狼瘡科室,系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診斷治療 ppt課件

1、系統(tǒng)性紅斑狼瘡系統(tǒng)性紅斑狼瘡Systemic Lupus Systemic Lupus ErythematosusErythematosus(SLE)(SLE)高冠民 Beach- SUNLIGHT EXPOSURE游覽歸來的煩惱臨床表現(xiàn) 皮膚粘膜表現(xiàn) 骨骼肌肉系統(tǒng) 呼吸系統(tǒng) 心血管系統(tǒng) 神經(jīng)系統(tǒng) 血液及造血系統(tǒng) 消化系統(tǒng) 腎臟表現(xiàn) 其它脫發(fā)口腔潰瘍盤狀紅斑手紅斑Jaccouds 關(guān)節(jié)病手指端血管炎雷諾景象肺肺損損害害疣狀心內(nèi)膜炎(Libman-sacks Endocarditis)SLE腦病變蛋白喪失性腸炎 尿液檢查異常尿液檢查異常 GLOMERULAR INJURYTUBULO-INTER

2、STITIALINJURY NONSPEEIFICSEDIMENT1,RED CELLS2,RED CELL CASTS3,PROTINURIA4,LIPIDURIA1,EPITHELIAL CELLS & CAST2,PUS CAST3,GRANULAR CASTS4,WAXY CASTS ARTERIOLARINJURYURINEURINEURINEBLOOD kaleidoscope狼瘡腎炎的發(fā)生率狼瘡腎炎的發(fā)生率 發(fā)病時(shí)發(fā)病時(shí) 30% 30% 半半 年年 42.42 42.42 % % 一一 年年 61.29 %61.29 % 二二 年年 72.40 %72.40 %LNLN的病理學(xué)分

3、型的病理學(xué)分型20192019，ISNISN型別型別 病理表現(xiàn)病理表現(xiàn) I I型型 正常腎小球或細(xì)微系膜性正常腎小球或細(xì)微系膜性LNLN II II型型 系膜增生性系膜增生性LNLN III III型型 局灶性局灶性LNLN：A A 活動性病變活動性病變 A/C A/C 活動性和慢性病變活動性和慢性病變 C C 慢性非活動性病變伴有腎小球硬化慢性非活動性病變伴有腎小球硬化 IV IV型型 彌漫性彌漫性LNLN：亞型：亞型 IV-SIV-SLNLN IV-S IV-SA A IV-S IV-SA/CA/C IV-S IV-SC C IV-GIV-GLNLN IV-G IV-GA A IV-G I

4、V-GA/CA/C IV-G IV-GC C V V型型 膜性膜性LNLN VI VI型型 嚴(yán)重硬化型嚴(yán)重硬化型LNLN：超越：超越90%90%腎小球硬化腎小球硬化什么是系統(tǒng)性紅斑狼瘡什么是系統(tǒng)性紅斑狼瘡每一個(gè)人的心中都有一個(gè)狼瘡，他心目中狼瘡是什么樣子，什么就是狼瘡究竟什么究竟什么是啊？是?。扛呒问Y近照高嘉蔣近照如何了解？ 人類本身免疫病原型(prototype ) 是本身免疫介導(dǎo)的，以免疫性炎癥為突出表現(xiàn)的彌漫性結(jié)締組織病。 血清中出現(xiàn)以抗核抗體為代表的多種本身抗體和多系統(tǒng)受累是SLE的兩個(gè)主要臨床特征。 ARA：1971年制定 1982年修訂 2019年修訂 2021年修訂SLICC；中

5、國：1982年提出，1987年修訂；日本：厚生省、大藤；英國醫(yī)學(xué)研討會規(guī)范；WHO分類規(guī)范；Dubois規(guī)范；Stevens規(guī)范；Ropes規(guī)范；SLESLE分類規(guī)范分類規(guī)范 SLE診斷規(guī)范(1982,ARA) 顴頰部紅斑 盤狀紅斑 光敏感 口腔潰瘍 非侵蝕性關(guān)節(jié)炎 蛋白尿或管形尿 癲癇發(fā)作或精神病癥 胸膜炎或心包炎 溶血性貧血或白細(xì)胞減少或淋巴細(xì)胞減少或血小板減少 抗或抗抗體陽性或細(xì)胞陽性或繼續(xù)梅毒血清反響假陽性 熒光抗核抗體陽性 符合以上項(xiàng)以上者可確立SLE診斷1. 1. 急性或亞急性皮膚狼瘡急性或亞急性皮膚狼瘡2. 2. 慢性皮膚狼瘡慢性皮膚狼瘡3. 3. 口腔或鼻咽部潰瘍口腔或鼻咽部潰

6、瘍4. 4. 非瘢痕構(gòu)成引起的脫發(fā)非瘢痕構(gòu)成引起的脫發(fā)5. 5. 炎性滑膜炎：醫(yī)生察看到的兩個(gè)或以上腫炎性滑膜炎：醫(yī)生察看到的兩個(gè)或以上腫脹關(guān)節(jié)或者伴有晨僵的壓痛關(guān)節(jié)脹關(guān)節(jié)或者伴有晨僵的壓痛關(guān)節(jié)6. 6. 漿膜炎漿膜炎7. 7. 腎臟腎臟: : 尿蛋白尿蛋白/ /肌酐異常肌酐異常 ( (或或24 hr 24 hr 尿蛋白尿蛋白 500 mg ) 500 mg )或紅細(xì)胞管型或紅細(xì)胞管型 8. 8. 神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng): : 癲癇發(fā)作癲癇發(fā)作, , 精神異常精神異常, , 多發(fā)性多發(fā)性單神經(jīng)炎單神經(jīng)炎, , 脊髓炎脊髓炎, , 外周或顱神經(jīng)病外周或顱神經(jīng)病, , 腦炎腦炎 ( (急性精神錯(cuò)亂形狀急

7、性精神錯(cuò)亂形狀) )9. 9. 溶血性貧血溶血性貧血10. 10. 白細(xì)胞減少白細(xì)胞減少( 4000/mm3 ( 4000/mm3 ，至少一次，至少一次) ) 或或淋巴細(xì)胞減少淋巴細(xì)胞減少 ( 1000/mm3 ( 1000/mm3 至少一次至少一次) )11. 11. 血小板減少血小板減少 (100,000/mm3 (100,000/mm3，至少一次，至少一次) ) 1. 腎活檢證明為狼瘡腎炎且ANA+或抗dsDNA+2. 滿足四條規(guī)范，包括至少一條臨床規(guī)范和至少一條免疫學(xué)規(guī)范“or4. 4. 抗磷脂抗體抗磷脂抗體狼瘡抗凝物狼瘡抗凝物梅毒實(shí)驗(yàn)假陽性梅毒實(shí)驗(yàn)假陽性抗心磷脂抗體抗心磷脂抗體 至少

8、兩次異?；蛑懈叩味戎辽賰纱萎惓；蛑懈叩味?抗抗-b2 -b2 gp 1gp 13. 3. 抗抗SmSm抗體抗體2. 2. 抗抗dsDNAdsDNA抗體高于實(shí)驗(yàn)室正常參考值范圍抗體高于實(shí)驗(yàn)室正常參考值范圍(ELISA(ELISA方法那么要兩次均高于實(shí)驗(yàn)室正常參考值范圍方法那么要兩次均高于實(shí)驗(yàn)室正常參考值范圍) )1. ANA 1. ANA 高于實(shí)驗(yàn)室正常參考值范圍高于實(shí)驗(yàn)室正常參考值范圍6. 6. 直接直接 Coombs Coombs實(shí)驗(yàn)陽性非溶血性貧血形狀實(shí)驗(yàn)陽性非溶血性貧血形狀5. 5. 低補(bǔ)體低補(bǔ)體 低低 C3 C3 低低 C4 C4 低低 CH50 CH50 LUPUS Butterfl

9、y如狼似虎的疾病也有溫順的一面如狼似虎的疾病也有溫順的一面50%的病的病人影響內(nèi)臟人影響內(nèi)臟 出現(xiàn)危及生出現(xiàn)危及生命的表現(xiàn)命的表現(xiàn)GenesEnvironmentPre-clinicalClinicalCo-morbiditiesTimeAutoantibodiesGeneral-specificInflammationInvolvement of first organsFlaresInvolvement of additional organsDamage(SLICC)InfectionsAtherosclerosisMalignancies系統(tǒng)性紅斑狼瘡病程系統(tǒng)性紅斑狼瘡病程早期或不符合

10、規(guī)范的早期或不符合規(guī)范的SLE病人病人未分化結(jié)締組織病未分化結(jié)締組織病與未分化狼瘡與未分化狼瘡青中年易開展成系統(tǒng)性紅斑狼瘡老年人多為枯燥綜合癥系統(tǒng)性紅斑狼瘡的抗體系統(tǒng)性紅斑狼瘡的抗體8771抗端粒酶抗體抗端粒酶抗體955PCNA抗體抗體7520-40磷脂抗體磷脂抗體4015SSB抗體抗體7025-35SSA抗體抗體87-9450U1-RNP抗體抗體5030-80組蛋白抗體組蛋白抗體9925Sm抗體抗體9285核小體抗體核小體抗體9780膜膜DNA抗體抗體9570抗抗dsDNA8099抗核抗體抗核抗體(ANA)特異性特異性(%)敏感性敏感性(%)抗體抗體狼瘡腎炎的尿液目的狼瘡腎炎的尿液目的 發(fā)現(xiàn)

11、早期亞臨床型狼瘡腎炎、評價(jià)治療效果、減少反復(fù)活檢的時(shí)機(jī) IL-6 and IL-10 與疾病活動有關(guān) 單核細(xì)胞趨化有關(guān)的MCP-1與狼瘡腎炎活動有關(guān) 中性粒細(xì)胞趨化有關(guān)的 IL-8對疾病的預(yù)測價(jià)值稍差A(yù)utoimmun Rev. 2019 Jul;5(6):383-8. Epub 2019 Dec 9. 狼瘡腎的治療狼瘡腎的治療為什么腎病風(fēng)濕成了一家？為什么腎病風(fēng)濕成了一家？腎臟受累是主要表現(xiàn)和影響愈后的重要要腎臟受累是主要表現(xiàn)和影響愈后的重要要素素循證醫(yī)學(xué)的資料多來自于循證醫(yī)學(xué)的資料多來自于IV型狼瘡腎炎型狼瘡腎炎為什么最正確的治療會是風(fēng)濕專業(yè)醫(yī)生？為什么最正確的治療會是風(fēng)濕專業(yè)醫(yī)生？多系統(tǒng)

12、的表現(xiàn)需求多科協(xié)作治療多系統(tǒng)的表現(xiàn)需求多科協(xié)作治療?？漆t(yī)師具有全科醫(yī)師的思想?？漆t(yī)師具有全科醫(yī)師的思想規(guī)范化治療對SLE腎損害影響治治 療療 層層 次次 基因誘因誘因感染感染 藥物藥物 光照光照 激素等激素等LELE病癥病癥發(fā)熱 關(guān)節(jié) 皮膚 腎臟 心血管等 徹底治愈徹底治愈祛除誘發(fā)要素加重要素祛除誘發(fā)要素加重要素對癥處置對癥處置發(fā)病發(fā)病機(jī)制機(jī)制致病基致病基因位點(diǎn)因位點(diǎn)抗炎與免疫抗炎與免疫抑制制劑等抑制制劑等糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素抗瘧藥抗瘧藥 沙利度安沙利度安甲氨蝶呤甲氨蝶呤硫唑嘌呤硫唑嘌呤環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺霉芬酸脂霉芬酸脂環(huán)孢素環(huán)孢素A來氟米特來氟米特FK506雷公藤多甙雷公藤多甙帕夫林帕夫林藥物

13、選擇抗炎與免疫抑制制劑Costimulatary signalAntigenic singnalAPCTCRCa2+ influxCsAFK506 ActivatedCalcineurinNFATNFATPIL-2Gene promoterSteroidIL-2IL-2 receptorRapamycinCellcycleG1SMG2AZA MMF 愛假設(shè)華愛假設(shè)華T cellNF-BIBaendotoxinTNFO -r-rayTNF IL TCR MHC ELAMVCAM Metaloproteinases愛假設(shè)華愛假設(shè)華治療原那么治療原那么 延伸生命,提高生活質(zhì)量 控制狼瘡活動,預(yù)防狼瘡

14、復(fù)發(fā) 防治伴發(fā)副作用,改善遠(yuǎn)期預(yù)后 效果/風(fēng)險(xiǎn)比 個(gè)體化 患者的經(jīng)濟(jì)教育情況,疾病的嚴(yán)重程度適宜的治療適宜的治療建立在充分了解病情的根底上建立在充分了解病情的根底上 Critical Elements of a Critical Elements of a Treatment Plan Treatment Plan 活動性評價(jià) 疾病嚴(yán)重程度的評價(jià) 既往治療效果及副作用的評價(jià) Once the diagnosis of SLE is established,the severity And activity of the disease should be assessed regularlyD

15、onato etc.Arthritis & Rhmatology,2019,219-222 病人主覺病癥 一活動性評價(jià)各種評分方法=炎癥=可逆性 查體和檢查治還是不治治還是不治治的好不好治的好不好治治 療療 時(shí)時(shí) 機(jī)機(jī) 的的 把把 握握 目的治療目的治療treating to targettreating to target 臨床完全緩解，就是沒有炎癥臨床完全緩解，就是沒有炎癥 臨床治療要有個(gè)明確方向和目的的治臨床治療要有個(gè)明確方向和目的的治療理念：即疾病一旦確診，就應(yīng)該朝療理念：即疾病一旦確診，就應(yīng)該朝著完全緩解的目的進(jìn)展誘導(dǎo)治療，即著完全緩解的目的進(jìn)展誘導(dǎo)治療，即使無法到達(dá)完全緩解，也應(yīng)該

16、盡量控使無法到達(dá)完全緩解，也應(yīng)該盡量控制在低度活動形狀，才可以防止疾病制在低度活動形狀，才可以防止疾病對機(jī)體的危害對機(jī)體的危害 When and how to withdraw When and how to withdraw immunosuppressives immunosuppressives 疾病在臨床和血清學(xué)均穩(wěn)定，沒有炎癥的形狀繼續(xù)一到兩年 包括誘導(dǎo)治療在內(nèi)至少5年的療程 具有多個(gè)復(fù)發(fā)危險(xiǎn)要素的患者完全停藥較困難 快速減量和忽然停用常導(dǎo)致嚴(yán)重的復(fù)發(fā)，所以減藥必需緩慢 1/3的患者適宜完全停藥Nephrology Dialysis Transplantation, Volume 2

17、1,Number 6, June 2019, pp. 1465-1469(5) 受累器官及其嚴(yán)重性受累器官及其嚴(yán)重性決議治療的力度決議治療的力度用什么藥？多大劑量？用什么藥？多大劑量？ 二評價(jià)二評價(jià)疾病的嚴(yán)重程度疾病的嚴(yán)重程度 -損傷指數(shù)評分損傷指數(shù)評分同病異治，異病同治同病異治，異病同治輕中度表現(xiàn)輕中度表現(xiàn) 1. SLE診斷明確或高度疑心 2. 病情輕度到中度活動 3. 呈非致命性 4. SLE可累及的靶器官功能正?；蚍€(wěn)定，包括 a. 腎臟 b. 皮膚 c. 關(guān)節(jié) d. 血液系統(tǒng) e. 肺臟 f. 心臟 g. 消化系統(tǒng) h. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)重型重型SLESLE表現(xiàn)表現(xiàn)(1) (1) 心臟心臟

18、：冠狀動脈血管炎：冠狀動脈血管炎/或血管病、或血管病、Libman-Sacks 心內(nèi)膜炎、心內(nèi)膜炎、 心肌炎、心包填塞、惡性高心肌炎、心包填塞、惡性高血壓血壓 肺臟：肺臟： 肺動脈高壓、肺動脈高壓、 肺出血肺炎、肺出血肺炎、 肺堵肺堵塞、塞、 肺萎縮肺萎縮Shrinking lung、肺間質(zhì)纖維、肺間質(zhì)纖維化化 血液系統(tǒng)：溶貧、粒細(xì)胞減少血液系統(tǒng)：溶貧、粒細(xì)胞減少( 1,000/mm3 ) 血小板減少血小板減少(GC1978(Donadio et al)N Engl J MedGC（29mg/d）+ 口服口服CTX(107mg/d) vs GC (40mg/d)聯(lián)合用藥效果聯(lián)合用藥效果單單用激

19、素用激素1983(Fauci et al)Ann Intern Med口服口服CTX(2mg/kg/d)不良反應(yīng)不良反應(yīng):膀胱炎膀胱炎34%，腫瘤（淋巴，腫瘤（淋巴瘤）瘤）1.2%1986（NIH, 雙盲）雙盲）(Austin et al)N Engl J Med大劑量大劑量IV CTX (0.5-1.0g/ /m2 3個(gè)月個(gè)月1次次) vs 口服口服CTX或或AZA或二者聯(lián)用或或二者聯(lián)用或GC大劑量大劑量IV CTX療療效顯著效顯著1991（NIH, 雙盲）雙盲）(Steinberg et al)A&R靜脈或者口服靜脈或者口服CTX vs GCCTX療效療效 GC1992 （NIH, 隨機(jī)隨

20、機(jī)(Boumpas et al)Lancet長期大量長期大量IV CTX （0.5-1.0g/ /m2 1次次/月月24）vs 短期短期IV CTX（ 1次次/月月 6）長期大劑量長期大劑量IV CTX療效療效短期短期IV CTX2019 ( NIH, 雙盲雙盲)(Gourleg et al)Ann Intern Med大劑量大劑量IV MP+大劑量大劑量CTX(0.5-1.0g/ /m2 1次次/月月vs 大劑量大劑量IV MP(1.0g/ /m2 1月月1次次 12 )大劑量大劑量IV MP+大大劑量劑量CTX大劑量大劑量 MP2019(Martin et al)Ann Rheum Dis

21、小劑量小劑量IV CTX 400-500mg/1-2周周vs 大劑量大劑量IV 800-1200mg/月月小劑量小劑量IV CTX 大劑量大劑量IV CTX2019(Houssiau et al)A&R小劑量小劑量IV CTX 500mg/2周周vs大劑量大劑量IV CTX 0.5g/ m2, 6個(gè)月后改為硫唑嘌呤個(gè)月后改為硫唑嘌呤1-2mg/kg/d小劑量小劑量IV CTX 大劑量大劑量IV CTX2019（Stoianvich et al）Lupus小劑量小劑量IV CTX 200-400mg/月月+強(qiáng)的松強(qiáng)的松(平均平均20.5mg/d) vs強(qiáng)的松強(qiáng)的松(平均平均20.5mg/d) +

22、羥氯喹羥氯喹小劑量小劑量IV CTXGCGC+羥氯喹羥氯喹2019(Dupont/Majithia )EULAR & ACR小劑量小劑量IV CTX 500mg/1-2周周Vs 大劑量大劑量IV CTX 0.5g-1/m兩組療效相當(dāng)，小兩組療效相當(dāng)，小劑量組不良反應(yīng)少劑量組不良反應(yīng)少CTX治療治療SLE的開展歷程的開展歷程狼瘡性腎炎的治療方案狼瘡性腎炎的治療方案 NIH方案方案 環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺(Cyc) i.v. 0,5-1g/m2, 每月每月1次次, x 6 隨后每隨后每 3個(gè)月反復(fù)個(gè)月反復(fù)1次，共次，共2年年 強(qiáng)的松龍強(qiáng)的松龍0.5 mg/kg,逐漸減量逐漸減量 歐洲方案歐洲方案 (Ho

23、ussiau et al. 2019 &2019) Cyc 500 mg i.v./2周周 x 6 隨后給予硫唑嘌呤隨后給予硫唑嘌呤2mg/kg,共共 2,5 年年 甲基強(qiáng)的松龍甲基強(qiáng)的松龍750 mg i.v. x 3 強(qiáng)的松龍強(qiáng)的松龍 0.5mg/kg, 逐漸減量逐漸減量 其他藥物誘導(dǎo)其他藥物誘導(dǎo) 霉酚酸酯霉酚酸酯 (MMF) 、來氟米特、環(huán)孢素、來氟米特、環(huán)孢素A、生物制劑、生物制劑、免疫吸附、大劑量丙球免疫吸附、大劑量丙球6565例例SLESLE肌酐添加肌酐添加22倍的患者比率倍的患者比率長期CTX短期CTX甲強(qiáng)龍小劑量CTX沖擊的療效評價(jià) 研究者研究者 期期 刊刊時(shí)間時(shí)間方方 式式結(jié)

24、結(jié) 論論 Martin（43例）例）ARD2019對照隨訪對照隨訪27周癥狀明顯改善周癥狀明顯改善Houssiau(90例）例）A & R2019隨機(jī)，開隨機(jī)，開放，對照放，對照 (ELNT)與大劑量沖擊相比，與大劑量沖擊相比，療效相似，不良反應(yīng)療效相似，不良反應(yīng)明顯減少明顯減少 Stojanovi（60例）例）Lupus2019隨機(jī)開放隨機(jī)開放效果優(yōu)于激素和羥氯效果優(yōu)于激素和羥氯喹喹本院本院（70例）例）？2019回顧性回顧性分析分析療效顯著，不良反應(yīng)療效顯著，不良反應(yīng)少少 SLESLE患者初始激素劑量及激素減量時(shí)間患者初始激素劑量及激素減量時(shí)間SLE嚴(yán)重程嚴(yán)重程度度誘導(dǎo)劑量，誘導(dǎo)劑量，mg

25、/日日誘導(dǎo)治療療誘導(dǎo)治療療程，中位值程，中位值激素撤退時(shí)激素撤退時(shí)間，中位值間，中位值中位值中位值范圍范圍均值均值SD重度重度60（口服）（口服）40-10066.415.514天天18周周1000（IV bolus）40-10007663443天天-中度中度35（口服）（口服）15-7538.513.47天天15周周輕度輕度10（口服）（口服）0-3014.56.8NDND誘導(dǎo)劑量為體重為誘導(dǎo)劑量為體重為70kg女性每日的強(qiáng)的松劑量女性每日的強(qiáng)的松劑量mg/日，日，IV=靜脈，靜脈，ND=不確定不確定Ad Hoc Working Group, A & R 2019;50:3427 HCQ即可

26、改善皮膚和關(guān)節(jié)病變，又對重癥病例有效對減低SLE患者心血管事件發(fā)生率有效HCQ在SLE妊娠期間可以運(yùn)用，且可以減少病情復(fù)發(fā)D DCruz & G.Hughes, Lancet 2019;369:587JC. Piette, Lancet 2019;369:9569血清學(xué)活動臨床穩(wěn)定的狼瘡的治療血清學(xué)活動臨床穩(wěn)定的狼瘡的治療New York University School of Medicine, Hospital for Joint Diseases Arthritis Rheum. 2019 Nov;54(11):3623-32. Comment on: Arthritis Rheum.

27、 2019 Nov;54(11):3623-32.Arthritis Rheum. 2019 Nov;54(11):3378-80 aprospective,randomized,double-blind,placebo-controlledtrial.anti-dsDNAandC3a可預(yù)測疾病活動，短療程激素治療可預(yù)防可預(yù)測疾病活動，短療程激素治療可預(yù)防SLE復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)154例患者接受強(qiáng)的松及撫慰劑治療例患者接受強(qiáng)的松及撫慰劑治療30mg/dayfor2weeks,20mg/dayfor1week,and10mg/dayfor1week.90天內(nèi)嚴(yán)反復(fù)發(fā)的患者有天內(nèi)嚴(yán)反復(fù)發(fā)的患者有6例，均為撫慰劑組例，均為撫慰劑組(P=0.007).活動指數(shù)升高、補(bǔ)體及抗體滴度活動指數(shù)升高、補(bǔ)體及抗體滴度升高者類似，大多發(fā)生在治療一月后升高者類似，大多發(fā)生在治療一月后狼瘡診治的回想 異質(zhì)性-診治難點(diǎn) 1950s -1970s: 激素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和環(huán)磷酰胺 1975 -2000, 短少新的治療 2000-20005: 新的免疫抑