醫(yī)學(xué)免疫學(xué)：15-免疫缺陷性疾病

1、免疫缺陷病Immunodeficiency Diseases，IDD基 本 概 念n 免疫系統(tǒng)先天發(fā)育不全或后天因素所致的免疫功能降低或缺乏，臨床上表現(xiàn)為以感染為主的一組綜合征。nIDD的主要發(fā)病機(jī)制是免疫細(xì)胞及免疫分子在發(fā)育、分化、代謝或相互調(diào)節(jié)的不同環(huán)節(jié)上發(fā)生缺陷所致。造血干細(xì)胞淋巴干細(xì)胞 髓紅系干細(xì)胞前B細(xì)胞前T細(xì)胞單核細(xì)胞中性粒細(xì)胞B淋巴細(xì)胞T淋巴細(xì)胞記憶B細(xì)胞漿細(xì)胞網(wǎng)狀細(xì)胞發(fā)育不全SCIDDiGeorge綜合癥胸 腺BLSWA 綜合癥SCID選擇性免疫球蛋白缺乏癥癥性聯(lián)高IgM綜合癥CVIDXLA白細(xì)胞粘附無能懶白細(xì)胞綜合癥先天無粒細(xì)胞血癥慢性肉芽腫免免 疫疫 細(xì)細(xì) 胞胞 分分 化化

2、 途途 徑徑 與與 免免 疫疫 缺缺 損損分 類n按其發(fā)病原因分：n原發(fā)性免疫缺陷?。哼z傳或發(fā)育所致n獲得性免疫缺陷?。褐赴l(fā)生在其他疾病基礎(chǔ)上或因某些理化因素所導(dǎo)致的免疫功能障礙，如艾滋病n根據(jù)免疫系統(tǒng)受累范圍不同分：n固有免疫系統(tǒng)IDD(吞噬細(xì)胞功能缺陷、補(bǔ)體成分缺陷或異常)n適應(yīng)性免疫系統(tǒng)IDD(體液免疫缺陷、細(xì)胞免疫缺陷以及聯(lián)合型免疫缺陷)PIDDPIDD病例的主要類型及比例病例的主要類型及比例免疫缺陷病的一般特征 n易發(fā)生感染n易發(fā)生惡性腫瘤n伴發(fā)自身免疫病n遺傳傾向性原發(fā)性免疫缺陷病 一、B 細(xì)胞免疫缺陷Deficiency of B LymphocytesnB細(xì)胞發(fā)育受阻，或者B細(xì)

3、胞對T細(xì)胞傳遞的信號反應(yīng)缺陷，均可導(dǎo)致體液免疫應(yīng)答缺陷，不能針對胞外菌、某些病毒(Polio).和寄生蟲等產(chǎn)生抗體。n臨床表現(xiàn)為反復(fù)的胞外寄生菌感染。nX連鎖無丙種球蛋白血癥(XLA, Bruton 綜合征)nX連鎖高IgM血癥(XHM)1、X連鎖無丙種球蛋白血癥(X-linked agammaglobulinemia, XLA)n病因：位于Xq21.3-q22的Bruton酪氨酸激酶基因(Btk) 突變nBtk：與B細(xì)胞分化成熟有關(guān)，目前已發(fā)現(xiàn)數(shù)百種致病突變。n祖B、前B細(xì)胞基本正常，但不能向成熟B細(xì)胞分化n特點(diǎn)：血循環(huán)和淋巴組織中B細(xì)胞數(shù)目少，血清各類Ig含量很低，細(xì)胞免疫基本正常。性聯(lián)無

4、免疫球蛋白血癥（XLA）：Bruton 病 a1 a2 b g 白蛋白球蛋白（a） （b） （c）2、選擇性IgA缺陷(Selective IgA deficiency)n最常見的選擇性Ig缺陷，為常染色體顯性或隱性遺傳，非IgA基因缺陷；n血清IgA低，但I(xiàn)gG、IgM、IgE正?；蚵愿?；n易發(fā)生呼吸道及消化道感染；n常伴有自身免疫病或超敏反應(yīng)性疾病。3、高IgM血癥(High IgM Syndrome, HIGM)nHIGM1 X連鎖隱性遺傳 CD40L基因缺陷nHIGM2 常染色體隱性遺傳 AICDA 基因缺陷nHIGM3 常染色體隱性遺傳 CD40基因缺陷nHIGM4 致病基因不明，為

5、AID下游分子缺陷導(dǎo)致n其它類型HIGM（NF-B 必需調(diào)節(jié)分子缺陷 ，UNG 缺陷）n上述因素涉及影響Ig類別轉(zhuǎn)換X連鎖高IgM血癥（XLHM）(X-linked high IgM syndrome, XLHM)n病因：CD40L基因突變或表達(dá)障礙，T細(xì)胞與B細(xì)胞協(xié)同作用受阻，不能誘導(dǎo)B細(xì)胞進(jìn)入增殖和類別轉(zhuǎn)換。n特點(diǎn)：IgG、IgA含量極低，IgM正?；蚱?，很多為自身抗體；無生發(fā)中心。n表現(xiàn)：易發(fā)生胞外菌感染和機(jī)會感染。 二、T 細(xì)胞免疫缺陷n表現(xiàn)T細(xì)胞發(fā)生、分化和功能障礙。常伴體液免疫應(yīng)答缺陷。n患者反復(fù)發(fā)生致命性病毒、霉菌、分枝桿菌和寄生蟲感染。1、DiGeorge 綜合癥 （先天胸腺

6、發(fā)育不全）n22號染色體某區(qū)域缺失，胸腺、甲狀旁腺等發(fā)育不全，n面部特征：魚唇、眼距寬、耳朵低nT細(xì)胞數(shù)目降低，無T細(xì)胞應(yīng)答；B細(xì)胞數(shù)目正常n胚胎胸腺移植治療該病有效；2、TCR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙(Defects in TCR signal transduction)nCD3分子突變：n影響T細(xì)胞通過CD28傳遞信號的功能；nCD4+T細(xì)胞數(shù)量及功能下降；n影響TCR基因的表達(dá)。nNF-AT基因缺陷：T細(xì)胞激活信號傳遞受阻。患者表現(xiàn)為對抗原誘導(dǎo)免疫應(yīng)答能力降低并伴有IL-2及其他細(xì)胞因子生成下降。n其他（ZAP-70、CD4、CD8、CD28、其他協(xié)同刺激分子、免疫黏附分子和細(xì)胞因子的缺陷）TCR信

7、號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙fynPLCCa+ZAP-70激酶鏈的信號整合激酶鏈的信號整合轉(zhuǎn)錄因子被活化轉(zhuǎn)錄因子被活化早期基因早期基因 IL-2基因基因 IL-2Ra基因基因T 細(xì)胞活化的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞活化的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)CD4TCRLCK PI-3k三、聯(lián)合免疫缺陷n表現(xiàn)為T、B細(xì)胞均出現(xiàn)發(fā)育障礙或缺乏細(xì)胞間相互作用n多見于新生兒或嬰幼兒(一)、重癥聯(lián)合免疫缺陷（Severe Combined Immunodeficiency，SCID）n特點(diǎn)：細(xì)胞和體液免疫聯(lián)合缺陷；n遺傳方式：X性聯(lián)隱性遺傳或常染色體隱性遺傳；n癥狀：嬰幼兒期無法控制的反復(fù)感染；n治療：早期的骨髓移植。5 %5 %50 %20 %20 %常染色體

8、隱性 SCIDX-聯(lián)SCIDADA 缺陷PNP 缺陷 其他原因（TCR 及IL-2免疫缺陷 MHC 表達(dá)缺陷）IL-2R IL-4R IL-7R IL-9R IL-15Rg -鏈 參 與 組 成 的 細(xì) 胞 因 子 受 體共用的 g 鏈1、X性連鎖重癥聯(lián)合免疫缺陷病 - IL12Rg鏈突變T、B細(xì)胞均出現(xiàn)發(fā)育障礙2、常染色體隱性遺傳重癥聯(lián)合免疫缺陷病n腺苷脫氨酶（ADA）和嘌呤核苷磷酸化酶（PNP)缺陷nHLA缺陷(1)、腺苷脫氨酶（ADA）和嘌呤核苷磷酸化酶（PNP)缺陷n2號染色體ADA基因缺陷：dATP蓄積；n14號染色體上PNP基因缺陷：dGTP蓄積；nADA或PNP缺失導(dǎo)致dATP或

9、Dgtp在胞內(nèi)積蓄，對早期T、B細(xì)胞發(fā)育有毒性作用，使之停滯于pro-T/B階段。nFDA批準(zhǔn)的人類歷史上的首次基因治療：在ADA缺失患者身上進(jìn)行。GMPAMPIMP肌苷腺苷鳥苷ADA6-氧嘌呤PNP鳥嘌呤PNP黃嘌呤尿酸腺苷 脫氧腺苷鳥苷脫氧鳥苷dAMPdADPdATPdGMPdGDPdGTP抑制核苷酸還原酶T、B 細(xì)胞增殖障礙ADA與與 PNP 基因突變造成基因突變造成免疫缺陷的途免疫缺陷的途徑徑(2)、HLA表達(dá)障礙nHLA-II基因調(diào)控分子突變導(dǎo)致患者M(jìn)、B細(xì)胞不表達(dá)II類HLA分子，也稱裸淋巴細(xì)胞綜合征。 CD4+T分化發(fā)育障礙，患兒缺乏CD4+T。nHLA-I分子表達(dá)障礙，將缺乏C

10、D8+T。 T、B 細(xì)胞聯(lián)合免疫缺陷細(xì)胞聯(lián)合免疫缺陷男孩男孩 (Severe Combined Immunodeficiency，SCID) 補(bǔ)體成分補(bǔ)體成分 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 補(bǔ)體調(diào)節(jié)成分補(bǔ)體調(diào)節(jié)成分 C1q-INH 遺傳性粘膜下水腫（補(bǔ)體持續(xù)活化與消耗） DAF（CD55） 陣發(fā)性血尿（溶血） 補(bǔ)體固有成分補(bǔ)體固有成分 C1、C2、C4 免疫復(fù)和物病，C2缺陷與SLE相關(guān) C3 反復(fù)化膿性細(xì)菌感染 MACs（C5-8） 腦膜炎球菌感染四、補(bǔ)體缺陷五、單核巨噬細(xì)胞和粒細(xì)胞缺陷（Deficiency of Monocytes, Macrophages and granulocytes）nMo/

11、M、Neu為天然免疫應(yīng)答的主要效應(yīng)細(xì)胞；n發(fā)育異常、粘附趨化障礙或者殺傷無能；n抗體或者補(bǔ)體缺陷也可能影響其功能。1、先天無粒細(xì)胞血癥n病因：G-CSF基因突變或表達(dá)障礙n表現(xiàn)：外周血中性粒細(xì)胞低于200個/毫升，n出生一個月后出現(xiàn)各種細(xì)菌的反復(fù)感染。2、白細(xì)胞粘附障礙(Leukocyte adherence deficiency, LAD)n病因：CD18基因突變，導(dǎo)致LFA-1、CR3和CR4功能n表現(xiàn)：n免疫細(xì)胞穿過血管進(jìn)入炎癥部位缺陷；nTh與APC、CTL/NK與靶細(xì)胞間的作用缺陷；n部分調(diào)理吞噬作用缺陷；n反復(fù)感染。白細(xì)胞粘附障礙中 性 粒 細(xì) 胞 的 滲 出 過 程 ABC毛細(xì)血

12、管內(nèi)皮細(xì)胞侵入細(xì)菌附壁粘著游出ECEC3、 白細(xì)胞趨化障礙 (Defects in leukocyte chemotaxis)n又稱為懶惰白細(xì)胞綜合癥。n病因不明，可能為趨化因子受體基因突變或缺失。n表現(xiàn)：中性粒細(xì)胞對C5a等無反應(yīng)，反復(fù)發(fā)生化膿性細(xì)菌感染。4、慢性肉芽腫病(Chronic granuloma disease, CGD)n病因：還原型輔酶II氧化酶系統(tǒng)基因缺陷，細(xì)胞呼吸暴發(fā)受阻。n表現(xiàn)：吞噬細(xì)胞胞內(nèi)殺菌功能減弱，反復(fù)慢性感染，持續(xù)刺激CD4+T細(xì)胞，形成肉芽腫。細(xì)胞色素b558細(xì)菌黃素蛋白吞噬體細(xì)菌吞噬體中性粒細(xì)胞NADPH H+NADPH H+e- +O2O2-H+H2O2正

13、常吞噬細(xì)胞消化無能吞噬細(xì)胞慢性肉芽腫?。–GD）Th1細(xì)胞多核巨大細(xì)胞巨噬細(xì)胞內(nèi)皮樣細(xì)胞細(xì)菌纖維母細(xì)胞慢 性 肉 芽 腫獲得性免疫缺陷病病因：三大因素n感染：HIV、結(jié)核、原蟲和蠕蟲感染免疫缺陷n營養(yǎng)不良：淋巴組織發(fā)育不良分子合成受損n惡性腫瘤：n何杰金氏病T細(xì)胞免疫受損n慢性淋巴細(xì)胞白血病體液免疫減弱n其它：n消化系統(tǒng)疾病、代謝性和內(nèi)分泌性疾病原料不足或蛋白合成障礙n放/化療、免疫抑制劑、外科較大手術(shù)及麻醉、衰老、燒傷、創(chuàng)傷、脾切除獲得性免疫缺陷綜合癥（Acquired Immunodeficiency Syndrome, AIDS）HIV-1 病 毒 結(jié) 構(gòu) 示 意 圖 逆轉(zhuǎn)錄酶外膜RNAgp120gp41p17 p24核外膜1、HIV特點(diǎn)：n雙鏈RNA病毒；nCD4是HIV的受體，CXCR4和CCR5是HIV的共