清潔驗證方案

1、Windows 用戶KFG300D抗生素瓶螺桿分裝機清潔驗證方案2011 年 10 月驗證方案的起草與審批驗證小組成員部門人員職責粉針劑車間李海龍負責驗證方案組織與實施粉針劑車間黃仁春負責驗證方案的擬定、驗證報告的起草設備部霍育生負責驗證所需儀器、設備的正常運行QA 部宋新莉負責驗證過程中的監(jiān)控和取樣QC 部張華負責驗證過程中環(huán)境和樣品的檢測方案起草部門起草人日期方案審核審核簽名日期驗證委員會 進行審閱會 簽方案批準批準人批準日期方案實施日期：目錄1. 驗證概述 32. 驗證目的43. 風險評估44. 驗證標準 85. 驗證范圍 86. 驗證周期 87. 驗證職責 88. 驗證實施的前提條件

2、99. 驗證方案的起草與審批 910. 驗證時間安排 911. 驗證 1011.1 本次驗證具體措施及檢測項目1011.2 取樣工具： 1011.3 取樣溶劑 1011.4 檢驗儀器 1011.5 取樣和檢驗方法 1011.6 取樣位置 1211.7 驗證具體實施方法及可接受標準15（ 1 ）清潔效果驗證 15（ 2）確定設備存放時間 1511.8 取樣計劃 1612. 偏差處理2113. 風險的接收與評審 2114. 驗證結果評審和結論 2215. 方案修改記錄 2316. 附件 241. 驗證概述本公司粉針劑車間生產(chǎn)設備KFG300D 抗生素瓶螺桿分裝機，主要用于新產(chǎn)品注射用頭孢米諾鈉的分

3、裝生產(chǎn), 該設備主要結構、清潔方法及其所有接觸藥品零部件具體面積見附件。為了確保后續(xù)產(chǎn)品中沒有帶入超過接受標準的污染物，避免產(chǎn)品的交叉污染，須對KFG300D 抗生素瓶螺桿分裝機生產(chǎn)后的清潔進行驗證，測定驗證對象清洗程度，并對設備清潔最終效果作出評價。確保藥品生產(chǎn)開始前設備表面的清潔程度符合要求。設備清潔:是擦拭清潔設備本身、拆洗設備關鍵零部件和擦洗相關容器具等，其中主要是設備關鍵零部件的清洗，其清潔后隨時用隨時傳進，不用時就傳出清潔滅菌。設備關鍵零部件、容器的滅菌效果已在兩個滅菌柜的驗證中進行，所以這里只需要對分裝機設備關鍵零部件、容器清潔效果以及待清潔、清潔后、滅菌后的最大存放時間進行驗證

4、即可。本驗證以產(chǎn)品生產(chǎn)后，按設備清潔標準操作規(guī)程進行清洗，檢測設備清潔效果、主要活性成分的殘留量、微生物等，驗證其結果均在規(guī)定的許可范圍之內，不會對下一品種的質量造成影響。2. 驗證目的2.1 本次驗證KFG300D 抗生素瓶螺桿分裝機在頭孢米諾鈉分裝生產(chǎn)后按照 KFG300D 抗生素瓶螺桿分裝機清潔標準操作規(guī)程（文件編號為SOP-0203-C-007/01 ）進行清洗后，清潔效果能夠穩(wěn)定地達到預定要求。2.2 通過本次驗證確定生產(chǎn)結束至開始清潔的最長時間（待清潔設備容器保留時間）。已清潔設備容器用于滅菌前的最長存放時間（設備清潔有效期）。已滅菌設備容器的存放有效期。2.3 驗證 1%氫氧化鈉

5、溶液滅活效果3. 風險評估按照質量風險管理規(guī)程，并從影響清潔的綜合因素出發(fā)，發(fā)現(xiàn)直接或間接影響產(chǎn)品質量的因素來確定風險識別。3.1 經(jīng)驗證小組人員共同結合設備結構、產(chǎn)品性質對清潔程序驗證進行風險評估，對存在的質量風險提出了預防和糾正措施建議，具體見下表1 ：表 1： FMEA 記錄風險因素風險影響現(xiàn)有 控制措施可 能 性嚴 重 度檢 測 性風險優(yōu)先 數(shù)風險 級別建議采取措施設備清 潔程序設備清潔程序不完善設備污染、交叉污染已建立 清潔規(guī)程53345高對程序進行驗證清潔劑清潔劑不適用，清潔效果不好設備上的產(chǎn)品或清潔溶劑本身不易被清潔除去造成殘留進而污染下批生產(chǎn)產(chǎn)品選用工藝用水和 1%氫氧化鈉 溶

6、液53345高對清潔效果進行目檢，并通過驗證檢測產(chǎn)品和清潔劑的殘留消毒劑消毒劑不適用，消毒效果不好未有效降低設備表面微生物增加滅菌殺滅難度或風險75% 乙醇33327中對消毒劑的驗證文件和培訓情況進行檢查滅菌滅菌失效造成產(chǎn)品被微生物污染風險危及用藥安全已建立其操作和維保規(guī)程，并進行了培訓33327高對兩臺滅菌柜的驗證情況，計量情況，以及人員的相關培訓情況進行確認人員 操作未按設備 SOP 清 潔設備清潔不徹底、不同人員清潔效果無重現(xiàn)性造成交叉污染人員進行操作培訓43336高對培訓情況進行確認，要求清洗操作要有人復核至少進行目視檢查衛(wèi)生 工具未按文 件規(guī)定使 用、管理設備污染、交叉污染已建立文件

7、生產(chǎn)區(qū)清潔工具管理規(guī)程42324中對文件和培訓情況進行確 認生產(chǎn)后清潔前時間未能在所建立時間前進行清潔產(chǎn)品清洗難度增加，可能原有程序已無法清潔干凈，產(chǎn)品殘留于設備中。交叉污染、微生物滋生已進行了培訓，并有待清潔標識43336高對培訓情況進行確認，通過驗證確認時間設備清潔后滅菌前時間未能在所建立時間前進行滅菌設備存放時，微生物滋生已進行了培訓，并有清潔標識43336高對培訓情況進行確認，通過驗證確認滅菌前時間環(huán)境環(huán)境控制失效環(huán)境對設備污染已建立檢驗和儀器操作規(guī)程，定期維保43336高檢查公用系統(tǒng)的驗證情況，并要求設備、工具清洗或滅菌后均應干燥、密閉保存檢測檢測不可靠不能作出正確判斷建立相關文件，

8、定期維保43336高檢查儀器、檢驗方法的驗證情況和回收率試驗設備內部結構 復雜不易 拆卸，且擦拭或刷洗、 消毒不好 操作清潔不徹底設為取樣點重點關注53345高對取樣點評估，驗證時進行檢測評估人：根據(jù)風險評估，我們擬定了如下驗證內容。3.2 經(jīng)分析，對上一步判斷的關鍵性風險和非關鍵性風險應采取初步風險控制措施和驗證，并在驗證方案中綜合考慮設備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應的取樣回收率、殘留物的性質和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素，綜述如下：3.2.1 設備使用情況3.2.1.1 驗證中使用的文件應是最新版本并已生效，參與驗證實施人員都已接受相應的崗位培訓和本 方案

9、的培訓，粉針車間潔凈空調凈化系統(tǒng)、純化水系統(tǒng)、注射用水系統(tǒng)、公用系統(tǒng)及粉針車間相關設備已通過校驗或驗證，已具備工作能力；檢驗方法已經(jīng)過驗證合格（見附件3、 4、 5）。3.2.1.2 列出目前我公司分裝設備生產(chǎn)的產(chǎn)品的名稱、規(guī)格、批量、 活性成分等相關信息（見表2），并對設備使用情況進行簡單描述（見表3）。因為注射用頭孢米諾鈉為新產(chǎn)品，故參照產(chǎn)品定為注射用頭孢米諾鈉中的頭孢米諾鈉，在生產(chǎn)該產(chǎn)品結束后，進行設備清洗驗證。表 2. 使用分裝設備的產(chǎn)品相關信息品名活性成分活性成分水中溶解性能批量（萬支）單位劑量（g ）標準裝 量（）每次給 藥劑量每天給 藥次數(shù)MTDD（ g）LDSD（g）注射用頭孢

10、米諾鈉（ 0.5g ）頭孢米諾鈉易溶3.0（ 20kg ）0.5g0.6461.0-2.0 g2-32.07.752注射用頭孢米諾鈉（ 1.0g）頭孢米諾鈉易溶3.0（ 40kg ）1.0g1.2911.0-2.0g2-32.07.752注釋：以上產(chǎn)品溶解性資料均來自中國藥典2010 年版二部、國家藥品標準表 3 設備使用情況（生產(chǎn)此類產(chǎn)品的關鍵設備僅為分裝機）生產(chǎn) 流程關鍵設備設備面積（cm 2）目前共用產(chǎn)品注射用頭孢米諾鈉0.5g注射用頭孢米諾鈉1.0g分裝KFG300D 抗生素瓶螺桿分裝機8130.91cm2注： 表示需要用此設備；× 表示不需要用此設備3.2.2 所使用的清潔

11、劑和消毒劑3.2.2.1 清潔劑：注射用水和1%氫氧化鈉溶液。消毒劑：75% （ V/V ）乙醇3.2.2.2 清潔劑選擇的依據(jù)：頭孢米諾鈉易溶于水，我們選擇水為清潔劑。因頭孢米諾鈉是-內酰胺類抗生素藥物，為防止其隨清洗水進入下水道帶來環(huán)保污染，故選擇1%氫氧化鈉溶液做清洗溶劑，破壞頭孢米諾鈉的化學結構。且氫氧化鈉易清洗，可采用檢測零部件的浸泡水電導率與沖洗用注射用水的電導率進行對照，若無顯著區(qū)別，即可判斷氫氧化鈉無殘留。3.2.3 取樣方法和位置以及相應的取樣回收率3.2.3.1 粉針劑車間的KFG300D 抗生素瓶螺桿分裝機是非整體密閉的，我們按照標準操作規(guī)程對設備進行拆洗。驗證過程中選擇

12、擦拭取樣法，對清潔后設備零部件內表面進行理化檢測和微生物限度檢測取樣；取各個零部件的浸泡水進行檢測細菌內毒素、電導率（清潔劑殘留）；并根據(jù)活性物質頭孢米諾鈉的水溶解性將理化取樣的溶劑定為滅菌注射用水。由于上一產(chǎn)品生產(chǎn)對下一產(chǎn)品的污染并不是均勻分布在整個設備的接觸面上，所以我們采用對最難清潔部位直接取樣，通過考察有代表性的最難清潔部位的殘留物水平來評價整套生產(chǎn)設備的清潔狀況。因此清潔驗證的活性成分取樣計劃的確定必須先進行風險分析，且在風險分析中確定清潔驗證的關鍵部位（風險分析見附件2），具體的取樣點位置見表7。3.2.3.2 我們采用取樣回收率和檢驗方法回收率結合進行驗證，通過回收率試驗驗證取樣

13、過程的回收率和重現(xiàn)性。認可標準：以總回收率大于70 ，多次取樣回收率的相對標準偏差小于20為符合要求（相應的取樣回收率驗證情況見附件5）。每個擦拭部位擦拭的面積應以獲取的殘留物的量在檢測方法的線性范圍內為原則。本次驗證每個取樣點的面積為25cm 2。3.2.4 殘留物的性質和限度3.2.4.1 本次驗證依據(jù)最低日治療劑量來確定殘留物限度，并結合殘留物濃度限度10ppm （ 10-6）的標準，進行比較，選擇最低值。在上述3.2.1.2 項下，參照藥品A 已確定為頭孢米諾鈉，因為目前公司產(chǎn)品單一，只能自身對照，我們仍結合“表 2”從以下幾個風險因素分析： 1 ）后續(xù)品種最大日劑量（安全性風險）；2

14、）后續(xù)品種的最小批量（殘留污染風險）；則“表3”中“LDSD/ 批量”其0.5g ，因此將注射用頭孢米諾鈉0.5g 作為下一批產(chǎn)品B。則本次驗證中擦拭取樣法可接受的最高限度的計算公式如下：單位面積（cm 2）最大允許殘留量（g） ARL 為：最低日治療劑量（MTDD ）的 1/1000 × 最小批量ARL =最大日服用劑量× 設備內表面積（設備與物料直接接觸的總面積）2.0g × 1/1000 × 20kg7.752g × 8130.91 cm 22=634.61 ug /cm10ppm / 設備內表面積（設備與物料直2 634.61 ug /

15、cm 2而按殘留物濃度限度10ppm 標準計算得出：ARL= 最小批量接接觸的總面積）=20kg× 10ppm/8130.91 cm 2=24.60 ug /cm故我們選擇化學殘留物濃度限度10ppm（ 10-6） 標準計算出的可接受的最高限度，即為 24.6ug /cm 2 。3.2.4.2 微生物殘留量接受標準（清潔效果的驗證）15cfu/25cm 2。2010 版 GMP 附錄要求C 級區(qū)動態(tài)表面微生物接觸碟（ 55mm） 法測試標準為25cfu/ 碟 ,計算出即為 25cfu/23.75 cm2，本公司參照此標準和藥品生產(chǎn)驗證指南（2003 ）標準選擇可接受標準為15cfu/

16、25cm 2。3.2.5 殘留物檢驗方法的靈敏度 本次驗證之前須確認檢驗方法的驗證（驗證的參數(shù)有回收率、精密度、線性范圍、檢測限和定量限、系統(tǒng)適用性）和分析儀器設備及時有效的校準，保證分析方法的真實可靠，具有可信度（殘留物檢驗方法的驗證情況見附件5）。4. 驗證標準（ 2010 版二部）、 藥品生產(chǎn)驗證指南（ 2003 年版） 、 藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（ 2010年修訂）5. 驗證范圍本方案主要適用于生產(chǎn)注射用頭孢米諾鈉時對分裝機的清潔操作及清潔效果的評價。方案中需要驗證的設備清潔操作規(guī)程如下：（表4）（注射用頭孢米諾鈉生產(chǎn)用）設備名稱設備編號清潔標準操作規(guī)程文件編號KFG300D 抗生素瓶螺

17、桿分裝機SC-0203-003KFG300D 型抗生素瓶螺桿分裝機清潔標準操作規(guī)程SOP-0203-C-007/016. 驗證周期在下列情況發(fā)生時，必須考慮是否要進行再驗證：清潔劑改變或清潔程序作重要修改；設備有重大變更；生產(chǎn)產(chǎn)品變化時；產(chǎn)品質量回顧分析趨勢表明需要再驗證時。7. 驗證職責7.1 驗證委員會7.1.1 負責驗證文件格式、內容的審核。7.1.2 負責對驗證中出現(xiàn)的偏差和驗證結果進行分析討論，并作出評價，決定再驗證周期。7.1.3 組織協(xié)調驗證活動，確保驗證進度。7.1.4 審批驗證報告。7.1.5 驗證委員會主任負責驗證證書的簽字批準。7.2 驗證小組7.2.1 參與擬訂驗證方案

18、。7.2.2 負責驗證方案的實施。7.2.3 負責收集各項驗證、試驗記錄，并對試驗結果進行分析后，起草驗證報告，報驗證委員會。7.3 設備部7.3.1 負責組織試驗所需儀器、設備的驗證。7.3.2 負責儀器、儀表、量具等的校正。7.4 質量管理部7.4.1 負責驗證所需的標準品、樣品、試劑、試液等的準備。7.4.2 負責取樣及對樣品的檢驗。7.4.3 負責驗證證書發(fā)放，驗證的文檔管理。7.5 粉針劑車間7.5.1 負責設備的清潔。7.5.2 負責根據(jù)驗證試驗結果，修改設備清潔規(guī)程。8. 驗證實施的前提條件8.1 驗證中使用的文件是最新版本并已生效。見附件38.2 參與驗證實施人員都已接受相應的

19、崗位培訓和本方案的培訓。見附件4、附件128.3 粉針車間潔凈空調凈化系統(tǒng)、純化水系統(tǒng)、注射用水系統(tǒng)、公用系統(tǒng)及粉針車間相關設備已通過校驗或驗證，已具備工作能力；檢驗方法已驗證合格。見附件58.4 相關試驗用儀器、培養(yǎng)基、試液的準備。見附件69. 驗證方案的起草與審批本次驗證方案由驗證小組起草，驗證委員會進行審閱會簽，質量副總進行批準。10. 驗證時間安排擬將生產(chǎn)3 批注射用頭孢米諾鈉產(chǎn)品1.0g 三批，待每批生產(chǎn)結束后按照KFG300D 型抗生素瓶螺桿分裝機清潔標準操作規(guī)程對分裝生產(chǎn)設備進行清潔，我們選擇最差條件（規(guī)格1.0g）三批生產(chǎn)清潔結束后按照驗證方案取樣進行檢查。時間進度如下（表5）

20、：ID任務名稱品種規(guī)格批號生產(chǎn)時間取樣時間1第一次驗證注射用頭孢米諾鈉 1.0g生產(chǎn)結束清場時2第二次驗證注射用頭孢米諾鈉 1.0g生產(chǎn)結束清場時3第三次驗證注射用頭孢米諾鈉 1.0g生產(chǎn)結束清場時11. 驗證11.1 本次驗證具體措施及檢測項目如下表：（表6）驗證措施取樣方法檢測項目設備的清潔效果的驗證擦拭取樣法微生物限度擦拭取樣法活性殘留物浸泡水取樣細菌內毒素、電導率待清潔設備保留時間的驗證擦拭取樣法微生物限度設備清潔有效期的驗證擦拭取樣法微生物限度已滅菌設備的存放有效期的驗證擦拭取樣法微生物限度1%氫氧化鈉溶液滅活試驗活性成分檢測11.2 取樣工具：取樣工具按取樣管理規(guī)程（SOP-010

21、1-ZL-002/01 ）準備和處理。取樣工具有無菌棉簽（要求為脫脂棉球）（ 15cm ）、帶螺旋蓋試管（15cm ）、帶螺旋蓋無菌試管（15cm ）、無菌剪刀、250 ml碘量瓶、無菌無熱原的100 ml 具塞錐形瓶11.3 取樣溶劑滅菌注射用水、0.9% 無菌氯化鈉溶液。11.4 檢驗儀器LC-20AT 、 SPD-M20A 島津高效液相色譜儀；檢測器為二極管整列檢測器。11.5 取樣和檢驗方法根據(jù)活性物質注射用頭孢米諾鈉的溶解性將理化取樣的溶劑定為滅菌注射用水。微生物取樣的擦拭溶劑定為0.9% 無菌氯化鈉溶液。擦拭取樣方法和檢驗方法驗證應有驗證證書（見附件5 相關驗證情況檢查表）。11.

22、5.1 取樣方法11.5.1.1 擦拭取樣方法使用被核準的棉簽（藥用棉簽供貨單位：南昌市康樂衛(wèi)生材料有限公司），使用清潔驗證中指定的溶劑對活性成分取樣。將棉簽浸到指定的溶液中，飽和后靠在瓶口上擠壓以擠去多余的溶劑。注意避免操作中棉簽被污染。（棉簽適用性要求：有一定的機械強度和韌性，經(jīng)久耐用，棉簽的外觀和顏色沒有改變，預先用取樣用溶劑清洗后，沒有纖維脫落及沉淀產(chǎn)生，水的吸收能力滿足取樣回收率的要求）戴上無菌手套后拿住棉簽，在取樣范圍內，將棉簽頭按在取樣表面上，用力使其稍彎曲（使棉簽對設備產(chǎn)生一定的摩擦力），平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣表面，在向前移動的同時將其從一邊移到另一邊。在事先劃好面積的設備表面用

23、力均勻的擦拭，擦拭過程應覆蓋整個表面。翻轉棉簽，讓棉簽的另一面也進行擦拭。但與前次擦拭移動方向垂直。將擦拭好的棉簽剪下放入標記好的試管中，并用螺旋蓋旋緊密封，避免外來污染。取樣必須盡快完成以免溶劑揮發(fā)和污染物沉積到樣品表面。對所有的取樣點進行取樣，程序同上。微生物檢測取樣在理化檢測取樣之前進行，再在周圍附近進行理化取樣。每支棉簽擦拭取樣25 cm 2, 每個取樣點的微生物檢測取樣、理化檢測取樣各用1 支棉簽。將樣品送到QC 部化驗。11.5.1.2 浸泡水取樣方法：11.5.1.2.1 把分裝機全部零部件*放入已清潔的小不銹鋼桶中，加注射用水至剛浸沒零部件為止，蓋蓋，浸泡0.5 小時后，先用無

24、菌無熱原的100 ml 具塞錐形瓶*取注射用水50ml 作內毒素檢查，再用普通 250 ml 碘量瓶*取注射用水50ml 作電導率檢測。11.5.1.2.2 取完后，密封，及時做好標記，送化驗室。【 *注釋： 分裝機全部零部件是指分裝機的兩個分裝頭的所有接觸藥品的零部件（具體包括2 個進粉蝶閥、 2 個送粉計量室、2 個送粉螺桿、2 個攪粉計量室、2 個攪粉法蘭、2 個下粉斗、2 個下粉螺桿、 2個下粉嘴）；*注釋：無菌無熱原的100 ml 具塞錐形瓶，用超純水沖瓶內壁及外塞3 次，將其于 250 烘箱內烘1 h，冷卻備用。*注釋：普通250 ml 碘量瓶，用注射用水清洗干凈即可?！縒indo

25、ws 用戶11.5.2 檢驗方法11.5.2.1 棉簽擦拭法理化檢測取樣：樣品用高效液相色譜法進行檢測。生產(chǎn)注射用頭孢米諾鈉后，按各設備清潔標準操作規(guī)程對設備進行清潔后，取無菌棉簽用滅菌注射用水濕潤后，將其靠在瓶口上擠壓以擠去多余的溶劑，嚴格按照擦拭取樣方法，1 支棉簽擦拭一個取樣點，每支棉簽擦拭取樣25 cm 2 。將棉簽頭剪下放入標記好的空試管中（樣品上標簽應注明產(chǎn)品名稱、批號、樣品編號、取樣目的、取樣人及取樣日期）。供試品的制備：將粉針車間送來的裝有棉簽頭的空試管中加入10mlpH=4.5 的醋酸銨緩沖液（取醋酸銨 7.7g ，加水溶解，加冰醋酸6ml 與適量的水使成1000 ml） -

26、甲醇（94： 6）浸泡，超聲10 分鐘，然后用0.45 m 的濾膜過濾，濾液即為供試品溶液。對照品的制備：取頭孢米諾對照品替代品適量，精密稱定，置50ml 容量瓶中，用流動相定容,混勻；再精密量取10ml 置 50ml 容量瓶中，用流動相定容,混勻 , 再精密量取5ml 置 50ml 容量瓶中，用流動相定容,混勻即得6 g/ml 的對照品溶液。檢測方法：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以pH=4.5 醋酸銨緩沖液（取醋酸銨7.7g ，加水溶解，加冰醋酸6ml 與適量的水使成1000ml ，搖勻,即得） 甲醇（ 94:6）為流動相，流速為1.0ml/s ；檢測波長273nm ；取供試品溶液與對照

27、溶液各20 l，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標法以峰面積計算供試品中C16H21N7O7S3的殘留含量。11.5.2.2 棉簽擦拭法微生物取樣：取樣液用菌落計數(shù)法進行檢測。生產(chǎn)注射用頭孢米諾鈉后，按設備清潔標準操作規(guī)程對設備進行清潔后（應在化學殘留檢測取樣前取樣），取無菌棉簽1 支，用滅菌注射用水濕潤后，并將其靠在瓶口上擠壓以擠去多余的溶劑，嚴格按照擦拭取樣方法，1 支棉簽擦拭一個取樣點，每支棉簽分別擦拭取樣25 cm 2。將棉簽頭剪下放入裝有0.9% 無菌氯化鈉溶液的無菌試管中（樣品上標簽應注明產(chǎn)品名稱、樣品編號、取樣目的、取樣人及取樣日期）。將取樣液超聲2min 直接過濾入濾膜中，

28、濾膜剪成兩份，一份放入營養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基中，置35培養(yǎng)72h 計數(shù)，另一份放入玫瑰紅鈉瓊脂培養(yǎng)基中，置28培養(yǎng)120h 計數(shù)。11.6 取樣位置棉簽擦拭法應擦拭取樣最難清洗的部位（取樣點）。我們根據(jù)設備構造、設備與物料接觸的表面以及實際經(jīng)驗列出了風險識別，并通過詳細的風險風析（附件1 ），確定了設備最難清洗的部位。設備名稱（所在房間）取樣部件名稱難清洗部位圖例（取樣點為箭頭位置）取樣點編號KFG300D 抗生素瓶螺桿分裝機分裝間2 個進粉蝶01閥022 個送粉計03量室044 組觀察窗（濕熱滅菌）052 個送粉螺桿060811.7 驗證具體實施方法及可接受標準（ 1）清潔效果驗證操作方法：當驗證批

29、次生產(chǎn)結束時，操作人員按設備清潔標準操作規(guī)程進行清潔，記錄清潔過程（見分裝崗位設備清潔記錄）。清潔結束后，目檢并記錄，再按取樣計劃進行微生物限度和化學殘留取樣（先微生物取樣，再在周圍附近進行理化取樣），檢測結果記錄見附件8。并在擦拭取樣結束后，收集所有的直接接觸藥粉設備零部件，按浸泡水取樣方法操作，先用無菌無熱原的100 ml具塞錐形瓶取注射用水50ml 作內毒素檢查，再用普通250 ml 碘量瓶取注射用水50ml 作電導率檢測。驗證應連續(xù)進行3 次。清潔效果驗證可接受標準：目測檢查，設備在清潔后，無可見的物質殘留在設備表面，潔凈、干燥。化學檢測殘留物可接受限度標準：最大允許殘留量ARL=24

30、.6ug /cm 2擦拭樣品微生物限度： 15 cfu / 25 cm 2內毒素檢查結果、電導率檢測結果應符合注射用水的標準。（ 2）確定設備存放時間生產(chǎn)結束至開始清洗的最長時間（待清潔設備保留時間）的驗證操作方法：每批注射用頭孢米諾鈉（規(guī)格1.0g）生產(chǎn)結束后，采用設備零部件11 、膠塞轉運不銹鋼桶、盛裝污粉的不銹鋼飯盒（一）、不銹鋼瓢（一）為檢測對象，使用后不進行清潔，在器具清洗間存放六個小時，在存放期間內采用棉簽擦拭法取樣，于1 、 2、 4、 6 小時各取樣一次，進行微生物限度檢查。本試驗進行3 次監(jiān)測，以確定未清潔零部件、容器具能存放的最長時間。下次生8。產(chǎn)時準備替代品備用，檢測結果

31、記錄見附件待清潔時間驗證可接受標準：若微生物檢查結果均不大于25cfu/25cm2 ，則確定最大待清潔時間為4 小時。已清洗設備零部件用于滅菌前的最長存放時間（設備清潔有效期）的驗證操作方法：注射用頭孢米諾鈉（規(guī)格1.0g ）每批生產(chǎn)后，對設備零部件進行清洗，存放至容器具存放間。我們選擇取樣點鋁蓋轉運不銹鋼桶、不銹鋼盤、不銹鋼飯盒（二）、不銹鋼鑷子（一）為檢測對象，分別在1 小時、 2 小時、 4 小時、 6 小時采用棉簽擦拭法取樣，進行微生物限度檢查，每個時間只取一個取樣點。本試驗進行3 次監(jiān)測，以確定已清洗的設備零部件、容器具在滅菌前能存放的最長時間。檢測結果記錄見附件8。設備零部件、容器

32、具清潔有效期驗證可接受標準：若微生物檢查結果均不大于15cfu/25cm 2，則確定清洗后A/B 級區(qū)設備零部件、容器具有效期為4小時。已滅菌設備的存放有效期驗證操作方法：以每批注射用頭孢米諾鈉（規(guī)格1.0g ）生產(chǎn)后的盛污粉容器具不銹鋼瓢（二）、不銹鋼桶、不銹鋼鑷子（二）為檢測對象，通過清洗、滅菌后，取出，密閉存放至A 級區(qū)下。將其存放至 0 小時、 36 小時、 48 小時時采用擦拭取樣法取樣檢測微生物限度，下次生產(chǎn)使用替代品。本試驗進行3 次監(jiān)測，以確定清潔滅菌后的設備零部件能存放的最長時間。微生物檢測結果記錄見附件 8。設備零部件、容器具清潔有效期驗證可接受標準：若微生物檢查結果均小于

33、1cfu/25cm 2，則確定清潔滅菌后設備零部件使用有效期為36 小時。（ 3） 1%氫氧化鈉溶液滅活效果驗證在 QC 部理化室稱取10g 頭孢米諾鈉，放入準備好的200ml1% 氫氧化鈉溶液中，即為樣品H； 樣品用高效液相色譜法檢測。若經(jīng)檢測無活性成份，則1% 氫氧化鈉溶液滅活效果可行。檢測結果記錄見附件8。1%氫氧化鈉溶液滅活效果驗證的合格標準：所檢測的對象：無化學活性成份（頭孢米諾）殘留。11.8 取樣計劃在注射用頭孢米諾鈉生產(chǎn)后按清潔規(guī)程實施清潔。取樣前應對整個設備、零部件、容器具的清潔情況進行目測檢查。目測合格的才能繼續(xù)取樣，并按擦拭取樣位置圖的指示取表面理化殘留物樣和表面微生物樣

34、，應先取微生物樣，后在鄰近位置取殘留物樣。且標識明確。取樣計劃如下表8（取樣記錄填寫見附件7）。Windows 用戶表 8. 粉針車間設備待清潔時間驗證取樣計劃表 8：粉針車間第一次清潔效果驗證擦拭取樣計劃設備編號設備型取樣點樣品編號（A 表示微生物樣、B 表示取樣設備編號號名稱（編號）殘留物樣）日期2 個進粉蝶閥01 、01-1A01-1B0202-1A02-1B2 個送粉計量室03-1A03-1B03 、 0404-1A04-1BKFG300觀察窗0505-1A05-1BD 抗生素2 個送粉螺桿06、SC-0203-003瓶螺桿0706-1A06-1B分裝機2 個攪粉計量室0807-1A0

35、7-1B2 組攪粉法蘭、下08-1A08-1B粉斗09、 1009-1A09-1B2 組下粉螺桿、下10-1A10-1B粉嘴1111-1A11-1B表 8. 粉針車間第二次清潔效果驗證擦拭取樣計劃設備編號設備型 號名稱取樣點（編號）樣品編號（A 表示微生物樣、B 表示殘留物樣）取樣 日期SC-0203-003KFG300D 抗生素瓶螺桿分裝機2 個進粉蝶閥01 、022 個送粉計量室03 、 04觀察窗052 個送粉螺桿06、072 個攪粉計量室082 組攪粉法蘭、下粉斗09、 102 組下粉螺桿、下粉嘴1101-2A02-2A03-2A04-2A05-2A06-2A07-2A08-2A09-

36、2A10-2A11-2A01-2B02-2B03-2B04-2B05-2B06-2B07-2B08-2B09-2B10-2B11-2B設備編號設備型 號名稱取樣點（編號）樣品編號（A 表示微生物樣、B 表示殘留物樣）取樣 日期2 個進粉蝶閥01 、01-3A01-3B0202-3A02-3B2 個送粉計量室03-3A03-3B03 、 0404-3A04-3BKFG300觀察窗0505-3A05-3BD 抗生素2 個送粉螺桿06、SC-0203-003瓶螺桿0706-3A06-3B分裝機2 個攪粉計量室0807-3A07-3B2 組攪粉法蘭、下08-3A08-3B粉斗09、 1009-3A09

37、-3B2 組下粉螺桿、下10-3A10-3B粉嘴1111-3A11-3B表 8. 粉針車間清潔效果驗證浸泡水取樣驗證次數(shù)S 表示內毒素樣D 表示電導率樣取樣日期第一次1S1D第二次2S2D第三次3S3D設備編 號、名稱驗證 次數(shù)取樣點 （存放于器具清洗間）樣品編號（ A 表示微生物樣，下標1 、 2 、 4、 6 表示存放1 、 2 、 4、 6 小時）取樣日期SC-0203 -003KFG300 D 抗生素 瓶螺桿分裝機1設備零部件1112-1A 1膠塞轉運不銹鋼桶13-1A 2盛裝污粉的 不銹鋼飯盒（一）14-1A 4不銹鋼瓢（一）15-1A 62設備零部件1112-2A 1膠塞轉運不銹鋼桶13-2A 2盛裝污粉的 不銹鋼飯盒（一）14-2A 4不銹鋼瓢（一）15-2A 63設備零部件1112-3A 1膠塞轉運不銹鋼桶13-3A 2盛裝污粉的 不銹鋼飯盒（一）14-3A 4不銹鋼瓢（一）15-3A 6表 8. 設備清潔保留時間（清潔有效期）驗證取樣計劃設備編號、名稱驗證 次數(shù)取樣點 （存放于器具存放間）樣品編號（ A 表示微生物