糖尿病腎病的胰島素選擇

1、目錄目錄 糖尿病腎病糖尿病腎病(DKD)(DKD)的的現(xiàn)狀現(xiàn)狀 糖尿病腎病的胰島素治療糖尿病腎病的胰島素治療選擇選擇 基礎(chǔ)策略的核心價值基礎(chǔ)策略的核心價值 甘甘精精胰島素在糖尿病腎病的研究胰島素在糖尿病腎病的研究證據(jù)證據(jù)3q 糖尿病腎病(diabetic nephropathy, DN) 1936年，Kimmelestiel和Wilson首先報道糖尿病病情進(jìn)展 可累及腎臟導(dǎo)致腎損害q 糖尿病腎臟疾病(diabetic kidney disease, DKD)廖二元等.內(nèi)分泌學(xué),2010,1448；AJKD.2007，49(2).S1-S3 v2007年美國腎臟病基金會(NKF)在其K/DOQI

2、指南中首次提出以糖尿病腎臟疾病( Diabetic Kidney Disease, DKD）取代既往使用的糖尿病腎病(diabetic nephropathy, DN),并應(yīng)用至今vDKD是指臨床上考慮由糖尿病引起的腎臟病變，若病變經(jīng)腎穿刺病理所證實(shí)，則稱為糖尿病腎小球病變vK/DOQI指南是第一個針對糖尿病并發(fā)慢性腎臟病的指南AJKD.2007，49(2).S1-S34v全球全球有有3.823.82億億糖尿病患者，糖尿病患者，20352035年年患者患者總數(shù)將達(dá)到總數(shù)將達(dá)到5.925.92億億v糖尿病糖尿病患者中腎臟病的患者中腎臟病的發(fā)病率為發(fā)病率為20%-40%20%-40%vDKDDKD

3、已經(jīng)已經(jīng)成為西方國家人群中終成為西方國家人群中終末期腎病末期腎?。╡nd-stage renal end-stage renal diseasedisease, ESRD, ESRD）的主要的主要病因病因vADVANCE ADVANCE 研究顯示中國研究顯示中國DKDDKD的患病率遠(yuǎn)高于的患病率遠(yuǎn)高于美國人美國人v我國我國大約大約有有0.980.98億糖尿病億糖尿病患者，其中患者，其中1/31/3患有糖尿病腎病患有糖尿病腎病5廖二元等.內(nèi)分泌學(xué),2010,1448;IDF DIABETES ATLAS sixth edition;2013版中國2型糖尿病防治指南征求意見稿；Kidney Int

4、，2005,67（5）：1684-1691Koro CE, et al. Clin Ther;2009. 31:2608-2617 CKD39.7%3期期 4/5期期 數(shù)據(jù)來自1999-2004年進(jìn)行的第4次美國國家健康與營養(yǎng)調(diào)查 研究對象：年齡20歲的2型糖尿病患者，n=1462 01020304050無無CKDCKD 心血管事件（%）15.527.12239.5Whaley-Connell A, et al. Cardiorenal Med. 2011;1(1):45-52 目錄目錄 糖尿病腎病糖尿病腎病(DKD)(DKD)的的現(xiàn)狀現(xiàn)狀 糖尿病腎病的胰島素治療糖尿病腎病的胰島素治療選擇選擇

5、 基礎(chǔ)策略的核心價值基礎(chǔ)策略的核心價值 甘精胰島素在糖尿病腎病的研究證據(jù)甘精胰島素在糖尿病腎病的研究證據(jù)9飲食治療、運(yùn)動、生活方式改變、控制血糖、血壓、血脂血液透析腹膜透析腎移植/胰-腎聯(lián)合移植綜合治療特殊治療綜合性治療廖二元等.內(nèi)分泌學(xué),2010,1457v 建議糖尿病（包括DKD）糖化血紅蛋白的控制目標(biāo)為7%，來預(yù)防和延緩伴有DKD的糖尿病微血管并發(fā)癥v 不推薦具有低血糖風(fēng)險的患者糖化血紅蛋白控制目標(biāo)7%2012年NKF-KDOQI指南建議血糖控制目標(biāo)10Update of the KDOQI，2012HbA1C（%）MBG(mg/dl)FBG（mg/dl）強(qiáng)化組7.2155126常規(guī)組9

6、.1230164強(qiáng)化組與常規(guī)組相比病變進(jìn)展危險度微量白蛋白尿（40mg/日） 60%臨床蛋白尿（300mg/日） 54%結(jié)論：強(qiáng)化降糖治療能有效地延緩糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生和進(jìn)展N End J Med,1993,329(14):977-861112UKPDS :HbA1c每降低 1% 可以降低相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險嚴(yán)格控制血糖是DKD治療的最基本措施UKPDS 35, BMJ 2000; 321: 405-1213v 腎功能不全的患者可以優(yōu)先選擇從排泄較少的降糖藥v 嚴(yán)重腎功能不全的患者應(yīng)采用胰島素治療，宜選用短效胰島素，以減少低血糖的發(fā)生控制血糖的藥物選擇 2013年版中國2型糖尿病防治指南征求意

7、見稿，P391.低血糖風(fēng)險增加，胰島素清除率降低有關(guān)2.胰島素敏感性降低賴脯胰島素賴脯胰島素嚴(yán)重嚴(yán)重DKDDKD患者中，仍能保持其特有的藥代動力學(xué)患者中，仍能保持其特有的藥代動力學(xué)特性，且隨著劑量增加，其作用時間輕度延長。特性，且隨著劑量增加，其作用時間輕度延長。甘精胰島素甘精胰島素甘精胰島素長效作用通過皮下緩釋技術(shù)實(shí)現(xiàn)的，甘精胰島素長效作用通過皮下緩釋技術(shù)實(shí)現(xiàn)的，而非本身代謝時間延長，可以用于糖尿病腹透患而非本身代謝時間延長，可以用于糖尿病腹透患者。者。甘精胰島素在循環(huán)濃度中相對穩(wěn)定無明顯峰值，甘精胰島素在循環(huán)濃度中相對穩(wěn)定無明顯峰值，可以降低低血糖發(fā)生率，較中效胰島素更時候于可以降低低血糖

8、發(fā)生率，較中效胰島素更時候于ESRDESRD患者?；颊?。地特胰島素地特胰島素主要通過與白蛋白結(jié)合，解離后緩慢釋放到靶器主要通過與白蛋白結(jié)合，解離后緩慢釋放到靶器官，不宜用于腎病綜合癥的患者。官，不宜用于腎病綜合癥的患者。預(yù)混胰島素預(yù)混胰島素個體間吸收變異性很大，對胰島素代謝可控性小，個體間吸收變異性很大，對胰島素代謝可控性小，用于糖尿病腹透患者效果不佳，不推薦使用。用于糖尿病腹透患者效果不佳，不推薦使用。2010年中國指南： 對于DKD1-II期糖尿病患者，降糖藥選擇無限制，診斷時存在體重嚴(yán)重下降，伴嚴(yán)重高糖癥狀的可以起始胰島素治療，具體用量未做特別強(qiáng)調(diào)和要求。美國醫(yī)師協(xié)會： 人胰島素或者類似

9、物均可用于DKDIII-IV期糖尿病患者，但是需要注意劑量調(diào)整。建議GFR下降到10-50ml/min,胰島素劑量降低25%，GFR小于10ml/min,胰島素用量需要降低50%。胰島素治療的療效與患者糖尿病的病程，腎功能分期，年齡，血壓，血脂密切相關(guān)。嚴(yán)重腎功能不全患者應(yīng)采用胰島素治療，宜選擇基礎(chǔ)餐食的給藥方案，餐食胰島素以速效胰島素為優(yōu)。嚴(yán)密監(jiān)測血糖，根據(jù)GFR水平調(diào)整胰島素用量，以減少低血糖的發(fā)生。小結(jié)小結(jié)目錄目錄 糖尿病腎病糖尿病腎病(DKD)(DKD)的現(xiàn)狀和監(jiān)測指標(biāo)的現(xiàn)狀和監(jiān)測指標(biāo) 糖尿病腎病的胰島素治療糖尿病腎病的胰島素治療選擇選擇 甘精甘精胰島素在糖尿病腎病的研究證據(jù)胰島素在糖

10、尿病腎病的研究證據(jù)成人2型糖尿病胰島素臨床應(yīng)用的中國專家共識推薦的2型糖尿病患者胰島素臨床使用路徑中基礎(chǔ)胰島素貫穿胰島素治療全程中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會. 成人2型糖尿病胰島素臨床應(yīng)用的中國專家共識. 2013, 29(1):1-52種或以上口服降糖藥失效的T2DM患者新診斷HbA1c9%或合并嚴(yán)重并發(fā)癥的T2DM患者基礎(chǔ)胰島素每日1次基礎(chǔ)-追加（1+1）治療HbA1c不達(dá)標(biāo)HbA1c不達(dá)標(biāo)胰島素強(qiáng)化治療（基礎(chǔ)-餐時胰島素治療或持續(xù)皮下胰島素輸注）預(yù)混胰島素每日1次預(yù)混胰島素每日2次或或甘精胰島素更符合生理分泌模式 作用時間長達(dá)24h，且無明顯峰值，能更好地模擬生理性基礎(chǔ)胰島素分泌，降低空腹和餐

11、前低血糖的發(fā)生風(fēng)險陸菊明,等. 關(guān)于優(yōu)化胰島素治療的選擇. 中國糖尿病雜志 2010,18(11):801-802Lavernia F, et al. Diabetes Technol Ther 2011,13(Suppl 1):S85-92長效長效 (地特胰島素地特胰島素)速效速效 (賴脯胰島素、門冬胰島素、賴脯胰島素、門冬胰島素、 谷賴胰島素谷賴胰島素)Hours長效長效 (甘精胰島素甘精胰島素)0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24短效短效 (常規(guī)胰島素常規(guī)胰島素)注射后時間注射后時間(小時）小時）胰島素水平胰島素水平中效中效 (中性魚精蛋白鋅胰島素中性魚精蛋

12、白鋅胰島素)使用基礎(chǔ)胰島素降低基礎(chǔ)高血糖的同時，餐后血糖也隨之下降，即“水落船低”Hirsch, Irl B, et al. Clinical Diabetes 2005, 23(2):78-8606:0006:0010:0014:0018:0022:0002:00治療后進(jìn)餐進(jìn)餐進(jìn)餐進(jìn)餐進(jìn)餐進(jìn)餐201510 5 0 治療前時間（h）血糖水平（mmol/L）基礎(chǔ)高血糖基礎(chǔ)高血糖使用基礎(chǔ)胰島素使用基礎(chǔ)胰島素正?；A(chǔ)血糖基礎(chǔ)血糖Yki-JarvinenH, et al. Diabetogia 2006,49(3):442-451口服藥治療不佳的2型糖尿病患者使用基礎(chǔ)胰島素治療后，隨FPG下降，整體血

13、糖控制隨之改善早餐前早餐后午餐前午餐后晚餐前晚餐后2204血糖水平（mmol/L）治療前治療第25-36周甘精胰島素NPH整體血糖改善情況與治療前相比，隨FPG的降低，2組治療第25-36周整體血糖均隨之下降110例口服降糖藥血糖控制不佳的2型糖尿病患者，采用基礎(chǔ)胰島素（甘精胰島素或NPH）聯(lián)合二甲雙胍進(jìn)行治療，研究為期36周甘精胰島素治療后的FPG明顯下降，且PPG也隨之改善，從而促進(jìn)HbA1c達(dá)標(biāo)Yki-JarvinenH, et al. Diabetogia 2006,49(3):442-451HbA1c（%）時間（周）HbA1c改善情況FPG及PPG改善情況基線治療第25-36周FPG

14、 早餐后 午餐后 晚餐后血糖（mmol/L）PPGFPG基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合餐時口服降糖藥，有助于進(jìn)一步降低患者的餐后血糖 對僅使用甘精胰島素治療，并經(jīng)充分的劑量調(diào)整后，PPG10mmol/L的58例2型糖尿病患者，追加使用那格列奈或阿卡波糖，并比較2組控制PPG的效果Kim MK, et al. Diabetes Res Clin Pract 2011,92(3):322-328甘精胰島素聯(lián)合餐時口服降糖藥（那格列奈或阿卡波糖）可有效降低患者的PPG基礎(chǔ)胰島素治療后的患者FPG達(dá)標(biāo)但HbA1C仍不達(dá)標(biāo)時，之后的治療中更需要關(guān)注PPG基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合餐時胰島素，有助于進(jìn)一步降低患者的餐后血糖Owens

15、 DR, et al. Diabetes Obes Metab 2011, 13(11):1020-10272.85.611.116.78.313.9血糖（mmol/L）早餐前 早餐后 午餐前 午餐后 晚餐前 晚餐后 睡前P=0.0046P=0.0021P=0.0008P=0.0279治療前治療后治療前后7點(diǎn)血糖譜變化49例基礎(chǔ)胰島素血糖控制不佳（HbA1c7%）的2型糖尿病患者，在主餐前追加1針谷賴胰島素，研究為期3個月，研究結(jié)束時，午餐后、晚餐后血糖均顯著降低Owens D R. Diabetic Medicine, 2013, 30(3): 276-288起始基礎(chǔ)胰島素治療1+OAD1+

16、1基礎(chǔ)胰島素+1針餐時胰島素1+21+3基礎(chǔ)胰島素+3針餐時胰島素生活方式干預(yù)，聯(lián)合二甲雙胍或其它口服降糖藥治療口服降糖藥基礎(chǔ)起始1+ OAD1+11+21+3當(dāng)生活方式干預(yù)聯(lián)合二甲雙胍或其它口服降糖藥治療，血糖控當(dāng)生活方式干預(yù)聯(lián)合二甲雙胍或其它口服降糖藥治療，血糖控制不佳的患者，即可制不佳的患者，即可起始基礎(chǔ)胰島素治療起始基礎(chǔ)胰島素治療繼續(xù)生活方式干預(yù)監(jiān)測空腹血糖2-3個月后，F(xiàn)PG達(dá)標(biāo)，HbA1c未達(dá)標(biāo)（7%）追加追加1 1針餐時胰島素（針餐時胰島素（1+11+1）記錄3天的主餐餐后2小時血糖值，找出餐后血糖漂移最大的一餐，并計(jì)算該餐3天的平均餐后血糖值在此餐追加餐時胰島素（速效胰島素類似

17、物）若在晚餐前注射餐時胰島素，則需測睡前血糖若HbA1c未達(dá)標(biāo)（7%）Owens D R. Diabetic Medicine, 2013, 30(3): 276-2881+ OAD1+11+3追加追加3 3針餐時胰島素（針餐時胰島素（1+31+3）根據(jù)其他餐的餐后血糖漂移情況追加第2/3針持續(xù)監(jiān)測空腹血糖，必要時調(diào)整基礎(chǔ)胰島素劑量若基礎(chǔ)+餐時胰島素方案治療效果不佳，應(yīng)檢查：（1）生活方式，如飲食和運(yùn)動；（2）血糖監(jiān)測的精確性和依從性；（3）胰島素和口服降糖藥的依從性；（4）胰島素劑量、注射時間及注射部位Owens D R. Diabetic Medicine, 2013, 30(3): 27

18、6-288追加追加1 1針餐時胰島素（針餐時胰島素（1+11+1）記錄3天的主餐餐后2小時血糖值，找出餐后血糖漂移最大的一餐，并計(jì)算該餐3天的平均餐后血糖值在此餐追加餐時胰島素（速效胰島素類似物）若在晚餐前注射餐時胰島素，則需測睡前血糖若HbA1c未達(dá)標(biāo)（7%）血糖控制效果更好安全性更佳貫穿胰島素治療全程 FPG、PPG、HbA1c改善效果好 低血糖發(fā)生率更低 體重增加更少AACE. Endocr Pract. 2013, 19(2):327-336對于大部分T2DM患者，血糖目標(biāo)為：HbA1c 7%， 空腹/餐前血糖8%時，起始劑量可以考慮0.20.3U/(kgd)當(dāng)患者的BMI較高時，可選

19、擇更高的起始劑量，如0.250.35U/kg0.2-0.30.2-0.30.25-0.350.25-0.35方案方案1 1（111方案：每1天增加1IU） 如果FPG大于目標(biāo)值，則每1天增加甘精胰島素1 IU 方案方案2 2（321方案：每3天調(diào)整2IU） 如果FPG大于目標(biāo)值，則每3天增加甘精胰島素2 IU 方案方案3 3（2-4-6-8） 如果FPG不達(dá)標(biāo)，則根據(jù)2天的FPG平均值，每周增加甘精胰島素28 IUDailey G, Aurand L, Stewart J, Ameer B, Zhou R.J Diabetes. 2013 Aug 12. doi: 10.1111/1753-0

20、407.12080劑量調(diào)整方案劑量調(diào)整方案Owens DR. Diabet Med 2013, 30(3):276-288每每3 3天天調(diào)整基礎(chǔ)調(diào)整基礎(chǔ)胰胰島素島素2 2 IUIU，直至，直至FPG6.1mmol/LFPG6.1mmol/L3-2-13-2-1方案方案重復(fù)以上步驟直至FPG達(dá)標(biāo)（FPG6.1mmol/L）如果3天的FPG均未達(dá)標(biāo)，增加基礎(chǔ)胰島素2 IU每3天調(diào)整一次基礎(chǔ)胰島素3 32 21 1血糖治療原則 不發(fā)生低血糖的情況下，F(xiàn)PG 100 mg/dl 或 HbA1c7%Matthew C Riddle, et al. Diabetes Care,2003,26:308030

21、8610U 起始，每周調(diào)整甘精胰島素的劑量，直至FPG5.6mmol/L(100mg/dL)下列情況除外：1)前一周內(nèi)任何時間測得血糖4.0 mmol/L(72mg/dl)，則不再增加胰島素劑量；2)前一周內(nèi)發(fā)生過嚴(yán)重低血糖*或測得血糖3.1 mmol/L(56mg/dl) ，應(yīng)減少胰島素的日劑量2-4 IU睡前基礎(chǔ)胰島素起始劑量為睡前基礎(chǔ)胰島素起始劑量為10IU10IU每天，每周調(diào)整劑量每天，每周調(diào)整劑量FPG（患者報告的）胰島素劑量增加（IU/天）180mg/dl(10mmol/l)8140-180mg/dl(7.8-10.0mmol/l)6120-140mg/dl(6.7-7.8mmol

22、/l)4100-120mg/dl(5.6-6.7mmol/l)21.甘精胰島素平穩(wěn)無峰，減少空腹和餐前低血糖發(fā)生風(fēng)險，是更符合生理分泌模式的基礎(chǔ)胰島素選擇2.“水落船低，水漲船高”，控制基礎(chǔ)高血糖從而降低餐后高血糖，并降低HbA1c水平，改善整體血糖狀況3.基礎(chǔ)胰島素治療路徑貫穿糖尿病治療全程，國內(nèi)外指南推薦作為胰島素起始治療首選4.針對非老年，無嚴(yán)重心血管并發(fā)癥，無頻發(fā)低血糖的患者，可采用更嚴(yán)格的血糖控制目標(biāo)血糖目標(biāo)為：HbA1c 7%，空腹/餐前血糖 6.1mmol/L，并且無低血糖發(fā)生5. 不同的劑量調(diào)整方案使患者血糖能夠更好達(dá)標(biāo)，3-2-1劑量優(yōu)化方案，簡單易行、兼顧療效與安全性，更適

23、合門診患者進(jìn)行自我調(diào)整，2、4、6、8方案適用于住院患者劑量的積極調(diào)整小結(jié)小結(jié)目錄目錄 糖尿病腎病糖尿病腎病(DKD)(DKD)的現(xiàn)狀和監(jiān)測指標(biāo)的現(xiàn)狀和監(jiān)測指標(biāo) 糖尿病腎病的胰島素治療糖尿病腎病的胰島素治療選擇選擇 基礎(chǔ)策略的核心價值基礎(chǔ)策略的核心價值 甘精甘精胰島素在糖尿病腎病的研究證據(jù)胰島素在糖尿病腎病的研究證據(jù)轉(zhuǎn)為甘精胰島素治療前后終末期腎病患者血糖控制的比較轉(zhuǎn)為甘精胰島素治療前后終末期腎病患者血糖控制的比較研究目的研究目的：觀察糖尿病合并終末期腎病患者由NPH轉(zhuǎn)為甘精胰島素的血糖 控制變化研究患者研究患者：1型或2型糖尿病合并4期或5期患者腎?。℅FR25ml/min/m2），登記了250 例，數(shù)據(jù)完整進(jìn)入結(jié)果統(tǒng)計(jì)的12例研究方法研究方法：由NPH轉(zhuǎn)為甘精胰島素治療3-4個月主要觀察指標(biāo)主要觀察指標(biāo)：轉(zhuǎn)換前后日胰島素劑量、基礎(chǔ)胰島素日劑量、HbA1c水平和體重的變化結(jié)果結(jié)果：由NP