藥物合成-第三節(jié)-降級反應(pcy)資料

1、藥物合成-第三節(jié)-降級反應(pcy)l不飽和烴類的斷裂氧化不飽和烴類的斷裂氧化l鄰二醇的斷裂氧化鄰二醇的斷裂氧化l鹵仿反應鹵仿反應l羥基（羰基）酸的降解反應羥基（羰基）酸的降解反應l羥基（羰基）酸的降解反應羥基（羰基）酸的降解反應l醛糖的降解反應醛糖的降解反應lBarbier-Wieland Barbier-Wieland 反應反應l羧酸的氧化脫羧反應羧酸的氧化脫羧反應3 31 1 不飽和烴類的斷裂氧化不飽和烴類的斷裂氧化 3.1.1 3.1.1 用高錳酸鉀鹽氧化用高錳酸鉀鹽氧化 a. a. 是一種通用氧化劑，可以氧化各種可以被氧化的基團是一種通用氧化劑，可以氧化各種可以被氧化的基團。能溶于丙

2、酮、醋酸、叔丁醇等中。能溶于丙酮、醋酸、叔丁醇等中。 b. b. 堿性或中性介質(zhì)和強酸性介質(zhì)中具有不同氧化性能：堿性或中性介質(zhì)和強酸性介質(zhì)中具有不同氧化性能： 2KMnO4+ H2O2MnO2+2KOH+ 3O2KMnO4+2+3O35MnSO4H2OH2SO4K2SO4+KMnO4/(C8H17)3NMeCl/PhHC8H17CH CH240 - 45 C。KMnO4/H2O/PhH/AcOH0 C。(85%)(91%)C8H17COOH 高錳酸鹽常用作烯鍵和炔鍵的斷裂氧化劑。比較有實用價值的是末端或?qū)ΨQ烯、炔烴的氧化。 反應條件：反應條件：水相：水相： KMnO4/H2O or or Na

3、MnO4/H2O 有機溶劑中：有機溶劑中：四烷基胺高錳酸鹽四烷基胺高錳酸鹽 R R4 4NX/KMnONX/KMnO4 4 脂溶性烯烴：脂溶性烯烴：用用R4NX/KMnO4 氧化收率高于在水中或氧化收率高于在水中或AcAc2 2O O中中. . Bu4NMnO4 / PyPhCH CHPhr.t.PhCOOH(98%)(CH3)2CH(CH2)3CHCH CH2CH3KMnO4/NaHCO3/(CH3)2CO7 C。(45%)(CH3)2CH(CH2)3CHCOOHCH3產(chǎn)率：產(chǎn)率： 水中不穩(wěn)定的烯烴：水中不穩(wěn)定的烯烴：在有機溶劑中可以直接用高錳酸鉀進行在有機溶劑中可以直接用高錳酸鉀進行斷裂氧

4、化，如：斷裂氧化，如：丙酮OHOOCOOOMeOMeOOOKMnO4/ 水不溶性的烯烴水不溶性的烯烴： KMnO4/H2O/PTC PTC: 冠醚，季銨鹽、季磷鹽等,可提高收率。KMnO4/H2O40 - 45 C。KMnO4/ /PhH(97%)(40 - 60%)PhCH CHPhr.t. , 2hPhCOOH冠醚 高錳酸鹽氧化劑的缺點：高錳酸鹽氧化劑的缺點： 選擇性差，會使分子中其他易氧化的基團同時被氧化；選擇性差，會使分子中其他易氧化的基團同時被氧化； 反應中產(chǎn)生大量的反應中產(chǎn)生大量的MnOMnO2 2, , 除增加后處理的困難外，還會除增加后處理的困難外，還會吸附產(chǎn)物等。吸附產(chǎn)物等。

5、 Lemieux試劑反應機理：反應機理：高錳酸鉀鹽使雙鍵轉(zhuǎn)化為鄰二醇，過碘酸根使之進一步斷裂氧高錳酸鉀鹽使雙鍵轉(zhuǎn)化為鄰二醇，過碘酸根使之進一步斷裂氧化。同時，過碘酸根還可以使低價錳化物回復為高錳酸根，能反復使用?；Ｍ瑫r，過碘酸根還可以使低價錳化物回復為高錳酸根，能反復使用。RCCHRHKMnO4CRCRHHOHOHCRCRHHOOIOHOOHOIO4_RCHO2IO3_H2O_LemieuxLemieux試劑試劑（NaIONaIO4 4：KMnOKMnO4 4=6:1),=6:1),本法反應條件溫和，收率高。本法反應條件溫和，收率高。應用：應用： 用于合成、雙鍵位置和含量測定。用于合成、雙鍵

6、位置和含量測定。Lemieux試劑的化學選擇性：對伯醇羥基和乙酰氧基無影響。HOOC(CH2)5CH2OH(92%)CH3(CH2)7CHCH2CHCH(CH2)5CH2OHOCOCH3+CH3(CH2)7CHCH2COOHOCOCH3KMnO4/NaIO4/Na2CO3(71%)t-C4H9OH / H2OHOOC(CH2)7COOH(100%)CH3(CH2)7CHCH(CH2)7COOH+CH3(CH2)7COOHKMnO4/NaIO4/K2CO3H+ , 20 C。KMnO4 NaOI4OsO4NaOI4與KMnO4 NaOI4OsO4NaOI4COOHCOOHCHOCHO羧酸類化合物

7、羧酸類化合物醛類化合物醛類化合物OsO4NaOI4phCH=/OO, H2O, 253.1.2 用臭氧氧化分解用臭氧氧化分解 O3是強氧化劑，在低溫下能與烯烴反應，生成臭氧化物。一般以二氯甲烷或甲醇作溶劑，在低溫下通入含有2%10% O3的氧氣。 反應機理：R1R2R3R4O3R1R2R3R4OOOOOOR1R2R3R4臭氧化物臭氧化物Ozonide過氧化物過氧化物O3(CH3O)3PCH3CO3H(85%)OOOCHOCHOCOOHCOOH-50 - -70 C。(90%)過 氧 化 物臭氧化物中間體的分解方式：氧化分解氧化分解用用H2O2、RCO3H 分解分解 生成生成RCOOH 或或 R

8、COR 。還原分解還原分解用用Zn/AcOH、亞磷酸三酯、亞磷酸三酯 (MeO)3P、二甲硫醚（、二甲硫醚（Me2S) 生成生成RCHO或或強還原劑強還原劑NaBH4, 生成生成為為ROH, NaBHNaBH4 4OHOH反應的選擇性：反應的選擇性： O3有親電性，位阻較小電子密度較高位阻較小電子密度較高的雙鍵將被優(yōu)先氧化，的雙鍵將被優(yōu)先氧化，如：O3,(CH3O)3P-60 C。(80%)1)2)OCHOCHOO 與烯鍵相比，芳環(huán)和芳雜環(huán)一般難與臭氧反應，故具有不飽和側(cè)鏈的芳環(huán)化合物，不飽和側(cè)鏈可被選不飽和側(cè)鏈可被選擇性氧化。擇性氧化。O3/CH2Cl2Zn/ AcOH(71%)1)2)HO

9、CH3OCH CHCH3HOCH3OCHO由合成OCH3OHCOCH3OOHCOCH3OOCH3OCH3例例分析分析合成合成OCH3OHCOCH3OOCH3Na/NH3(l)tOHO3(CH3O)3POOCH3CHONaBH4Bu 3.1.3 3.1.3 芳環(huán)的側(cè)鏈氧化和開環(huán)氧化芳環(huán)的側(cè)鏈氧化和開環(huán)氧化試試 劑：劑：高錳酸鉀、重鉻酸鉀均為常用的氧化劑.反應特點：反應特點：不論側(cè)鏈長短，最終都只保留一個碳，并轉(zhuǎn)變?yōu)轸然７磻獧C理認為反應可能是從C C開始。CH2CH3KMnO4,H2OCOOH所有鉻酸鹽與其衍生物均有劇毒！所有鉻酸鹽與其衍生物均有劇毒！NNO2NCOHONO2K2Cr2O780%

10、)(反應的選擇性：反應的選擇性： 1。芳環(huán)上有吸電子基團，鉻酸氧化比高錳酸鉀結(jié)果更好。NO2COOHCOOHNO2KMnO4反應的選擇性：反應的選擇性：2。稠環(huán)芳烴和苯稠雜環(huán)化合物被氧化時，常常是電子密度較高的苯環(huán)被氧化開環(huán)成相應的鄰二芳甲酸。例如：3。用高錳酸鉀氧化時，較長的側(cè)鏈可能比甲基氧化速度更快。CH3CH3COOHCOOHCOOHKMnO4OH_KMnO4OH_ 反向氧化反向氧化試劑：試劑：催化量的RuO4和過碘酸鈉 （RuO4的制備： 過量過碘酸鈉與RuO2在CCl4-H2O中進行。）反應特點：比高錳酸鉀溫和，對原料破壞少，但反應時間長。反應特點：比高錳酸鉀溫和，對原料破壞少，但反

11、應時間長。試劑可發(fā)生反向氧化，苯環(huán)被開環(huán)氧化成羧酸而不影響與之相連的側(cè)鏈烷基。由此可以方便地合成一些特殊結(jié)構(gòu)的羧酸。(94%)RuO4/NaIO4(CH3)3COH(CH3)3CCOOHCOOHHOOCCOOHRuO4/NaIO4RuCl3 H2O/NaIO4/CH3CN/CCl4COOH 3 32 2 鄰二醇的斷裂氧化鄰二醇的斷裂氧化 產(chǎn)物：產(chǎn)物：鄰二醇的斷裂氧化生成小分子的羰基化合物。試劑：試劑：最常用的試劑是四乙酸鉛和過碘酸四乙酸鉛和過碘酸，鄰二叔醇（頻哪醇）也可用鉻酸鉻酸斷裂氧化。機理：機理： 過碘酸過碘酸環(huán)狀中間體；環(huán)狀中間體； 四乙酸鉛四乙酸鉛非環(huán)狀中間非環(huán)狀中間體體CCOHOHP

12、b(AcO)4CC_AcOHCOCOOPb(AcO)2OAcOHCRCRHHOHOHCRCRHHOOIOHOOHORCHO2IO3_H2OIO4_RCHCRROHOH12Pb(OAc)4HIO4orRCHORCRO+21+Pb(OAc)2( )HIO3HIO4OHOHPb(OAc)4/TFA(60%)OO( - ) 可與四乙酸鉛發(fā)生斷裂氧化的化合物還有：可與四乙酸鉛發(fā)生斷裂氧化的化合物還有： 1 1，2-2-氨基醇，氨基醇，-羥基酸，羥基酸，-酮酸酮酸, -, -氨基酸，乙二胺氨基酸，乙二胺 可與過碘酸發(fā)生斷裂氧化的化合物還有：可與過碘酸發(fā)生斷裂氧化的化合物還有： 1 1，2-2-氨基醇，氨基

13、醇，-羥基醛（酮），羥基醛（酮），-二酮二酮KIO4/H2SO4+(76%)COOHOHOHCHOOHCCOOHNa2Cr2O7/HClO4OHOHH2O, r.t.1.5 - 2 hOO(96%)CH OCH O2H OO HO+CO2H IO4/H2OOOOHOHPb(AcO)4OOCHO3 33 3 鹵仿反應鹵仿反應CH3COH(R)X2/NaOHNaOCH(R)OX2=I2 碘仿反應 用于鑒別X2=Br2 溴仿反應X2=Cl2 氯仿反應CHX3+用于合成鹵仿（過量）鹵仿反應的推廣及其應用：鹵仿反應的推廣及其應用： 1. 具有具有CH3CHOHH(R)結(jié)構(gòu)的醇也可以發(fā)生鹵仿反應。結(jié)構(gòu)的醇

14、也可以發(fā)生鹵仿反應。 -H2ONaOClCH2CH2CHCH3OH CHCH3OHH+CH2CH2COOH COOHOOO 2. X2/NaOH試劑對試劑對烯鍵不具加成、氧化作用烯鍵不具加成、氧化作用，因此，也，因此，也可以經(jīng)鹵仿反應將不飽和甲基酮制備成降級的不飽和羧酸?？梢越?jīng)鹵仿反應將不飽和甲基酮制備成降級的不飽和羧酸。例如：例如：NaOClH+OCOOH 3. X2/NaOH試劑對試劑對芳環(huán)上的芳環(huán)上的-甲基和亞甲基有一定的甲基和亞甲基有一定的氧化作用，對氧化作用，對-二酮的活潑亞甲基也有氧化作用。二酮的活潑亞甲基也有氧化作用。CH3CH2COCH3NaOClH+HOOCCOOH(95%)

15、KClO/KOHH+CH3CH3OOCOOHCOOHCH3CH33 34 -4 -羥基（羰基）酸的降解反應羥基（羰基）酸的降解反應 - -羥基酸和羥基酸和-羰基酸在氧化體系中不穩(wěn)定，易脫羧羰基酸在氧化體系中不穩(wěn)定，易脫羧氧化成降級的羧酸和酮。氧化成降級的羧酸和酮。KMnO4RCHCOOHOHR2COHCOOHKMnO4R2CORCOOHRCCOOHOR2COHCOOPb(OAc)3RCOR+CO2+Pb(OAc)2 +HOAc-羥基酸被羥基酸被Pb(OAc)Pb(OAc)4 4氧化脫羧生成酮。氧化脫羧生成酮。 -羥基酸與濃硫酸共熱，發(fā)生分解，生成醛或酮及CO和H2O。如果用稀硫酸或用HCl加熱

16、處理，則分解為醛或酮和甲酸。 濃 H2SO4R2CO + CO + H2OR2COHCOOH稀 H2SO4RCH COOHOHRCHO + HCOOH 濃 H2SO4RCH COOHOHRCHO + CO + H2O - -羥基酸和羥基酸和-羰基酸在氧化體系中也不穩(wěn)定，易脫羧氧化成降級羰基酸在氧化體系中也不穩(wěn)定，易脫羧氧化成降級的甲基酮。的甲基酮。 3 35 -5 -羥基（羰基）酸的降解反應羥基（羰基）酸的降解反應乙酰乙酸乙酯烴基化衍生物的兩種降解反應：乙酰乙酸乙酯烴基化衍生物的兩種降解反應：CO2RCCH2COOHOKMnO4RCHCH2COOHOHRCCH3O-酸酸式式分分解解稀NaOH(

17、5%)CH2RCH3CO1)2) H+ 3）取代甲基酮衍生物CHCOOEtRCH3CO2) H+1) 濃NaOH(40%)CH2COOHR取代乙酸衍生物R CO CO2Et酮酮式式分分解解乙酰乙酸乙酯乙酰乙酸乙酯?；；苌锏娜N降解反應：衍生物的三種降解反應：酮 式酮 式分分 解解酸 式酸 式分分 解解 CO2EtR COCHCOOEtCCH3COOR稀NaOH(5%)CH2CCH3CORO1)2) H+ 3） -二酮衍生物2) H+1) 濃NaOH(40%)CHCOOHR CO-酮酸衍生物NH4Cl/NH4OH H2OCHCOOEtRCO-酮酸酯衍生物3.6 3.6 醛糖降級反應醛糖

18、降級反應 醛糖降級的方法有好幾種，鄔爾法，謝柏林法，羅夫醛糖降級的方法有好幾種，鄔爾法，謝柏林法，羅夫芬頓法，芬頓法，衛(wèi)門法等。下面僅介紹羅夫衛(wèi)門法等。下面僅介紹羅夫芬頓法芬頓法 ： CHOCHOHCHOH)nR(COOHCHOHCHOH)nRO電解氧化(COOCHOHCHOH)nRCa2H2O2 , Fe3+氧化Ca(OH)2(COOHCCHOH)nRO(CHOCHOH)nR-CO2CHOCH2OHOHHHOHHOHOHHCOOHCH2OHOHOHHOHOHHCHOCH2OHHOHHOHOHHBr2H2OCa(OH)2氧化H2O2 , Fe3+CO2-(D-樹膠糖）(40%-50%) 實例：

19、3.7 Barbier-Wieland（巴比爾威蘭）（巴比爾威蘭）降解降解羧酸酯與苯基溴化鎂反應，得到的叔醇受熱脫水生成相同碳數(shù)的烯烴，繼而用氧化劑（鉻酸、氧化裂解，可形成比原來羧酸酯減少一個碳原子的羧酸。例如：COOCH3CH3COOCH3COOPhPhCOOHCH3COO1) PhMgBr2)RuO4 /NaIO4(CH3)2CO /H2O(75%) 改良的改良的Barbier-WielandBarbier-Wieland降解法：降解法：一次減少三個碳原子。一次減少三個碳原子。 過程：是將上述降解形成的烯烴中間體，用過程：是將上述降解形成的烯烴中間體，用N-N-溴代丁二酰亞胺溴化其溴代丁二酰亞胺溴化其烯丙基位置，繼而消