ACEI與ARB的異同：從機制到療效的來龍去脈

1、ACEI與ARB的異同：從機制到療效的來龍去脈中國醫(yī)學(xué)論壇報2014-01-27分享我國是一個高血壓大國，2013年6月11日在線發(fā)表于公共科學(xué)圖書館？綜合雜志(PLoSOne)的一項中國高血壓流行病學(xué)橫斷面研究納入了46239名年齡20歲的中國受試者，以血壓140/90mmHg或服用降壓藥作為高血壓診斷標準，研究結(jié)果表明，我國成年人高血壓總體發(fā)病率為26.6%，高血壓的知曉率為45.0%，治療率為36.2%，達標率僅為11.1%。由此可見，我國高血壓防治事業(yè)仍然任重道遠。近日，第八屆循證降壓論壇暨中外專家交流會分別于濟南、南京和上海舉行，為國內(nèi)臨床醫(yī)師提供了與國際高血壓領(lǐng)域領(lǐng)軍級專家交流的平

2、臺。加拿大多倫多大學(xué)教授、加拿大北約克總醫(yī)院心臟科斯特勞斯(MartinH.Strauss)教授就血管緊張素受體拮抗劑(ARB)能否為患者帶來和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)等同的臨床獲益”這一問題做了專題學(xué)術(shù)報告并與參會的國內(nèi)專家學(xué)者進行了深入交流與探討。Strauss教授指出：在降低高血壓患者心梗和心血管死亡發(fā)生率方面，ACEI較ARB占據(jù)絕對優(yōu)勢。一、Strauss教授報告：ACEI的心血管保護作用優(yōu)于ARB1降壓治療的主要終點降低心血管死亡風(fēng)險高血壓是心腦血管疾病的重要危險因素之一。研究證實，如患者收縮壓從115mmHg上升到175mmHg，心血管死亡相對風(fēng)險升高約8倍(Lance

3、t2002,360:103)。一項納入147項臨床試驗的薈萃分析證實，隨著收縮壓的降低，患者卒中及心血管死亡風(fēng)險也隨之降低，降壓治療能夠給患者帶來心血管獲益(BMJ2009,338:b1665)。隨著研究的不斷進展，高血壓防治理念也隨之發(fā)生變化，臨床醫(yī)生已經(jīng)認識到，與單純的降壓幅度相比，高血壓患者的心腦獲益更重要。Strauss教授強調(diào)：降低患者心血管死亡風(fēng)險無疑是降壓治療的最主要終點”。因此，對降壓藥物的選擇也應(yīng)重點關(guān)注其能夠給患者帶來的遠期心腦獲益。2悖論”ARB預(yù)期心血管保護作用落空ARB和ACEI均是作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的降壓藥物，現(xiàn)有的臨床研究數(shù)據(jù)表明，二者在緩解充血

4、性心力衰竭癥狀、預(yù)防卒中等方面表現(xiàn)突出且療效接近，然而，在降壓治療主要終點一一降低患者心梗及死亡風(fēng)險方面卻存在顯著差異。自ARB上市以來，因其對AT1受體的完全阻斷作用，臨床醫(yī)生認為該類藥物各方面作用應(yīng)至少不劣于ACEI。然而，VALUE研究顯示，與氨氯地平相比，纈沙坦可使心梗相對風(fēng)險上升19%，從而引發(fā)了“ARB心梗悖論”話題o2005年降壓治療試驗協(xié)作組(BPLTTC)在歐洲高血壓學(xué)會(ESH)年會上公布的薈萃分析結(jié)果再次表明，ACEI可使患者心梗及心血管死亡風(fēng)險降低9%，而ARB則使此類事件風(fēng)險增加7%(P=0.0001)。在此背景下，Strauss教授等對39項使用ACEI和11項使用

5、ARB的臨床試驗進行了薈萃分析(Circulation2006，114:838)，結(jié)果表明，二者在顯著降低卒中發(fā)生方面表現(xiàn)接近；ACEI可顯著降低患者全因死亡、心血管死亡和心梗發(fā)生率，ARB沒有上述作用且可使心梗發(fā)生率上升8%。一項納入147020例患者的薈萃分析結(jié)果顯示，與安慰劑相比，ARB并不能給患者帶來心梗以及心血管死亡終點的獲益(BMJ2011，342:2234)。另一項薈萃分析納入了108212例非心衰患者，研究表明，與安慰劑相比，ACEI可使患者全因死亡風(fēng)險降低8.3%(P=0.008)，而ARB則沒有此作用(P=0.866)(JACC2013，61:131)。值得一提的是，納入1

6、58998例高血壓患者的薈萃分析(EurHeartJ2012，33:2088)結(jié)果顯示，ACEI和ARB對高血壓患者死亡率的影響不一致，觀察到的全因死亡率下降幾乎完全源于ACEI這類藥物帶來的獲益(總死亡率下降10%)，深入分析可知，這一結(jié)果是由培哚普利(靶劑量8mg)相關(guān)的3項研究所驅(qū)動的。Strauss教授指出，針對ARB進行的系統(tǒng)綜述或薈萃分析中，關(guān)于ARB對患者心梗發(fā)生率影響的結(jié)論并不完全一致，也有研究顯示ARB有心血管保護作用，這主要源于各項薈萃分析中納入或排除的臨床研究不同。3緩激肽介導(dǎo)的缺血預(yù)適應(yīng)助力ACEI心血管保護作用ACEI和ARB在心血管保護方面的差異可能與緩激肽的作用相

7、關(guān)。ACEI具有抑制緩激肽降解的作用，而ARB對緩激肽水平并沒有顯著影響。緩激肽是具有血管擴張作用的肽類物質(zhì)。有研究表明，緩激肽在人體缺血預(yù)適應(yīng)過程中扮演了重要的角色。有研究在患者進行心臟搭橋手術(shù)之前，采用遠端缺血的方法升高其體內(nèi)緩激肽等保護性遞質(zhì)水平，隨訪1.5年后發(fā)現(xiàn)，遠端缺血預(yù)處理患者肌鈣蛋白水平較未做處理患者降低17%，死亡率也有降低趨勢(P=0.056)(Lancet2013，9892:597)。此外，有學(xué)者指出，ARB阻斷AT1受體的同時，也阻斷了受體的負反饋調(diào)節(jié)，會導(dǎo)致血管緊張素n(Angn)水平的上升。雖然升高的Angn可能通過激活A(yù)T2受體使血管擴張，但是在冠狀動脈中，會因此

8、導(dǎo)致患者動脈硬化斑塊破裂，甚至出現(xiàn)心梗。上述機制上的差別，為ACEI和ARB在心血管保護方面的表現(xiàn)提供了部分解釋。二、現(xiàn)場訪談1. 如何看待各高血壓指南中將ARB與ACEI列于同等地位？Strauss教授：對于目前的這種情況，我個人還是比較失望的，我期待參與指南制定的學(xué)者能夠?qū)CEI和ARB的臨床證據(jù)進行更為細致的分析。確實有很多臨床研究指出ARB具有心血管保護作用，但是我認為應(yīng)該從更深層次去理解上述結(jié)論。一般來說，經(jīng)過良好設(shè)計的隨機、雙盲臨床研究具有較高的證據(jù)等級，可以稱之為低偏倚臨床研究”相對而言，開放性的臨床研究即為高偏倚臨床研究”班加羅爾（Bangalore）等進行的研究表明，如果對

9、CHARM、ELITE、LIFE等25項使用ARB的低偏倚臨床研究進行薈萃分析，會發(fā)現(xiàn)ARB能夠顯著降低患者心衰和糖尿病的發(fā)病率，而對全因死亡、心梗等其他心血管事件沒有顯著影響；而在對另外12項高偏倚性臨床研究進行的薈萃分析中，ARB表現(xiàn)出更多的心血管保護作用，但仍然沒有降低全因死亡、心梗、冠心病等高血壓主要終點發(fā)生率。在上述12項研究中，KYOTO研究和JIKEI研究因數(shù)據(jù)的可信度問題，已分別被發(fā)表雜志撤回。2. 如何看待ONTARGET研究？Strauss教授：目前，ONTARGET研究是唯一ACEI和ARB頭對頭對比的研究，研究者在結(jié)論中認為ACEI和ARB在各方面的療效是等同”的，但實

10、際上該研究只是統(tǒng)計學(xué)上的非劣效分析”檢驗界值的設(shè)定僅基于HOPE項研究結(jié)果，與美國食品與藥物管理局（FDA）的標準計算值（同時考慮同類型的HOPE、EUROPA和PEACE三項研究）有明顯差異。如果按照FDA的標準進行統(tǒng)計分析，則該項研究的主要終點結(jié)果為陰性。因此，F(xiàn)DA的評審專家并不認可ONTARGET研究的等效結(jié)論，即不認同替米沙坦和雷米普利的大部分療效接近，對ARB的使用加上了“ACEI不能耐受的高心血管風(fēng)險患者”這一限定，即使獲批這一高度限定的適應(yīng)證也是評審專家綜合考慮ACEI不能耐受患者的治療需求后做出的讓步。3. ACEI的心血管保護作用是否具有劑量依賴性？Strauss教授：現(xiàn)有的臨床證據(jù)，女口HOPE、EUROPA、ASCOT等研究都顯示，ACEI的心血管保護作用是存在劑量依賴性的。但在