磷脂酰肌醇3激酶phosphatidylinositol3kinases催化

1、磷脂酰肌醇-3-激酶家族與急性肺損傷研究新進(jìn)展華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院麻醉科（430022）王月蘭 姚尚龍 摘要 磷脂酰肌醇-3-激酶以其廣泛的分布，參與并產(chǎn)生酯類(lèi)第二信使，激活細(xì)胞內(nèi)大量酶聯(lián)級(jí)反應(yīng)，調(diào)節(jié)多種細(xì)胞的生存、激活、分化和繁殖而成為研究細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的熱點(diǎn)。該文重點(diǎn)介紹PI3K結(jié)構(gòu)與功能、激活途徑及參與急性肺損傷的機(jī)制及其臨床意義。關(guān)鍵詞 肺損傷 ； 磷脂酰肌醇脂激酶；機(jī)制近年來(lái)對(duì)急性肺損傷（ALI）機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，除了目前正在研究的MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對(duì)ALI影響外，越來(lái)越多的試驗(yàn)和臨床發(fā)現(xiàn)PI3K在急性肺損傷的形成中有著不可忽視的作用。并且還發(fā)現(xiàn)PI3K是肺細(xì)胞重要的

2、調(diào)節(jié)酶之一，影響著肺組織的生理和病理變化【1】 。因此對(duì)PI3K及其下游底物的研究，可將成為研究和治療肺部疾病的新靶點(diǎn)。1 PI3Ks結(jié)構(gòu)、功能與生物活性磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3-kinases， PI3K）的研究始于1980s后期。近年來(lái)對(duì)PI3Ks家族的構(gòu)成、功能研究有了新的突破。PI3Ks 是普遍存在于體內(nèi)各類(lèi)細(xì)胞，屬于酯類(lèi)的激酶（或酶），能磷酸化與膜相關(guān)的磷脂酸肌醇家族，它可以募集和激活下游的靶物質(zhì)而啟動(dòng)一系列信號(hào)聯(lián)級(jí)反應(yīng)，其在細(xì)胞的有絲分裂發(fā)生、細(xì)胞存活、分化和激活、細(xì)胞骨架的構(gòu)型與重塑以及囊胞的運(yùn)輸起著重要的作用1。1. 1 結(jié)構(gòu)與分類(lèi) 據(jù)其結(jié)

3、構(gòu)、特異底物和不同調(diào)節(jié)功能PI3Ks可分為三大類(lèi)2，3。其中PI3-Ks家族已有9個(gè)成員從哺乳類(lèi)生物細(xì)胞中分離出來(lái)。I類(lèi)：由P110催化亞基和調(diào)配亞基（regulatory adapter subunit）：P50、P55、P85、P101構(gòu)成的異二聚體，其中P110又有四種亞型分別為：P110、P110、P110和P110。目前已經(jīng)明確的I類(lèi)PI3Ks又有兩個(gè)亞家族，分別為：IA和IB。IA是由p110、p110和p110催化亞單位和調(diào)節(jié)亞基（P85、P85、P55）構(gòu)成，對(duì)酪氨酸激酶相關(guān)受體（tyrosine kinase-lingked receptor ）的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)比較敏感。而IB

4、類(lèi)只有一種：由P110催化亞基和僅有的P101調(diào)節(jié)亞基組成。I類(lèi)PI3Ks在細(xì)胞靜止無(wú)刺激下，主要分布在細(xì)胞漿，通常需要由細(xì)胞表面受體機(jī)械刺激后才能被激活而發(fā)揮其特異活性。II類(lèi)：與I類(lèi)有4550同源，也有氨基末端區(qū)域和同源的C2結(jié)構(gòu)域，可調(diào)節(jié)鈣/磷結(jié)合。在體外，II類(lèi)的PI3K優(yōu)先磷酸化磷脂酰肌醇（PtdIns）和磷脂酰肌醇4磷酸（PtdIns4P），但在體內(nèi)的作用尚未明確，目前認(rèn)為其僅存在于造血細(xì)胞。III類(lèi)PI3Ks是由典型的錨定在VPS34基因的酵母菌蛋白，并且只能磷酸化PtdIns生成PtdIns(3)P，后者被認(rèn)為可以調(diào)節(jié)囊胞的運(yùn)輸3。1.2 生物學(xué)特性 由于I類(lèi)的PI3Ks大多數(shù)

5、異構(gòu)體都能感受和傳遞細(xì)胞外刺激，故對(duì)其研究較多。與I類(lèi)PI3Ks偶連的主要受體底物是PtdIns(4，5)P2，二者相互作用可產(chǎn)生最重要的磷脂酰肌醇（3，4，5）三磷酸PtdIns(3，4，5)P3。所有的I類(lèi)PI3Ks催化亞基都含有一個(gè)PI激酶域、一個(gè)蛋白激酶域和一個(gè)Ras結(jié)合域4。最近的結(jié)晶學(xué)研究表明3PI3Ks的催化域位于分子結(jié)構(gòu)的中心，呈螺旋棘突狀，與膜上的磷脂及其相鄰的Ras結(jié)合域的催化亞基相互作用，然后發(fā)揮酶的變構(gòu)效應(yīng)。而單體II類(lèi)PI3Ks的作用底物為 PtdIns(3，4)P2和PtdIns，其在哺乳類(lèi)中的作用尚不清楚。III類(lèi)PI3Ks僅用PtdIns作為底物，他們似乎不被細(xì)

6、胞表面受體調(diào)節(jié)，目前試驗(yàn)結(jié)果提示其具有看家基因的功能（housekeeping），尤其是在蛋白和囊胞的運(yùn)輸方面。1.3 特異信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子肌醇磷酸脂代謝的調(diào)控是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基礎(chǔ)。目前已經(jīng)明確的肌醇磷脂代謝通路有兩個(gè)：一 是由磷酸脂酶C（PLCs）水解磷脂酰肌醇（4，5）二磷酸，生成一種可以增加細(xì)胞內(nèi)鈣濃度的肌醇1,4,5三磷酸。同時(shí)其自身也降解為產(chǎn)生甘油二脂，通過(guò)絲/蘇氨酸激活蛋白激酶C家族而將信號(hào)下傳。二是 磷脂酰肌醇3激酶（PI3Ks），可以磷酸化3OH的肌醇磷脂中的肌醇環(huán)，生成單磷酸化結(jié)構(gòu)（PtdIns(3)P）、雙磷酸化結(jié)構(gòu)（ PtdIns(3，4)P2、和 PtdIns-3,5P2）

7、以及三磷酸化結(jié)構(gòu)PtdIns(3，4，5)P3的形式。然后這些磷脂結(jié)合到血小板白細(xì)胞C激酶底物蛋白（又叫做普列克底物蛋白）同源的蛋白結(jié)構(gòu)域，并控制其活性以及亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)內(nèi)的不同種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的定位。其中最主要的調(diào)控信號(hào)分子有三種：鳥(niǎo)苷酸交換蛋白R(shí)ho家族的GTPase、TEC家族的酪氨酸激酶（如存在于T、B淋巴細(xì)胞中的BTK和ITK）、AGC超家族絲/蘇氨酸蛋白激酶。這些分子存在于不同的細(xì)胞，當(dāng)受到細(xì)胞外刺激而激活，并將信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)而影響細(xì)胞周期的進(jìn)程、細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞活性以及細(xì)胞黏附和細(xì)胞生存等5。2 PI3Ks的激活 到目前為止研究發(fā)現(xiàn)I類(lèi)PI3Ks激活有四種方式。I類(lèi)PI3Ks激活的模型最

8、早是在1994年和1995年分別由kazlauskas6 和Pawson7，對(duì)成纖維細(xì)胞的受體型酪氨酸激酶研究時(shí)建立的。在這一模型中通過(guò)P85接頭亞基將P110催化亞基募集至活化的酪氨酸激酶受體，在胞漿內(nèi)的與受體尾端形成復(fù)合物，借助P85Src同源2（SH2）域和特異的酪氨酸磷酸化序列之間產(chǎn)生高親和力，將PI3K 的P110催化亞基募集到細(xì)胞膜即可磷酸化其主要底物PtdIns(4，5)P2，生成PtdIns(3，4，5)P3。但也有人發(fā)現(xiàn)8PI3K激活也可以通過(guò)非受體型的酪氨酸激酶激活，如在白細(xì)胞中的JAK細(xì)胞信號(hào)或Syk、ZAP70，這也說(shuō)明募集到細(xì)胞膜依靠受體的介導(dǎo)并不是必需的。還有許多報(bào)

9、道9：P85和其他接頭亞基之間的相互作用也能將P110募集到細(xì)胞膜，如 由三個(gè)接頭（three adapters）Shc、Grb、Gab形成的復(fù)雜的信號(hào)銜接平臺(tái)(signaling scaffold )，當(dāng)細(xì)胞受到IL-3、IL-2刺激而激活時(shí)，利用信號(hào)銜接平臺(tái)之間的相互作用即可將P110催化亞基募集至細(xì)胞膜而啟動(dòng)一系列的反應(yīng)。另外，PI3K 還可以由G蛋白通過(guò)對(duì)P110的調(diào)節(jié)而激活。3 PI3s生物學(xué)效應(yīng)機(jī)制 PI3Ks之所以有如此多的調(diào)控功能，是由于其可以活化各種細(xì)胞內(nèi)的酪氨酸激酶、絲/蘇氨酸激酶，以調(diào)控各類(lèi)細(xì)胞的生物學(xué)過(guò)程，見(jiàn)圖1。3.1 PI3Ks與酪氨酸激酶 酪氨酸激酶家族成員（IT

10、K、TEC、BTK）的激活需要通過(guò)Src激酶在其活性環(huán)中進(jìn)行磷酸化才能完成。ITK、TEC、BTK都有N末端PH域，借助PH域結(jié)合于PI3Ks的產(chǎn)物：PtdIns(3，4，5)P3，同時(shí)需要Src激酶控制他們和細(xì)胞膜之間的連接才能被激活10。缺乏PH域基因則失去BTK激活的條件，可導(dǎo)致嚴(yán)重的疾病。如11在人類(lèi)酪氨酸激酶PH域基因缺乏，可導(dǎo)致“無(wú)球蛋白血癥”；而在小鼠體內(nèi)則患相似的“免疫缺陷癥”。當(dāng)缺乏P85a表型的小鼠則表現(xiàn)為完全缺乏B細(xì)胞的功能，而該現(xiàn)象與缺乏BTK鼠的表現(xiàn)十分的一致，由此表明PI3K在B淋巴細(xì)胞中的重要性，也再次證明PI3K對(duì)BTK起著重要作用。另外，Schaeffer10

11、等在哺乳類(lèi)細(xì)胞內(nèi)肌醇脂代謝方面的研究如BTK對(duì) PLCr1/2調(diào)節(jié)和PI3K調(diào)控下鈣/PKC信號(hào)通路的研究，還證實(shí)了典型的信號(hào)傳遞之間交叉對(duì)話的存在（cross talking），從而提出信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是錯(cuò)綜復(fù)雜、交互影響的。 3.2 PI3Ks與絲/蘇氨酸激酶絲/蘇氨酸激酶與PI3K相互依存、相互影響而得以激活。其中能使PI3Ks發(fā)揮作用關(guān)鍵的絲/蘇氨酸激酶就是蛋白激酶B（PKB，或叫做AKT）。PtdIns(3，4)P2和PtdIns(3，4，5)P3均結(jié)合于PKB的PH域，然后募集到細(xì)胞膜，PI3K得以產(chǎn)生活化效應(yīng)；而活性的PI3Ks存在又是觸發(fā)PKB激活的必要因素12，當(dāng)采用肌醇磷酸酯酶，如

12、SHIP或PTEN抑制PtdIns(3，4，5)P3產(chǎn)生時(shí)，則阻滯PKB激活。研究表明13：PKB可以有不同的激活位點(diǎn)，如在細(xì)胞膜上，Thr308位被磷酸化；而在C末端（羧基端）疏水區(qū)在Ser743位被磷酸化而激活。Thr308位的上游激酶靶物是一個(gè)分子量為67kDa、無(wú)所不表達(dá)的磷脂酰肌醇脂依賴(lài)的激酶（PDK1），它在PI3K活性中具有重要作用，它同時(shí)也是AGC超家族激酶的調(diào)節(jié)媒介，能磷酸化PKC異構(gòu)體的關(guān)鍵活性環(huán)和核糖體的S6k和S6k1，見(jiàn)圖1。4 PI3K對(duì)急性肺損傷的影響和機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)PI3Ks參與或促使急性肺損傷的形成和發(fā)展主要是通過(guò)參與中性粒細(xì)胞的呼吸爆發(fā)、調(diào)控酪氨酸激酶激活、介

13、導(dǎo)和協(xié)助NF-B核轉(zhuǎn)錄等方面。進(jìn)而使得急性肺損傷時(shí)，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的囤積：IL-1、 IL-2 IL-6、 TNF-、 IL-8、 MIP-2 、黏附因子等加劇肺損傷。4.1 PI3Ks與NF-B激活在靜止細(xì)胞中NF-KB與其抑制蛋白I-KB家族結(jié)合存于胞漿內(nèi)，I-KB屏蔽NF-B的基因定位序列而處于失活狀態(tài)，正常細(xì)胞也有少量的活性狀態(tài)NF-B核轉(zhuǎn)錄，以維持機(jī)體生理機(jī)能，當(dāng)細(xì)胞受到TNF、IL-1、病毒、紫外線、內(nèi)毒素以及巴豆油（phorbol esters ）刺激后，胞漿內(nèi)的I-kB的32、36位絲氨酸；I-kB的19、23位絲氨酸磷酸化，促使相鄰的賴(lài)氨酸殘基蛋白化，I-k

14、B降解，NF-KB被釋放進(jìn)入核內(nèi)激活靶基因14。 首先PI3Ks是NF-B依賴(lài)的報(bào)告基因（NF-B-dependent reporter gene）激活所必需的激酶 。僅有I-kB降解并不完全代表有功能性的NF-B依賴(lài)基因的激活。應(yīng)用基因瞬時(shí)共轉(zhuǎn)染方法(transient cotransfection assays)15 驗(yàn)證了PI3K對(duì)NF-B依賴(lài)報(bào)告基因是必需的。而且該試驗(yàn)還證明缺乏P85亞基的HepG細(xì)胞，當(dāng)TNF刺激介導(dǎo)NF-B依賴(lài)基因表達(dá)80被抑制，這就提示PI3K影響一步或多步驟的NF-B核轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)節(jié)而不是影響它的DNA結(jié)合位點(diǎn)。在PI3K激活STAT3的試驗(yàn)研究中也得到同樣結(jié)果1

15、6。而PI3K抑制劑渥蔓青霉素不能阻斷NF-B激活則更進(jìn)一步說(shuō)明NF-B激活是由一方面I-KB的降解，另一方面則是具有轉(zhuǎn)導(dǎo)潛力的NF-B（transactivation potential of NF-B）生成增加所致，因此PI3K影響NF-B是多方面的，且與不同的細(xì)胞自然行為方式，其影響也不一。再者，最近的資料也表明PI3K/Akt能夠?qū)е翴kB激酶的磷酸化而激活而增加NF-B的核轉(zhuǎn)錄17。4.2 PI3K的異構(gòu)體PI3K-與LPS誘導(dǎo)的NF-B激活 有報(bào)道18當(dāng)中性粒細(xì)胞受到LPS刺激時(shí)激活PI3K和Akt，增加NF-B的核集聚并提高依賴(lài)NF-B而轉(zhuǎn)錄增加的促炎因子的表達(dá)。而PI3K抑制劑

16、可減少LPS介到的NF-B激活增加和細(xì)胞因子的產(chǎn)生。PI3K-在LPS刺激中性粒細(xì)胞導(dǎo)致的NF-B核轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)中更加重要。該發(fā)現(xiàn)在PI3K基因敲除小鼠后再給予LPS刺激與對(duì)照組比較可大大減少NF-B的核集聚。另外，缺乏PI3K的中性粒細(xì)胞與LPS一起培養(yǎng)后產(chǎn)生的MIP-2、IL-1、 TNF-a比同樣條件下含有所有PI3K異構(gòu)體的中性粒細(xì)胞顯著減少18。這一結(jié)果證明了PI3K,尤其PI3K在內(nèi)毒素作用下中性粒細(xì)胞激活的過(guò)程中起著重要作用。4.3 PI3K與中性粒細(xì)胞當(dāng)肺部炎癥或呼吸道疾患時(shí)，大量的中性粒細(xì)胞即可募集到肺部。其對(duì)組織的損傷是因其產(chǎn)生有毒性的氧自由基（一般是由NADPH氧化酶復(fù)合物

17、產(chǎn)生），含有高度組織毒性彈性蛋白酶和膠原酶顆粒通過(guò)胞吐作用釋放出來(lái)以及促炎細(xì)胞因子釋放的增加。研究27表明PI3K主要調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞的激活與募集。如缺乏PI3K的小鼠，中性粒細(xì)胞向炎癥部位遷移減弱，且含有顆粒的白細(xì)胞向肺部的募集也減弱。又如采用TNFa啟動(dòng)的中性粒細(xì)胞呼吸爆發(fā)活動(dòng)過(guò)程中，超氧化陰離子產(chǎn)生和PtdIns(3,4,5)P3的蓄積大大增加19，說(shuō)明PtdIns(3,4,5)P3的蓄積與中性粒細(xì)胞活性是對(duì)應(yīng)一致的，這種氧化酶和PtdIns(3,4,5)P3之間的相互傳遞的遞質(zhì)尚不清楚，但足可證明PI3Ks在中性粒細(xì)胞呼吸爆發(fā)中的作用。另外，通過(guò)PtdIns-3,4P2和 PtdIns-

18、3,4,5P3將蘇氨酸308和絲氨酸473位點(diǎn)磷酸化，從而激活A(yù)kt。而Akt激活是調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞趨化性和呼吸爆發(fā)的重要環(huán)節(jié)。因此，PI3Ks在誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞趨化作用中有著重要的作用。4.4 嗜酸性粒細(xì)胞與中性粒細(xì)胞一樣，嗜酸性粒細(xì)胞只有肺部炎癥和疾患時(shí)才游走、大量集聚到肺內(nèi)，如哮喘、嗜酸性粒細(xì)胞肺炎等，有毒性的嗜酸性粒細(xì)胞蛋白是一種主要的基本蛋白和氧自由基（一般是由NADPH氧化酶復(fù)合物產(chǎn)生）損傷氣道上皮并產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)。研究表明這種反應(yīng)可以被PI3K抑制劑渥曼青霉素和LY294002抑制，且對(duì)許多化學(xué)趨化因子引起的嗜酸性粒細(xì)胞趨化性也有抑制作用20。但PI3Ks在嗜酸性粒細(xì)胞脫顆粒作用機(jī)制尚

19、不清楚。4.5 肺泡的巨噬細(xì)胞 雖有關(guān)PI3K與肺內(nèi)巨噬細(xì)胞的研究不多，但仍有來(lái)自于單核細(xì)胞株的巨噬細(xì)胞和腹腔的巨噬細(xì)胞與PI3K之間的研究報(bào)道：在這些細(xì)胞的外形反應(yīng)過(guò)程中PI3Ks具有關(guān)鍵性作用。如在無(wú)PI3K-（PI3K null）鼠，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子誘導(dǎo)的單核細(xì)胞趨化性和細(xì)胞募集量明顯減少21。因此PI3Ks一種或多種亞型是中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的趨化性和肺部募集的重要媒介。盡管在肺部其他細(xì)胞中的PI3K作用尚未研究，但其也有著重要的作用，如在胎鼠肺纖維化形成中，PI3K是PDGF刺激合成葡萄糖胺聚糖的下游介質(zhì)，提示PI3K在細(xì)胞外基質(zhì)穩(wěn)定中的作用 。也有報(bào)道22PI3K介導(dǎo)肺上

20、皮細(xì)胞的分化，介導(dǎo)肺纖維化的表面物質(zhì)表達(dá)。并且還發(fā)現(xiàn)PI3K通過(guò)影響肺氣管平滑肌收縮和嗜酸性粒細(xì)胞募集而調(diào)控哮喘的發(fā)作；因此，目前認(rèn)為當(dāng)肺部炎癥發(fā)作時(shí)，PI3Ks通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)環(huán)境的“損害與保護(hù)”兩方面的平衡以及對(duì)肺感染時(shí)粒細(xì)胞的募集、激活、凋亡等調(diào)控來(lái)發(fā)揮作用的。 總之，不論在正常肺細(xì)胞生理功能或是肺部疾患時(shí)，PI3K對(duì)肺組織的生理和病理過(guò)程有著重要的作用，影響著肺內(nèi)多種細(xì)胞的行為。尤其PI3Ks家族不同亞基或不同異構(gòu)體，通過(guò)不同途徑對(duì)急性肺損傷影響的研究新的突破，可望成為研究和治療肺部疾病的新靶點(diǎn)。圖1 PI3Ks作用機(jī)制參考文獻(xiàn)1 .Coelho C. M, Leevers S. J.

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