)生NSAID誘導(dǎo)誘導(dǎo)(yudo)嚴(yán)重上消化道并發(fā)癥的危險(xiǎn)嚴(yán)重上消化道并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素因素Corhort研究研究 ARAMIS數(shù)據(jù)數(shù)據(jù) 年齡 有NSAID胃腸道副作用 胃腸道疾病住院史 關(guān)節(jié)炎相關(guān)的望殘疾 NSAID劑量 同時(shí)使用強(qiáng)的松 同時(shí)使用H2拮抗劑，其 它胃腸道藥物Fries.J Rheumatol,1991.Singh et al.Arch lntern Med,1996.SilverStein et al.Ann lntern Med,1996.Simon et al. Fam Med,1996 MUCOSA研究研究 年齡 PUD史

10、 上消化道出血史 心血管疾病史 男性 同時(shí)使用抗酸藥物 mHAQ評(píng)分增加第三十頁(yè)，共七十七頁(yè)。曾小峰-非甾體抗炎藥NSAID引起引起(ynq)的嚴(yán)重上消化道并發(fā)癥的發(fā)病率的嚴(yán)重上消化道并發(fā)癥的發(fā)病率MUCOSA研究中危險(xiǎn)(wixin)因素聯(lián)合作用危險(xiǎn)(wixin)因素?cái)?shù)*聯(lián)3種危險(xiǎn)因素013*42468100.41.03.84.35.39.0Silverstein et al.19956個(gè)月并發(fā)癥發(fā)病率（%）第三十一頁(yè)，共七十七頁(yè)。曾小峰-非甾體抗炎藥NSAID所致胃病所致胃病(wi bn)在美國(guó)的發(fā)病率和死亡率在美國(guó)的發(fā)病率和死亡率疾病(jbng) 暴露人數(shù) 住院人數(shù)/年RA 2百萬(wàn) 30,

11、000可疑OA 3百萬(wàn) 21,000OA/其它 8百萬(wàn) 56,000 每年總住院人數(shù)：107,000 每年死亡人數(shù)：16,500Singh:Am J Med. 1998; 105(suppll 1B):31s-38s第三十二頁(yè)，共七十七頁(yè)。曾小峰-非甾體抗炎藥NSAID的不耐受性的不耐受性 上消化道（UGI）的不耐受性是制約NSAIDs使用 的主要因素(yn s) 大約1520%病人曾有耐受癥狀 UGI癥狀非常常見(jiàn) NSAID使用者發(fā)生消化道癥狀的情況是非 NSAID使用者的1.8倍第三十三頁(yè)，共七十七頁(yè)。曾小峰-非甾體抗炎藥NSAID不耐受不耐受(nai shu)的結(jié)果的結(jié)果 NSAID不耐

12、受經(jīng)常需要家用第二種藥物(yow)治療其癥狀 NSAID的更換很常見(jiàn) 1020%接受NSAID處方者在2 4月內(nèi)會(huì)使用 另一種NSAID，其中25%主要是因?yàn)镹SAID不耐受 25%關(guān)節(jié)炎病人在治療912月內(nèi)因消化不良癥狀接受 內(nèi)窺鏡檢查L(zhǎng)arkai.J Clinical Gastroenterology 1989;11(2):158-162Talley.Digestive Diseases and Sciences 1995;40(6):1345-50第三十四頁(yè)，共七十七頁(yè)。曾小峰-非甾體抗炎藥使用使用NSAID所致死亡與其它所致死亡與其它(qt)原因?qū)е碌乃劳龅谋容^原因?qū)е碌乃劳龅谋容^02

13、4681012141618 宮頸癌 哮喘 惡性黑 NSAID相關(guān)(xinggun) 色素瘤 胃腸道并發(fā)癥白血病 糖尿病 AIDS 45,00040,00035,00030,00025,00020,00015,00010,0005,0000死亡率/100,000死亡(swng)人數(shù)Singh G.and Ramey,19981994年美國(guó)每百萬(wàn)人死亡率數(shù)據(jù)來(lái)自全國(guó)健康統(tǒng)計(jì)中心和ARAMIS數(shù)據(jù)庫(kù)第三十五頁(yè)，共七十七頁(yè)。曾小峰-非甾體抗炎藥應(yīng)用應(yīng)用(yngyng)NSAID與其它原因?qū)е碌乃劳霰容^與其它原因?qū)е碌乃劳霰容^00.050.10.150.20.250.30.350.40.360.30.2

14、0.0240.0110.005Fries et al.1991;Wilson & Couch 1987吸煙癌癥眼用NSAID車(chē)禍家庭意外飛機(jī)失事年死亡(swng)危險(xiǎn)度（%）第三十六頁(yè)，共七十七頁(yè)。曾小峰-非甾體抗炎藥NSAIDs對(duì)致癌作用對(duì)致癌作用(zuyng)的影的影響響 通過(guò)對(duì)環(huán)氧化酶的抑制（COX），NSAIDs阻斷 了致癌作用 環(huán)氧化酶可能 直接激活(j hu)致癌原 產(chǎn)生MDA（誘變?cè)椭掳┰?形成自由基第三十七頁(yè)，共七十七頁(yè)。曾小峰-非甾體抗炎藥NSAIDs尚不能滿足醫(yī)療尚不能滿足醫(yī)療(ylio)的需要的需要 廣泛(gungfn)地用于關(guān)節(jié)炎和疼痛的長(zhǎng)期治療 顯著的副作

15、用 胃腸道毒性（嚴(yán)重并發(fā)癥每年達(dá)成2-4%） 在腎功能損害的病人降低腎功能 降低血小板功能（大出血極少，但增加了消化 道出血的死亡率）第三十八頁(yè)，共七十七頁(yè)。曾小峰-非甾體抗炎藥FDA建議建議(jiny)NSAID產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū) 既使短期使用NSAID治療也不是沒(méi)有危險(xiǎn)的 在5個(gè)發(fā)生(fshng)嚴(yán)重上消化道并發(fā)癥的病人中只有 1個(gè)是有癥狀的 消化道危險(xiǎn)因素：有消化道潰瘍及穿孔史和/或 消化道出血史；口服抗凝劑，長(zhǎng)期使用NSAID治 療，老年，吸煙，酗酒；一般健康情況差第三十九頁(yè)，共七十七頁(yè)。曾小峰-非甾體抗炎藥不同不同(b tn)的的NSAID制劑能減少胃腸道并發(fā)癥制劑能減少胃腸道并發(fā)

16、癥的危險(xiǎn)性嗎？的危險(xiǎn)性嗎？非乙酰水楊酸或布洛芬非乙酰水楊酸或布洛芬胃腸道并發(fā)癥減少，可能因?yàn)槭褂眯┝堪⑺酒チ帜c溶片和非酸性片阿司匹林腸溶片和非酸性片與普通阿司匹林有相同(xin tn)的胃腸道毒性其它給藥途徑（肌肉注射，直腸給藥）其它給藥途徑（肌肉注射，直腸給藥）不減少潰瘍并發(fā)癥的危險(xiǎn)性藥物前體藥物前體不減少潰瘍并發(fā)癥的危險(xiǎn)性第四十頁(yè)，共七十七頁(yè)。曾小峰-非甾體抗炎藥提高提高(t go)NSAID治療的胃腸道耐受性治療的胃腸道耐受性 與食物同時(shí)(tngsh)服用 與水同時(shí)服用 直位服用 減少誘發(fā)胃炎的因素 如：酒，煙第四十一頁(yè)，共七十七頁(yè)。曾小峰-非甾體抗炎藥預(yù)防預(yù)防(yfng)NSAID所

17、致上消化道潰瘍所致上消化道潰瘍/并發(fā)癥并發(fā)癥H2拮抗劑奧美拉唑硫糖鋁米索前列(qinli)醇否/是是否是否否否是藥物(yow) 潰瘍 并發(fā)癥第四十二頁(yè)，共七十七頁(yè)。曾小峰-非甾體抗炎藥小結(jié)(xioji) 劑量個(gè)體化：老年人選用半衰期短的藥物 中、小劑量退熱(tu r)止痛，大劑量有抗炎作用 選用一種藥，漸加量。在足量2-3周后無(wú)效可更改另一種，有效后漸減。 不推薦兩種NSAID同時(shí)使用，因療效不增加，而副作用增加第四十三頁(yè)，共七十七頁(yè)。曾小峰-非甾體抗炎藥小結(jié)(xioji) 有2-3個(gè)胃腸道危險(xiǎn)(wixin)因素存在時(shí)，應(yīng)加用預(yù)防潰瘍病的藥物 有2個(gè)以上腎危險(xiǎn)因素時(shí)，避免使用 注意與其他藥物的

18、相互作用。如受體阻斷劑氨酰心安可降低NSAID效應(yīng)，應(yīng)用抗凝劑，避免服用乙酰水楊酸；與洋地黃合用，防止洋地黃中毒 NSAID不能根治炎癥，也不能防止組織損傷第四十四頁(yè)，共七十七頁(yè)。曾小峰-非甾體抗炎藥NSAIDs具有止痛(zh tn)、抗炎和退熱作用，治療炎癥引起的 疼痛尤其有效NSAIDs作為一類(lèi)藥物，其不良反應(yīng)包括GI潰瘍和不耐受、 抑制前列腺素對(duì)腎功能的影響、阻止血小板聚集、CNS不 良反應(yīng)、肝毒性和抑制子宮收縮5使用NSAIDs達(dá)1年的患者發(fā)生GI穿孔、潰瘍和出血(PUBs)。 在老年人和有潰瘍病史的患者發(fā)生重度GI不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性增加在許多研究中，20至51的長(zhǎng)期使用NSAIDs的患

19、者出現(xiàn)經(jīng)內(nèi) 鏡證實(shí)的GI病變?cè)谝赘谢颊?，NSAIDs可以降低腎血流或誘發(fā)急性腎衰 NSAIDs阻斷血小板凝聚，延長(zhǎng)出血時(shí)間 總總 結(jié)結(jié)第四十五頁(yè)，共七十七頁(yè)。曾小峰-非甾體抗炎藥環(huán)氧化酶環(huán)氧化酶-2（COX-2）的發(fā)現(xiàn)）的發(fā)現(xiàn)(fxin) 發(fā)現(xiàn)白介素(IL-1)能誘導(dǎo)細(xì)胞合成(hchng)COX蛋白 Raz et al,1989 糖皮質(zhì)激素能抑制(IL-1)誘導(dǎo)的COX活性增加 Fu et al, 1990 糖皮質(zhì)激素不能抑制基礎(chǔ)COX活性 Masferrer et al, 1990假說(shuō)：存在被細(xì)胞因子和糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)的誘導(dǎo)性COX第四十六頁(yè)，共七十七頁(yè)。曾小峰-非甾體抗炎藥環(huán)氧化酶環(huán)氧化酶-

20、2（COX-2）的發(fā)現(xiàn)）的發(fā)現(xiàn)(fxin) 假說(shuō)：假說(shuō)：COX存在兩種異構(gòu)體存在兩種異構(gòu)體 基礎(chǔ)性環(huán)氧化酶（COX-1；維持正常生理功能） 誘導(dǎo)性環(huán)氧化酶（COX-2；引起炎癥(ynzhng)） Needleman,1990 克隆出誘導(dǎo)型克隆出誘導(dǎo)型COX（COX-2）：）： Xie et al,1991;Kujubu et al,1991; oanion et al,1992;Hla,1992 COX-2表現(xiàn)為： 60%與羊的cox(cox-1)相同 可被細(xì)胞因子誘導(dǎo) 受糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)（-） 用用X線衍射獲得線衍射獲得COX-1和和COX-2結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu) Picot et al 1994, ku

21、rumbail et al 1996 確定確定COX-1和和COX-2構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系 設(shè)計(jì)出高度選擇性COX-2抑制劑塞來(lái)昔布（Celecoxib) Kurumbail et al 1996第四十七頁(yè)，共七十七頁(yè)。曾小峰-非甾體抗炎藥COX-1和和 COX-2 的結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)(jigu)COX-2COX-1C-端活性片斷疏水【通道】N端523位有結(jié)構(gòu)較大的異亮氨酸(isoleucine)將親水的側(cè)袋封閉120位置的精氨酸(Arginine)C-端活性片斷120位置的精氨酸(Arginine)疏水【通道】523位有結(jié)構(gòu)較小的 氨酸(valine)讓親水的側(cè)袋可以形成親水的側(cè)袋N端頡Adapted

22、 from Kurumball et al, 1996第四十八頁(yè)，共七十七頁(yè)。曾小峰-非甾體抗炎藥第一第一(dy)界國(guó)際界國(guó)際COX-2研討會(huì)研討會(huì)COX-2抑制劑的分類(lèi)無(wú)選擇性無(wú)選擇性COX-2抑制劑抑制劑對(duì)COX-1和COX-2的抑制無(wú)生物學(xué)和臨床意義上的差別傾向性（選擇性）傾向性（選擇性）COX-2抑制劑抑制劑COX-2的IC50比COX1低2至100倍在一定劑量具有止痛和抗炎作用，能抑制COX-2而不影響 COX-1在高劑量時(shí)，出現(xiàn)有臨床意義的與COX-1相關(guān)的副反應(yīng)特異性特異性COX-2抑制劑（抑制劑（COXIB）100倍COX-2選擇性在最高劑量也不明顯(mngxin)抑制人體內(nèi)C

23、OX-1（無(wú)胃腸潰瘍或血小板作用）第四十九頁(yè)，共七十七頁(yè)。曾小峰-非甾體抗炎藥環(huán)氧化酶（Cyclooxygenase,cox）新概念(ginin) COX-1要素酶，管家酶；維持胃腸道，腎，血小板，巨噬細(xì)胞分化等正常生理功能 COX-2誘導(dǎo)酶；在調(diào)節(jié)失衡（活性增強(qiáng)）時(shí)，局部PG升高而導(dǎo)致： 急性(jxng)炎癥：血管改變，組織損傷 慢性炎癥：血管形成，基質(zhì)金屬酶（包括膠原酶）釋放，細(xì)胞增殖 IL-1，TNF和使COX-2活性升高 糖皮質(zhì)激素和IL-4使COX-2活性降低第五十頁(yè)，共七十七頁(yè)。曾小峰-非甾體抗炎藥COX-2/COX-1的臨床意義 對(duì)COX-1抑制力越強(qiáng)則胃腸道耐受性就越差 COX

24、-2/COX-1的比值越低NSAIDS胃腸道耐受性就越好 對(duì)胃腸道及腎臟(shnzng)損傷很小的選擇性，COX抑制劑（Celebrex,Vioxx)已開(kāi)始用于臨床 選擇性COX-2抑制劑抗炎最強(qiáng)，但胃腸道和腎臟不良反應(yīng)小第五十一頁(yè)，共七十七頁(yè)。曾小峰-非甾體抗炎藥理理 論論特異性的特異性的COX-2抑制劑（抑制劑（CSI）將）將具有抗炎、具有抗炎、 鎮(zhèn)痛等療效鎮(zhèn)痛等療效(lioxio)、 而沒(méi)有而沒(méi)有NSAIDs誘發(fā)的副作用誘發(fā)的副作用*CSI=Specific COX-2 InhIbitor第五十二頁(yè)，共七十七頁(yè)。曾小峰-非甾體抗炎藥特異性特異性COX-2抑制抑制(yzh)的標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn) 體

25、內(nèi)及體外試驗(yàn)對(duì)COX-2均有高度選擇性抑制 對(duì)人體有抗炎和鎮(zhèn)痛作用(zuyng) 在人體抗炎的劑量下，有客觀的選擇性的證據(jù) （胃腸、血小板）第五十三頁(yè)，共七十七頁(yè)。曾小峰-非甾體抗炎藥抗炎藥的新目標(biāo)：抗炎藥的新目標(biāo)：COX-2花生四烯酸花生四烯酸 COX-1（基本的）前列腺素胃腸道腎血小板 COX-2（誘導(dǎo)的）前列腺素發(fā)炎部位巨噬細(xì)胞滑膜細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞NSAIDs非甾體抗炎藥（）第五十四頁(yè)，共七十七頁(yè)。曾小峰-非甾體抗炎藥抗炎藥的新目標(biāo)抗炎藥的新目標(biāo)(mbio)：COX-2花生花生(hu shn)四烯酸四烯酸 COX-1（基本(jbn)的）前列腺素胃腸道腎血小板 COX-2（誘導(dǎo)的） X前列腺素

26、發(fā)炎部位巨噬細(xì)胞滑膜細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞NSAIDs非甾體抗炎藥（）糖皮質(zhì)激素（封閉mRNA 的表達(dá)）（）特異性COX-2抑制劑第五十五頁(yè)，共七十七頁(yè)。曾小峰-非甾體抗炎藥血小板的環(huán)氧化酶血小板的環(huán)氧化酶(COX)血小板 COX- 1 COX-1的 抑制劑 血栓素 出血(ch xi)增加血小板聚集(-)第五十六頁(yè)，共七十七頁(yè)。曾小峰-非甾體抗炎藥胃粘膜的環(huán)氧化酶胃粘膜的環(huán)氧化酶(COX)COX-1抑制劑增加了胃腸道潰瘍(kuyng)的危險(xiǎn)胃粘膜的COX-1PGE2 and PGI2粘膜的保護(hù)( ?第五十七頁(yè)，共七十七頁(yè)。曾小峰-非甾體抗炎藥COX-2在治療和預(yù)防在治療和預(yù)防(yfng)癌癥中的機(jī)理癌癥

27、中的機(jī)理 在結(jié)腸直腸癌和FAP的動(dòng)物模型（MIN mouse and AOM rat） 中，COX-2的表達(dá)增高 在人類(lèi)結(jié)腸腺瘤息肉和結(jié)腸癌，COX-2表達(dá)增高 在結(jié)腸癌的動(dòng)物模型，COX-2抑制劑具有化學(xué)預(yù)防作用(zuyng)Searle AOM-induced aberant crypt model（Cancer Res. Oct96）Merck MINmouse （Cell,Nov 96） 流行病學(xué)的初步資料顯示，NSAIDs在人和動(dòng)物降低結(jié)腸 直腸癌發(fā)生率達(dá)50% 西爾公司開(kāi)始COX-2抑制劑在癌癥治療的應(yīng)用的研究第五十八頁(yè)，共七十七頁(yè)。曾小峰-非甾體抗炎藥COX-2抑制劑在癌癥抑制劑

28、在癌癥(i zhn)預(yù)防中的未來(lái)應(yīng)用預(yù)防中的未來(lái)應(yīng)用 結(jié)腸癌的化學(xué)藥物預(yù)防結(jié)腸癌的化學(xué)藥物預(yù)防 在1983年發(fā)表了第一篇報(bào)告：舒林酸減少了結(jié) 腸息肉病 NSAIDs調(diào)整了腺瘤性息肉的生長(zhǎng)方式 正常 腺瘤病 結(jié)腸 粘膜 息肉 癌 對(duì)乙酰氨基酚及激素不能降低危險(xiǎn) COX-2在息肉和腫瘤高水平表達(dá)，COX-2可能 遏制了細(xì)胞凋亡 流行病學(xué)資料提示化學(xué)藥物預(yù)防取決于劑量和 時(shí)間因素第五十九頁(yè)，共七十七頁(yè)。曾小峰-非甾體抗炎藥COX-2抑制劑的臨床抑制劑的臨床(ln chun)應(yīng)用應(yīng)用 關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)炎 類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 骨關(guān)節(jié)炎 其它類(lèi)型關(guān)節(jié)炎 疼痛疼痛 與關(guān)節(jié)炎有關(guān)的疼痛 其它類(lèi)型的疼痛 癌癥的預(yù)防癌癥的

29、預(yù)防 結(jié)腸癌 中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病 阿爾茨海默癥第六十頁(yè)，共七十七頁(yè)。曾小峰-非甾體抗炎藥阿爾茨海默癥（阿爾茨海默癥（AD）回顧性分析）回顧性分析(fnx) McGreer（1990）報(bào)道：在老年病人中，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 的病 人同時(shí)患AD的發(fā)生率降低 Lucca（1994）報(bào)道：參加AD臨床藥物驗(yàn)證的病人幾乎無(wú)使 用非甾體抗炎藥的過(guò)去(guq)史 Rich（1995）報(bào)道：服用NSAID的病人發(fā)病晚，病情輕以及 AD病情進(jìn)展緩慢第六十一頁(yè)，共七十七頁(yè)。曾小峰-非甾體抗炎藥在危險(xiǎn)人群在危險(xiǎn)人群(rnqn)中結(jié)腸癌的發(fā)病趨勢(shì)中結(jié)腸癌的發(fā)病趨勢(shì)1210 8 6 4 2 0FAPFanH

30、isUCN0Risk% FAP：家族(jiz)性腸腺 瘤息肉病 UC：潰瘍性結(jié) 腸炎Fam His：家族史Adapted From:Phamacotherapy 1998;18(2):437第六十二頁(yè)，共七十七頁(yè)。曾小峰-非甾體抗炎藥阿爾茨海默癥的基礎(chǔ)科學(xué)研究阿爾茨海默癥的基礎(chǔ)科學(xué)研究(ynji)發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn) 免疫和慢性炎癥的機(jī)制：免疫和慢性炎癥的機(jī)制： AD病人的細(xì)胞因子活性增加，如白介素-1B、 白介素-6及腫瘤壞死(hui s)因子等 細(xì)胞因子是細(xì)胞損傷時(shí)，急性期反應(yīng)物的 介導(dǎo)因子 初步的資料提示：在AD 病人的腦脊液中IL-6 & TNF（腫瘤壞死因子）升高Fillit H.Nur

31、osci 1991;129:318-20Aisen PS.Am J Psychiatry 1994;151:1105-13第六十三頁(yè)，共七十七頁(yè)。曾小峰-非甾體抗炎藥抑制抑制(yzh)COX-2在阿爾茨海默癥在阿爾茨海默癥中的作用中的作用 炎癥的系列過(guò)程引起局部產(chǎn)生炎前細(xì)胞因子, 這些是COX-2強(qiáng)有力的誘導(dǎo)劑 COX-2可能對(duì)維持AD病變中的炎癥起作用 體外和動(dòng)物試驗(yàn)資料提示COX-2的過(guò)度表達(dá)(biod) 可能與神經(jīng)細(xì)胞的凋亡機(jī)制有關(guān)Tocco G et al. Experimental Neurology 1997;144:339.第六十四頁(yè)，共七十七頁(yè)。曾小峰-非甾體抗炎藥 NSAID

32、s可以分為非特異性的、COX2選擇性或 COX2特異性抑制劑NSAIDs對(duì)COX1和COX2的抑制活性以IC50值 的形式來(lái)表示COX2的選擇性以COX-2/COX-1 IC50的形式表達(dá) 對(duì)COX2選擇性較強(qiáng)的藥物如尼美舒力，與其他 NSAIDs相比(xin b)，在產(chǎn)生同等抗關(guān)節(jié)炎療效的劑量下， 引起的胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率較低 總總 結(jié)結(jié)第六十五頁(yè)，共七十七頁(yè)。曾小峰-非甾體抗炎藥（品名和結(jié)構(gòu)式）商品名：賽撲達(dá) 正式品名：尼美舒利顆粒 英文名：Nimesulide Granules 化學(xué)名：4-硝基(xio j)-2-苯氧基甲磺酰苯胺 分子式：C13H12N2O5S 分子量：308.32

33、性狀：本品為黃色混懸顆粒,味甜。ONO2NHSO2CH3第六十六頁(yè)，共七十七頁(yè)。曾小峰-非甾體抗炎藥尼美舒利抗炎作用(zuyng)機(jī)制 1、選擇性抑制前列腺素合成 2、降低被多形核白細(xì)胞激活而產(chǎn)生的活性過(guò)氧化物（氧自由基O2-） 3、抑制被活化細(xì)胞中的血小板凝集因子的合成 4、消除次氯酸的作用，可將次氯酸限制在細(xì)胞外，防止彈性蛋白 酶破壞結(jié)締組織 5、防止-1-蛋白酶抑制劑失活 6、抑制蛋白酶（例如彈性蛋白酶、膠原蛋白酶）7、抑制組胺釋放 8、通過(guò)抑制IV型磷酸二酯酶而抑制蛋白激酶C生成(shn chn) 9、通過(guò)抑制金屬蛋白酶（Metalloprotease）合成而減輕骨基質(zhì)的降解 10、彈

34、力抑制誘導(dǎo)性血小板凝集作用第六十七頁(yè)，共七十七頁(yè)。曾小峰-非甾體抗炎藥尼美舒利作用(zuyng)機(jī)制的新進(jìn)展【M.Bevilacqua.E.Magni Drug 46（Suppl.1）:40-47】 抗 炎 作 用 1. 抑制由巴豆醇二酯激活的蛋白激酶C產(chǎn)生的氧自由基 產(chǎn)物,從而(cng r)抑制炎癥的反應(yīng)。 2. 與其他NSAIDS相反，尼美舒利能抑制人類(lèi)嗜堿性粒 細(xì)胞組織胺的釋放，因而可應(yīng)用于治療慢性哮喘(xiochun)。 3. 抑制血小板活化因子的釋放，抑制炎癥反應(yīng)的擴(kuò)大。 退 熱 作 用 抑制同型和異型多形核白細(xì)胞的聚集，減輕炎癥反應(yīng)。 抗蛋白酶效應(yīng) 尼美舒利能抑制基質(zhì)溶解素釋放入基

35、質(zhì)、防止金屬蛋白 酶抑制劑降解、防止金屬蛋白酶激活且呈劑量效應(yīng)關(guān)系， 減輕骨關(guān)節(jié)炎癥中膠愿纖維和蛋白多糖的代謝異常。第六十八頁(yè)，共七十七頁(yè)。曾小峰-非甾體抗炎藥204060801000抑制率%09876543尼美舒利和消炎痛對(duì)COX-1的抑制作用對(duì)數(shù)(du sh)濃度（M）尼美舒利消炎痛20406080100120抑制率%765430尼美舒利和消炎痛對(duì)COX-2的抑制作用對(duì)數(shù)(du sh)濃度（M）尼美舒利消炎痛第六十九頁(yè)，共七十七頁(yè)。曾小峰-非甾體抗炎藥尼美舒利與傳統(tǒng)NSAID比較(bjio)特點(diǎn) 1、它對(duì)炎癥過(guò)程中產(chǎn)生的前列腺素合成酶有選擇性抑制作用， 而對(duì)胃腸道粘膜有保護(hù)作用(zuyng)的前列腺素抑制較少，可避免 或減輕因長(zhǎng)期