中國藥科大學(xué)藥物代謝動力學(xué)

1、MadebyGuangyuWangon25thDecember,2014中國藥科大學(xué)藥物代謝動力學(xué)第二章藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)一、藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的方式及特點(diǎn)1 .被動擴(kuò)散特點(diǎn)：順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)無選擇性，與藥物的油/水分配系數(shù)有關(guān)無飽和現(xiàn)象無競爭性抑制作用不需要能量2 .孔道轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)：主要為水和電解質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)運(yùn)速率與所處組織及膜的性質(zhì)有關(guān)3 .特殊轉(zhuǎn)運(yùn)包括：主動轉(zhuǎn)運(yùn)、載體轉(zhuǎn)運(yùn)、受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)：逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)常需要能量有飽和現(xiàn)象有競爭性抑制作用有選擇性4 .其他轉(zhuǎn)運(yùn)方式包括：易化擴(kuò)散類似于主動轉(zhuǎn)運(yùn)，但不需要能量胞飲主要轉(zhuǎn)運(yùn)大分子化合物二、影響藥物吸收的因素有哪些藥物和劑型的影響胃排空時間的影響首過效應(yīng)腸上皮

2、的外排疾病藥物相互作里三、研究藥物在胃腸道吸收的方法有哪些，各有何特點(diǎn)？1 .整體動物實(shí)驗(yàn)法能夠很好地反映給藥后藥物的吸收過程，是目前最常用的研究藥物吸收的實(shí)驗(yàn)方法。缺點(diǎn)：不能從細(xì)胞或分子水平上研究藥物的吸收機(jī)制；生物樣本中的藥物分析方法干擾較多，較難建立；由于試驗(yàn)個體間的差異，導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果差異較大；整體動物或人體研究所需藥量較大，周期較長。2 .在體腸灌流法：本法能避免胃內(nèi)容物和消化道固有生理活動對結(jié)果的影響。3 .離體腸外翻法：該法可根據(jù)需要研究不同腸段的藥物吸收或分泌特性及其影響因素。4 .Caco-2細(xì)胞模型法Caco-2細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和生化作用都類似于人小腸上皮細(xì)胞，并且含有與刷狀緣上皮

3、細(xì)胞相關(guān)的酶系。優(yōu)點(diǎn)：Caco-2細(xì)胞易于培養(yǎng)且生命力強(qiáng)，細(xì)胞培養(yǎng)條件相對容易控制，能夠簡便、快速地獲得大量有價值的信息；Caco-2細(xì)胞來源是人結(jié)腸癌細(xì)胞，同源性好，可測定藥物的細(xì)胞攝取及跨細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)；存在于正常小腸上皮中的各種轉(zhuǎn)運(yùn)體、代謝酶等在Caco-2細(xì)胞中大都也有相同的表達(dá),因此更接近藥物在人體內(nèi)吸收的實(shí)際環(huán)境，可用于測定藥物在細(xì)胞內(nèi)的代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制；可同時研究藥物對粘膜的毒性；試驗(yàn)結(jié)果的重現(xiàn)性比在體法好。缺點(diǎn)：酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)不完整，此外來源，培養(yǎng)代數(shù)，培養(yǎng)時間對結(jié)果有影響；缺乏粘液層，需要時可與HT-29細(xì)胞共同培養(yǎng)。通常酸性藥物與白蛋白結(jié)合，而堿性藥物與a1糖蛋白結(jié)合，中性蛋

4、白和酯蛋白結(jié)合；有第1頁共15頁MadebyGuangyuWangon25thDecember,2014些藥物還可以和組織蛋白結(jié)合如Y蛋白。四、藥物的分布及其影響因素:1 .組織血流速度2.膜擴(kuò)散速率3.藥物與血漿蛋白、紅細(xì)胞及組織成分結(jié)合作用4.再分布五、藥物血漿蛋白結(jié)合率常用測定方法的原理及注意事項(xiàng)。2 .平衡透析法原理：利用與血漿蛋白結(jié)合的藥物不能通過半透膜這一原理，將蛋白置于一個隔室內(nèi)，用半透膜將它與另外一個隔室隔開，游離藥物可以自由從半透膜自由透過，而與血漿蛋白結(jié)合的藥物卻不能自由透過半透膜，待平衡后，半透膜兩側(cè)隔室的游離藥物濃度相等。注意事項(xiàng)：道南效應(yīng)：由于蛋白質(zhì)和藥物均帶電荷，膜

5、兩側(cè)藥物濃度即使在透析達(dá)到平衡后也不會相等。采用高濃度的緩沖液或加中性鹽溶液可以最大限度地降低這種效應(yīng)。藥物在半透膜上有無保留：藥物與膜的吸附影響因素較多，結(jié)合程度取決于藥物的特點(diǎn)及膜的化學(xué)特性，當(dāng)結(jié)合程度很高時，就會對結(jié)果影響較大?？稍O(shè)立一個對照組，考察藥物與半透膜的吸附程度，如果吸附嚴(yán)重，就應(yīng)該考慮換膜或者采用其他研究方法?？瞻赘蓴_：有時從透析膜上溶解下來的一些成分會影響藥物的測定，如用紫外或熒光法，因此在實(shí)驗(yàn)之前應(yīng)該對膜進(jìn)行預(yù)處理，盡可能去除空白干擾。膜完整性檢驗(yàn)：透析結(jié)束后，要檢查透析外液中是否有蛋白溢出，即檢查半透膜的穩(wěn)定性，如有蛋白溢出，需換膜重復(fù)實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)通常需要較長時間才能達(dá)到

6、平衡，故最好是在低溫環(huán)境下進(jìn)行，以防蛋白質(zhì)被破壞。評價：優(yōu)點(diǎn)是成本低、簡單易行。缺點(diǎn)：費(fèi)時、對不穩(wěn)定的藥物不合適、易被血漿中酶代謝的藥物不合適。3 .超過濾法原理：通過藥物、藥物血漿蛋白結(jié)合物的分子量的差異而將兩者分開。與平衡透析法不同的是在血漿蛋白室一側(cè)施加壓力或超離心力，使游離藥物能夠快速地透過半透膜而進(jìn)入另一個隔室，而結(jié)合型藥物仍然保留在半透膜上的隔室內(nèi)。注意事項(xiàng)：不同型號的濾過膜對結(jié)合率測定結(jié)果的影響。不同的超濾時間對結(jié)合率的影響。不同壓力下超濾對結(jié)合率的影響。評價：優(yōu)點(diǎn)是快速，只要有足夠的濾液分析即可停止實(shí)驗(yàn)，可用于不穩(wěn)定的藥物血漿蛋白結(jié)合率的測定。腎臟排泄藥物及其代謝物涉及三個過程

7、：腎小球的濾過、腎小管主動分泌、腎小管重吸收。五、列舉多種多藥耐藥蛋白表達(dá)的部位、底物及抑制劑。（P-GP為重點(diǎn)）多藥耐藥性現(xiàn)象：最早在腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)。對藥物敏感的腫瘤細(xì)胞長期用一種抗腫瘤藥物處理后，該細(xì)胞對藥物敏感性降低，產(chǎn)生耐藥性，同時對其他結(jié)構(gòu)類型的抗腫瘤藥物敏感性也降低。1 .P-糖蛋白（P-GP）表達(dá)部位：在人中，P-GP主要表達(dá)于一些特殊組織如腸、腎、肝、腦血管內(nèi)皮、睪丸和胎盤等，成為血腦屏障、血-睪屏障和胎盤屏障的一部分。P-GP將毒物從細(xì)胞排出胞外,保護(hù)相應(yīng)組織，免受毒物的危害。第2頁共15頁MadebyGuangyuWangon25thDecember,2014底物：鈣拮抗劑

8、：維拉帕米抗癌藥：長春新堿、紫杉醇；HIV蛋白酶抑制劑：印地那韋類固醇類：地塞米松、氫化可的松免疫抑制劑：環(huán)抱素A抗生素類：紅霉素其它如嗎啡、地高辛。由于底物的廣泛性，表現(xiàn)出對多種藥物的交叉耐藥性。抑制劑：許多物質(zhì)可以抑制P-GP轉(zhuǎn)運(yùn)底物。多數(shù)抑制劑如維拉帕米、環(huán)抱素A等本身也是P-GP底物，屬于競爭性抑制劑。但也有些抑制劑是P-GP不良底物或不是P-GP底物。2 .多藥耐藥相關(guān)蛋白（MRP）有MRP1、MRP2、MRP3、MRP4和MRP5。最早是在產(chǎn)生多藥耐藥的肺腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的，是多種腫瘤細(xì)胞耐藥的原因之一。在正常組織中也有MRP1的表達(dá)，在肺和睪丸中表達(dá)量相對較高。MRP1是兩性有機(jī)陰

9、離子轉(zhuǎn)運(yùn)載體，也轉(zhuǎn)運(yùn)脂溶性藥物或化合物，多數(shù)底物是葡萄糖醛酸結(jié)合或硫酸結(jié)合物。3 .乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）第三章藥物的代謝研究藥物的生物轉(zhuǎn)化：即藥物的代謝，是藥物從體內(nèi)消除的主要方式之一。藥物進(jìn)入體內(nèi)后部分藥物在體內(nèi)各種代謝酶的作用下進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，再以原型和代謝物的形式隨糞便和尿液排出體外。一、藥物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化主要有兩個步驟I相代謝反應(yīng)：藥物在I相反應(yīng)中被氧化、還原或水解。I相代謝酶有細(xì)胞色素P450酶、環(huán)氧化物水合酶、水解酶、黃素單加氧酶、醇和醛脫氫酶。n相代謝反應(yīng)：藥物在n相代謝反應(yīng)中與一些內(nèi)源性的物質(zhì)（如葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等）結(jié)合或經(jīng)甲基化、乙?；懦鲶w外。催化n相代謝反應(yīng)

10、的酶有葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶、谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶、硫酸轉(zhuǎn)移酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶、甲基轉(zhuǎn)移酶。二、藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后的活性變化1.代謝物活性或毒性降低；2.形成活性彳t謝物；3.形成毒性彳t謝物；4.前藥的代謝激活：有些藥物本身沒有藥理活性，需要在體內(nèi)經(jīng)代謝激活才能發(fā)揮作用。三、細(xì)胞色素P450酶生物學(xué)特性（P43）1. P450酶是一個多功能的酶系：可以在催化一種底物的同時產(chǎn)生幾種不同的代謝物；2. P450酶對底物的結(jié)構(gòu)特異性不強(qiáng)：可代謝各種類型化學(xué)結(jié)構(gòu)的底物；3. P450酶存在明顯的種屬、性別和年齡的差異；4. P450酶具有多型性，是一個超級大家族：5. P450酶具有多態(tài)性：即同一屬的不同個體間某一P

11、450酶的活性存在較大差異，可將個體按代謝速度快慢分為強(qiáng)代謝型EMs和弱代謝型PMs。其中CYP2D6和CYP2c19呈現(xiàn)出典型的多態(tài)性。6. P450酶具有可誘導(dǎo)和可抑制性。苯巴比妥可誘導(dǎo)，特非那定可抑制。四、人肝微粒體中參與藥物代謝的P450酶類型：CYP1A、CYP2C、CYP2D、CYP2E、CYP3AEMS強(qiáng)代謝型PMS弱代謝型第3頁共15頁MadebyGuangyuWangon25thDecember,2014五、影響藥物代謝的因素1 .代謝相互作用：參與藥物代謝的P450酶的一個重要的特性就是可以被誘導(dǎo)或抑制；2 .種屬差異性：不同種屬的P450同工酶的組成是不同的，因此同一種藥

12、物在不同種屬的動物和人體的代謝途徑和代謝產(chǎn)物可能是不同的；3 .年齡和性別的差異：藥物代謝的年齡差異主要在兒童和老年人中表現(xiàn)，這是因?yàn)闄C(jī)體的許多生理機(jī)能（如肝、腎功能等）與年齡有關(guān)；藥物代謝存在一定的性別差異，但這一差異沒有年齡差異那么顯著，且其在人體內(nèi)的代謝差異沒有動物顯著；4 .遺傳變異性：是造成藥物的體內(nèi)過程出現(xiàn)個體差異的主要原因之一；5 .病理狀態(tài)：肝臟是藥物的主要代謝器官，因此當(dāng)肝功能嚴(yán)重不足時，必然會對主要經(jīng)肝臟代謝轉(zhuǎn)化的藥物的代謝產(chǎn)生非常顯著的影響。第四章經(jīng)典的房室模型理論一房室：指藥物在體內(nèi)迅速達(dá)到平衡，即藥物在全身各組織部位的轉(zhuǎn)運(yùn)率是相同或者相似的，此時把整個機(jī)體視為一個房室

13、，稱為一房室模型。二房室：將機(jī)體分為兩個房室，即中央室和外周室。外周室：把血流不太豐富，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速度較慢且難于灌注的組織（如脂肪，靜止?fàn)顟B(tài)的肌肉等）歸并成一個房室，稱為外周室。這些組織中的藥物與血液中的藥物需要經(jīng)過一段時間才能達(dá)到平衡。中央室：由一些血流比較豐富，膜通透性較好，藥物易于灌注的組織（如心肝腎肺等）組成,藥物往往首先進(jìn)入這類組織，血液中藥物可以迅速與這些組織中的藥物達(dá)到平衡一、藥動學(xué)參數(shù)的生理及臨床意義1 .藥峰時間tmax和藥峰濃度cmax藥物經(jīng)血管外給藥后出現(xiàn)的血藥濃度最大值的時間和此時的濃度。用于制劑吸收速率的質(zhì)量評價。藥物吸收快，則峰濃度高，達(dá)峰時間短。2 .表觀分布容積V

14、d是指藥物在體內(nèi)達(dá)到動態(tài)平衡時，體內(nèi)藥量與血藥濃度相互關(guān)系的一個比例常數(shù)，其本身不代表真實(shí)的容積，主要反映藥物在體內(nèi)分布廣窄的程度。對于單室模型，有Vd=X/c。藥物的分布容積大小取決于其脂溶性、膜通透性、組織分配系數(shù)及與血漿蛋白等生物物質(zhì)結(jié)合率等因素。根據(jù)藥物的分布容積可粗略地推測其在體內(nèi)的大致分布情況。如一個藥物Vd的為3-5L左右，則該藥物可能主要分布與血液并與血漿蛋白大量結(jié)合，如雙香豆素和苯妥英鈉；如一個藥物的Vd為10-20L左右，則說明該藥物主要分布于血漿和細(xì)胞外液，這類藥物不易通過細(xì)胞膜，因而無法進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)液，如澳化物和碘化物；如一個藥物的分布容積為40L,則這個藥物可以分布于血

15、漿和細(xì)胞內(nèi)液、細(xì)胞外液，表明其在體內(nèi)分布較廣，如安替比林；有些藥物的Vd非常大，可以達(dá)到100L以上，這一體積遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過體液總?cè)莘e，在體內(nèi)往往有特異性的組織分布，如硫噴妥鈉具有較高的脂溶性，可大量分布于脂肪組織。3 .消除半衰期：血藥濃度下降一半所需的時間。按一級消除的藥物則有t"2=0.693/k4 .血藥濃度-時間曲線下面積AUC是評價藥物吸收程度的重要指標(biāo)。5 .生物利用度F6 .清除率CL=kVd是指在單位時間內(nèi)，從體內(nèi)消除的藥物的表觀分布容積數(shù)。反應(yīng)藥物體內(nèi)消除的參數(shù)。第4頁共15頁MadebyGuangyuWangon25thDecember,2014二、一房室靜注及一房室

16、靜脈滴注給藥參數(shù)及計算。一房室靜注：kc=C0e-ktlgc=lgc0一2303tt1/2=0.693/kV=Xo/coCL=kVAUC=C0/k=X°/kV動力學(xué)特征：血藥濃度以恒定的速率隨時間遞減；消除半衰期與初濃度Co無關(guān)；AUC與給藥劑量X0成正比。一房室靜脈滴注：是藥物以恒速靜脈滴注給藥的一種方式，血濃C隨時間的增加而增加，直到達(dá)到穩(wěn)態(tài)Css。dxdtdx=k0-kx(K0為滴注速率，X為體內(nèi)藥量，k為一級消除速率常數(shù))動力學(xué)特征：血濃隨時間遞增，當(dāng)t-回寸,e-kt-0,血液濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)，Css=Ko/kV穩(wěn)態(tài)水平的高低取決于滴注速率，Css和ko成正比。到達(dá)穩(wěn)態(tài)所需時間

17、取決于藥物的消除半衰期，而與ko無關(guān)，當(dāng)t=3.32t1/2時，c=0.9Css,當(dāng)t=6.64t1/2時，c=0.99Css,即經(jīng)過6.6411/2時即可達(dá)到坪水平的99%。期望穩(wěn)態(tài)水平確定后，滴注速率即可確定：ko=CssVk靜脈注射加靜脈滴注給藥的動力學(xué)：臨床上對于半衰期較長的藥物采用靜脈滴注給藥時，欲達(dá)到期望的穩(wěn)態(tài)水平需要較長的時間。為迅速達(dá)到并維持在穩(wěn)態(tài)水平上，可采用滴注開始時給予靜注負(fù)荷劑量的方法，使血藥濃度瞬時達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平。負(fù)荷劑量Xss=CssV,維持該水平所需要的滴注速率為k0=CssVk,所以XssSS一房室靜注多次給藥:多劑量給藥：按一定的劑量、一定的給藥間隔經(jīng)多次重復(fù)給

18、藥后才能使血藥濃度保持在一定的有效濃度范圍內(nèi)，從而達(dá)到預(yù)期療效。臨床上為達(dá)到期望的療效常常采用多劑量給藥以維持有效的血濃，按一級過程處置的藥物連續(xù)多次給藥后，血濃呈現(xiàn)有規(guī)律的波動。隨著給藥次數(shù)的增加，血藥濃度不斷遞增，但遞增的速度逐漸減慢，直至達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平，此時若繼續(xù)給藥則血藥濃度在穩(wěn)態(tài)水平上下波動。穩(wěn)態(tài)時的平均血藥濃度：穩(wěn)態(tài)時的“坪”血藥濃度表示穩(wěn)態(tài)時間隔c期間的“坪”血藥濃度，CSS='穩(wěn)態(tài)水平分?jǐn)?shù)fss,即藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平的某一分?jǐn)?shù)，計算公式如下：fss=錯誤！未找到引用源。=1-e-nk=>錯誤！未找到引用源。=1-fss=>-nkT錯誤！未找到引用源。=2.303

19、1g(1%)。當(dāng)fss=90%時，錯誤！未找到引用源。=3.32t”2,表示經(jīng)3.32t”2可達(dá)到90%穩(wěn)態(tài)水平；當(dāng)fss=99%時，n百6.64t1/2,表示經(jīng)6.64t”2可達(dá)到99%穩(wěn)態(tài)第5頁共15頁MadebyGuangyuWangon25thDecember,2014水平。上述的關(guān)系式表明：達(dá)到穩(wěn)態(tài)某一百分比所需的時間和藥物半衰期成正比，而與給藥次數(shù)和給藥間隔無關(guān)。負(fù)荷劑量：凡首次劑量即可使血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)的劑量稱為負(fù)荷劑量。Xo*=X0/(1-eKT),若干t"2,則負(fù)荷劑量=2Xo,即如按半衰期給藥，則需首劑量加倍。積累系數(shù)R:經(jīng)重復(fù)多次給藥后，藥物在體內(nèi)有蓄積的現(xiàn)象，

20、其累計程度定義為穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度與第一次給藥的平均血藥濃度之比。二房室靜注動力學(xué)特征：(1)血藥濃度-時間曲線為一條雙指數(shù)函數(shù)曲線，通?！?gt;>3。(2)logC-t曲線可以被分解成兩條直線，其截距分別為10gA和logB,斜率分另1J為-a/2.303和-3/2.303。(3)由于a>>3,當(dāng)t充分大時e-at先趨于零第五章非線性藥物動力學(xué)線性藥代動力學(xué)：目前臨床使用的藥物中，絕大多數(shù)藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和消除速率常數(shù)呈現(xiàn)為劑量或濃度非依賴性，表現(xiàn)為血藥濃度或血藥濃度曲線下面積與劑量呈正比。非線性藥代動力學(xué)：臨床上某些藥物存在非線性的吸收或分布(如抗壞血酸)；還有一些藥物以

21、非線性的方式從體內(nèi)消除，過去發(fā)現(xiàn)有水楊酸、苯妥英鈉和乙醇等。這主要是由于酶促轉(zhuǎn)化時藥物代謝酶具有可飽和性，腎小管主動轉(zhuǎn)運(yùn)時所需的載體也具有可飽和性，所以藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和消除速率常數(shù)呈現(xiàn)為濃度依賴性，此時藥物的消除呈現(xiàn)非一級過程，一些藥動學(xué)參數(shù)如藥物半衰期、清除率等不再為常數(shù)，AUC、Cmax等也不再與劑量成正比關(guān)系。非線性藥動學(xué)特征：高濃度時為零級過程；低濃度時為近似的一級過程；消除速率和半衰期不再為常數(shù)，而與初濃度C0有關(guān)；AUC與劑量不成比例。鑒別方法(若用某種藥物存在非線性藥物消除現(xiàn)象，如何設(shè)計一個實(shí)驗(yàn)予以證實(shí))：lgc-t圖形觀察法：藥物靜注后，作lgc-t圖，若呈明顯的上凸曲線可考

22、慮為非線性動力學(xué)，若為直線或下凹曲線則可初步判斷為線性動力學(xué)。面積法：對同一受試者給予不同的劑量，分別計算AUC值，若AUC與Xo呈比例，說明為線性，否則為非線性。若AUC隨劑量增加較快，可考慮為非線性消除；若AUC隨劑量增加較慢，血管外給藥的情況下可考慮為吸收出現(xiàn)飽和，即非線性吸收。近年來非線性藥物動力學(xué)的研究進(jìn)展：最近發(fā)現(xiàn)了一些非線性消除的藥物，如抗胃酸藥奧美拉陛；其他因素引起的藥物非線性消除現(xiàn)象，如在作用機(jī)制上注意到藥物本身以外的因素如賦形劑或者主要代謝產(chǎn)物對肝藥酶的抑制作用而導(dǎo)致的非線性藥動學(xué)現(xiàn)象；新技術(shù)在非線性藥動學(xué)研究中的應(yīng)用，如采用穩(wěn)定同位素標(biāo)記等；藥物的非線性結(jié)合研究：除了吸收

23、和代謝外，近年發(fā)現(xiàn)蛋白結(jié)合也可引起的非線性代謝。第六章非房室模型的統(tǒng)計矩方法一、非房室模型統(tǒng)計矩方法的定義和內(nèi)容。非房室模型的統(tǒng)計矩方法以概率論和數(shù)理統(tǒng)計學(xué)中的統(tǒng)計矩方法為理論基礎(chǔ)，對數(shù)據(jù)進(jìn)行解析，包括零階矩、一階矩和二階矩，體現(xiàn)平均值、標(biāo)準(zhǔn)差等概念，反映了隨機(jī)變量的數(shù)字特征。在藥動學(xué)中，零階矩為AUC,和給藥劑量成正比，是一個反映量的函數(shù)；一階矩為MRT,反映藥物分子在體內(nèi)的平均停留時間，是反映速度的函數(shù)；二階矩為VRT,反映藥物分子第6頁共15頁MadebyGuangyuWangon25thDecember,2014在體內(nèi)的平均停留時間的差異大小。二、非房室模型和房室模型的優(yōu)缺點(diǎn)比較。非房

24、室模型優(yōu)點(diǎn)：限制性假設(shè)較少，只要求藥時曲線的尾端符合指數(shù)消除，這一點(diǎn)易被實(shí)驗(yàn)證實(shí)；解決了不能用相同房室模型擬合全部實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的問題。例如，有的實(shí)驗(yàn)對象其數(shù)據(jù)符合一房室模型，另有部分對象數(shù)據(jù)符合二房室模型，很難比較各參數(shù)。而用非房室模型分析，不管指數(shù)項(xiàng)有多少，都可以比較各組參數(shù)，如AUC、MRT、Cl等。缺點(diǎn)：不能提供藥時曲線的細(xì)節(jié)，只能提供總體參數(shù)。房室模型理論：將整個機(jī)體視為一個系統(tǒng)，將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速率相近的組織歸類為一個房室，機(jī)體是由若干個房室組成的一個完整的系統(tǒng)，稱之為房室模型。優(yōu)點(diǎn)：能提供血藥濃度時間曲線的細(xì)節(jié)及局部參數(shù)；缺點(diǎn)：經(jīng)典的房室模型是依據(jù)藥物在其中的轉(zhuǎn)運(yùn)速度的差異而劃分的，所謂的房

25、室并不代表任何的生理和解剖上的組織器官，因此房室模型具有相對性抽象性主觀隨意性等缺陷，只適合于描述在體內(nèi)屬于線性動力學(xué)特征的藥物在使用房室模型時應(yīng)注意其前提假設(shè)。三、相關(guān)參數(shù)的計算1.各階統(tǒng)計矩AUC:零階矩，血藥濃度-時間曲線下面積，是反映吸收程度的量，和給藥劑量成正比；AUC0-«=E(c+Ci+1)(ti-ti-1)/2+ct*/kMRT:一階矩，反映藥物分子在體內(nèi)的平均停留時間，稱為平均駐留時間；MRT=AUMC/AUCAUMC=錯誤！未找到引用源。+t*c*/k+c*/k2對于線性藥物動力學(xué)過程，符合指數(shù)函數(shù)衰減，其停留時間遵從“對數(shù)正態(tài)分布”。理論上，正態(tài)分布的積累曲線，

26、平均值在樣本總體的50%處；對數(shù)正態(tài)分布的累計曲線的平均值則在63.2%處。靜注后MRT就表示消除給藥量63.2%所需要的時間，但是如果存在吸收項(xiàng)，MRT大于消除給藥量63.2%所需要的時間。MRT和半衰期的的關(guān)系：MRT為所有分子在體內(nèi)停留的平均時間，全局參數(shù)；半衰期為藥物消除一辦所需的時間，為局部參數(shù)。一般情況下，t"2<MRT對于二房室以上的模型，末端相的t1/2B的增加可以大于MRT的增加，所以有可能MRT<二房室以上模型的末端相的t"2儼目前有看法用MRT代替半衰期，不可行。因?yàn)镸RT是總體的參數(shù)，末端相半衰期是局部參數(shù)，不能替換。VRT:二階矩，反映

27、藥物分子在體內(nèi)的平均停留時間的差異大小，是MRT的方差。為高階矩，誤差較大，結(jié)果難以肯定，應(yīng)用價值很小。1.清除率靜脈給藥：CL=Dw/AUC;血管外給藥：CL/F=D/AUC;靜脈滴注：CL=k0/Css3.穩(wěn)態(tài)表觀分布容積Vss可在藥物單劑量靜注后通過CL與MRT的簡單相乘進(jìn)行計算，即靜注給藥：Vss=CL*MRT4.穩(wěn)態(tài)“坪”濃度當(dāng)藥物以某一劑量、以相等的時間間隔多劑量給藥后，在穩(wěn)態(tài)時一個劑量間期內(nèi)血藥濃度-時間曲線下的面積等于單劑量給藥時藥-時曲線下的總面積。穩(wěn)態(tài)坪濃度=AUC/t第七章藥物制劑生物利用度即生物等效性評價生物利用度：藥物的活性成分從制劑中釋放吸收進(jìn)入體循環(huán)的相對速度和程

28、度(以AUC表示)。絕對生物利用度：F=(AUCext/AUCiv)XDiv/Dext)M00%以靜脈給藥為標(biāo)準(zhǔn)，比較兩種給藥途徑的吸收差異；相對生物利用度：F=(AUCt/AUCr)XDr/Dt)M00%以其他給藥途徑為標(biāo)準(zhǔn)，比較兩種制第7頁共15頁MadebyGuangyuWangon25thDecember,2014劑的吸收差異。生物等效性：指藥學(xué)等效制劑或可替換藥物在相同實(shí)驗(yàn)條件下，服用相同劑量，其活性成分吸收程度和速度的差異，無統(tǒng)計學(xué)意義。一、藥學(xué)等效、生物等效和臨床等效之間的關(guān)系。藥學(xué)等效是指如果兩藥品含有相同量的同一活性成分，具有相同的劑型，符合同樣的或可比較的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（具有相同

29、的溶出等效），則可以認(rèn)為他們是藥學(xué)等效的。生物等效是指在人體內(nèi)藥物的吸收速度和程度等效。臨床等效是指在臨床實(shí)驗(yàn)中藥物的響應(yīng)，包括臨床療效和不良反應(yīng)等效。藥學(xué)等效制劑不一定意味著生物等效，因?yàn)檩o料的不同或生產(chǎn)工藝差異可能會導(dǎo)致藥物溶出或吸收加快或減慢。生物等效用于替代臨床實(shí)驗(yàn)，前提是藥物經(jīng)血液循環(huán)到達(dá)效應(yīng)部位。隨著溶出等效，生物的等效，臨床等效的順序，花費(fèi)的金錢和時間增加，所得結(jié)論可靠性也遞增。二、人體生物等效性試驗(yàn)中對參比制劑和受試制劑的要求。對參比制劑的要求：進(jìn)行絕對生物利用度研究時，選靜脈注射劑作為參比制劑；進(jìn)行相對生物利用度研究時，首先考慮選擇國內(nèi)已上市的相同劑型的市場主導(dǎo)制劑或背仿制的

30、制劑作為標(biāo)準(zhǔn)參比制劑。只有在國外沒有相應(yīng)制劑時，才考慮用其他類型的制劑作為參比制劑。對受試制劑的要求：體外釋放度、穩(wěn)定性和含量合格；安全性符合要求；必須有主管部門的批文；受試制劑應(yīng)為中試放大產(chǎn)品，經(jīng)穩(wěn)定性檢查合格，報送生產(chǎn)的同批制劑。三、生物利用度及生物等效性試驗(yàn)設(shè)計。1 .試驗(yàn)方法的比較雙交叉實(shí)驗(yàn)設(shè)計：是在同一受試者中不同時期服用受試制劑和標(biāo)準(zhǔn)參比制劑。清洗期：交叉實(shí)驗(yàn)設(shè)計中兩個周期的間隔稱為清洗期，至少間隔藥物的79個清除半衰期。如果清洗期不夠長，第一輪服藥在血液中的殘留對第二輪產(chǎn)生干擾。存在不等性殘留效應(yīng)，第二輪數(shù)據(jù)就無效了。后遺效應(yīng)：在生物等效性試驗(yàn)交叉設(shè)計中，由于清洗期不夠長，第一輪

31、服藥在血液中的殘留對第二輪產(chǎn)生的干擾稱為后遺效應(yīng)。優(yōu)點(diǎn)：由于采用自身對照，能降低實(shí)驗(yàn)個體間差異，凸顯實(shí)驗(yàn)?zāi)康?。缺點(diǎn)：受試者順應(yīng)性低;數(shù)據(jù)丟失對數(shù)據(jù)處理麻煩；試驗(yàn)周期延長；可能會有后遺效應(yīng)平行試驗(yàn)設(shè)計：優(yōu)點(diǎn)：受試者順應(yīng)性相對較高；數(shù)據(jù)缺失處理方便；試驗(yàn)周期短；沒有后遺效應(yīng)。缺點(diǎn)：試驗(yàn)變異大。服藥方式：空腹臨床試驗(yàn)規(guī)范CGP知情同意原則、尊重原則、有利原則、公正原則和保密原則2 .取樣點(diǎn)的設(shè)計一個完整的血藥濃度-時間曲線應(yīng)包括吸收相、平衡相和消除相。一般在吸收相和平衡相各有2-3個點(diǎn)，消除相內(nèi)有4-5個點(diǎn)，對于血藥濃度-時間曲線變化規(guī)律不明顯的制劑，如緩釋制劑、控釋制劑，取樣點(diǎn)應(yīng)相應(yīng)增加。整個采樣

32、時間至少應(yīng)為3-5個半衰期，或采樣持續(xù)至峰濃度的1/10-1/20。3 .給藥方案和給藥劑量：給藥劑量一般與臨床劑量一致；受試制劑最好和參比制劑等劑量。四、生物等效性評價的統(tǒng)計學(xué)方法，如何判斷兩制劑生物等效。常用的統(tǒng)計學(xué)方法有方差分析、雙單側(cè)t檢驗(yàn)法、（1-2a）%#信區(qū)間法和Wilcoxon方法。第8頁共15頁MadebyGuangyuWangon25thDecember,20141. AUC0例等效性評價雙單側(cè)t檢驗(yàn)：t1、t2>t1-0；均成立；90%置信區(qū)間在規(guī)定的80%-125%之間。2. Cmax等效性評價雙單側(cè)t檢驗(yàn)：t1、t2>t1-a均成立；90%置信區(qū)間在規(guī)定的

33、70%-143%之間。3. tmax等效性評價：用Wilcoxon方法得到S>S/五、緩控釋制劑的生物等效性實(shí)驗(yàn)研究內(nèi)容：單劑量：收程度生物等效，緩控釋。多劑量：達(dá)到穩(wěn)態(tài)的速率以及穩(wěn)態(tài)血藥濃度和波動情況。六、緩控試劑的評價：1.吸收曲線2.面積偏差3.血藥濃度維持時間七、群體等效性、個體等效性以及平均等效性的關(guān)系：平均等效性（ABE）是判斷參數(shù)的幾何平均值是否等效，群體等效性（PBE）是判斷參數(shù)的幾何平均值以及變異是否等效，個體等效性（IBE）不但判斷參數(shù)的幾何平均值以及變異是否等效，而且考察藥品和個體之間的交互作用。也就是說只有平均等效性合格才能進(jìn)行群體等效性檢驗(yàn)，只有群體等效性檢驗(yàn)合

34、格才能進(jìn)行個體生物等效性檢驗(yàn)。處方特性重在考察PBE,可替代性重在考查HE第八章臨床藥物動力學(xué)一、何謂臨床藥物動力學(xué)？其研究目的是什么？定義：臨床藥物動力學(xué)是藥物動力學(xué)原理在臨床治療中的應(yīng)用，具體的講是利用血藥濃度監(jiān)測數(shù)據(jù)對個體病人給藥劑量進(jìn)行調(diào)整，使臨床用藥更加安全有效。這一工作有時也稱為治療藥物監(jiān)測（TDM）。研究目的：某種藥物的藥動學(xué)參數(shù)是在正常人體或一般病人得到的，但在臨床上由于每個病人的生理、病理情況有所不同，對藥物在體內(nèi)的ADME會產(chǎn)生一定影響。所以有可能藥品說明書上推薦的劑量對一部分人是適用的，但對一部分人來說，由于吸收或代謝等方面的原因，血藥濃度達(dá)不到有效的濃度；而對于另一部分

35、病人來說，由于藥物在體內(nèi)消除較慢，血藥濃度超過中毒濃度而出現(xiàn)毒副反應(yīng)。二、哪些類型的藥物需要進(jìn)行血藥濃度檢測？通常適用于治療指數(shù)較窄的藥物。某些藥物的毒性較小，最小中毒濃度遠(yuǎn)高于有效濃度，在臨床上應(yīng)用時通常采用較大的劑量，不需考慮毒性問題。而對一些毒性較大的藥物，且影響其吸收或消除的因素較多的情況下，則必須進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測和劑量調(diào)整。三、影響血藥濃度變化的因素有哪些？藥物：化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、劑型因素等決定了藥物的吸收速度和吸收程度，也決定了其在體內(nèi)的分布和消除特征；患者：患者的種族、性別、年齡、身高、體重及病理因素、遺傳因素、營養(yǎng)狀況等。四、試從藥物吸收、分布、代謝、排泄的角度分析老年人對藥

36、物代謝能力的變化。吸收：胃液分泌機(jī)能下降，胃內(nèi)pH上升，消化道的運(yùn)動性能降低，腸粘膜上皮細(xì)胞有減少趨勢；全身血液循環(huán)速度的減慢，消化道的血流量隨之下降。第9頁共15頁MadebyGuangyuWangon25thDecember,2014分布:人血漿蛋白的濃度值呈下降趨勢,物向組織分布的程度也會隨之增加,-水分配系數(shù)較小的藥物，分布容積會下降，而脂溶性藥物血漿蛋白結(jié)合率下降，游離藥物所占比例增大，藥使藥物的分布容積增大。這種作用對本身血漿蛋白結(jié)合率比較高的藥物的影響會比較明顯；體內(nèi)脂肪所占比例也會上升。對油藥物的分布容積會有所增加；年齡增加使大多數(shù)藥物消除速度變慢，老年人的體重呈減少趨勢，使單

37、位體重的投藥量增加，在加上人體內(nèi)水分所占比例也隨年齡增加而下降，所以大多數(shù)藥物在老年人組織中的濃度是增加的。代謝：P450酶的活性逐漸下降，使機(jī)體對藥物的代謝能力降低，藥物在體內(nèi)的半衰期延長。年齡增加對不同種類的肝P450酶活性的影響有所不同；年齡增加可能會導(dǎo)致藥物脫氫酶活性增加，結(jié)合酶活性降低。排泄：年齡增加會引起腎血流量的減少，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過率降低，從而使腎消除減慢，藥物在機(jī)體的半衰期延長；腎小管對藥物分泌能力下降；血漿蛋白結(jié)合率隨年齡增加而下降，游離性藥物濃度增加會引起藥物腎小球?yàn)V過量增加，從而產(chǎn)生排泄加快的影響。五、肝、腎疾患對藥物代謝分別會產(chǎn)生哪些影響？肝功能不全：肝藥酶活性會有所降

38、低，使藥物代謝速度變慢，這與肝臟受損的程度有很大關(guān)系；肝功能不全時血漿蛋白的濃度降低，會導(dǎo)致游離藥物濃度的增加，此外肝病有時會引起膽管閉塞癥，對藥物的膽排泄會產(chǎn)生影響。腎功能不全時：大多數(shù)水溶性藥物可經(jīng)腎臟直接排出體外，腎功不全使這類藥物的半衰期延長。一些脂溶性藥物在肝臟經(jīng)I相代謝后水溶性增加，再通過腎臟排泄，由于某些代謝產(chǎn)物仍具有活性作用，腎功能不全時這樣的代謝物就會在體內(nèi)蓄積，并可能導(dǎo)致毒副作用。腎病病人的血漿蛋白濃度通常會有所降低，這對血漿蛋白結(jié)合率高的藥物的體內(nèi)過程會有較大影響，由于游離藥物所占比例增加，會促進(jìn)藥物的代謝、排泄，并使藥物在體內(nèi)的分布容積增大。六、群體藥物動力學(xué)（PPK）

39、是將藥物動力學(xué)理論與統(tǒng)計模型結(jié)合起來而提出的一種藥動學(xué)理論。群體藥物動力學(xué)可以將病人的個體特征與藥物動力學(xué)參數(shù)聯(lián)系起來，并作為病人臨床個體化給藥的依據(jù)。群體藥代動力學(xué)參數(shù)是在群體藥物動力學(xué)的研究中，所算出的一些基本的藥動學(xué)參數(shù)的平均值。八、試述新藥I期臨床研究中人體藥物動力學(xué)試驗(yàn)的設(shè)計要點(diǎn)。應(yīng)由有經(jīng)驗(yàn)的臨床藥理研究人員和有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師根據(jù)臨床前研究結(jié)果進(jìn)行設(shè)計和試驗(yàn)。1 .受試者：以正常成年人進(jìn)行試驗(yàn)，試驗(yàn)前和試驗(yàn)后進(jìn)行體格檢查，受試者最好男女相等；例數(shù)一般為10-30例。2 .受試劑量的確定：從小劑量到大劑量進(jìn)行。參考動物的試驗(yàn)劑量如ED50、LD50、慢毒劑量和藥代動力學(xué)參數(shù)共同討論預(yù)測劑量

40、，然后以這個預(yù)測劑量的分?jǐn)?shù)劑量（1/10預(yù)測劑量）作為人體試驗(yàn)的初試劑量，試驗(yàn)前還必須確定試驗(yàn)的最大劑量，一般等于臨床應(yīng)用該類藥物的最大劑量。根據(jù)藥物的安全范圍大小，根據(jù)需要，從起始劑量到最大劑量間分成幾個劑量級別，若達(dá)到最大劑量仍未出現(xiàn)毒性反應(yīng)即可終止試驗(yàn)。如在劑量遞增過程中出現(xiàn)了某種不良反應(yīng)，雖未達(dá)到規(guī)定的最大劑量，也應(yīng)終止。同一受試者只能接受一個劑量試驗(yàn)，不得參加劑量遞增和累積試驗(yàn)。3 .給藥途徑：按臨床推薦的給藥途徑。根據(jù)新藥的藥物動力學(xué)、藥效學(xué)性質(zhì)和用藥目的選第10頁共15頁MadebyGuangyuWangon25thDecember,2014擇給藥途徑，無論選擇何種給藥途徑，均須

41、準(zhǔn)備好搶救措施。4 .取血時間：包括藥物的吸收相、分布相、消除相等，可參考動物的藥物動力學(xué)試驗(yàn)結(jié)果,也可根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行設(shè)計。5 .血藥濃度測定：血藥濃度測定方法的建立和考核標(biāo)準(zhǔn)同生物利用度實(shí)驗(yàn)。6 .數(shù)據(jù)處理：藥物的消除動力學(xué)性質(zhì)，即屬于線性還是非線性動力學(xué)，一般以藥物的消除特征及AUC與劑量的關(guān)系進(jìn)行判斷；模型判別，即判斷藥物體內(nèi)過程屬于何種房室模型；藥物的消除途徑，可通過尿藥排泄量得出尿排泄分?jǐn)?shù)和腎清除率、肝清除率；主要藥物動力學(xué)參數(shù)，包括t"2、Cmax、tmax、Ka、K、V等。第九章藥代動力學(xué)與藥效動力學(xué)結(jié)合模型藥代-藥效結(jié)合模型：是通過將傳統(tǒng)的藥動學(xué)和藥效學(xué)模型有機(jī)結(jié)

42、合而成，用于揭示藥效學(xué)和藥動學(xué)之間內(nèi)在聯(lián)系的模型。一、藥物在體內(nèi)所產(chǎn)生作用的特點(diǎn)大多數(shù)藥物在體內(nèi)所產(chǎn)生的作用是直接和可逆的，這種作用類型的主要特點(diǎn)：1. 一旦藥物到達(dá)作用部位即可產(chǎn)生相應(yīng)的藥理效應(yīng)；2. 一旦藥物從作用部位消除，其所產(chǎn)生的相應(yīng)的藥理效應(yīng)也隨之消失；3. 藥物的作用強(qiáng)度與作用部位的藥量存在一定的量效關(guān)系。此外，所選擇的效應(yīng)指標(biāo)還應(yīng)具有可連續(xù)定量測定、對濃度相對敏感和可重復(fù)性等特點(diǎn)。二、血藥濃度-效應(yīng)曲線的類型及含義1 .血藥濃度-效應(yīng)的S形曲線形狀與體外的量效曲線的形狀基本一致，給藥后每一時間點(diǎn)上的濃度和效應(yīng)都是嚴(yán)格的一一對應(yīng)關(guān)系，這表明效應(yīng)藥量的變化平行于血藥濃度的變化。2 .

43、血藥濃度-效應(yīng)的逆時針滯后曲線某些藥物的血藥濃度-效應(yīng)的曲線呈現(xiàn)明顯的逆時針滯后環(huán)。給藥后每一時間點(diǎn)上的濃度和效應(yīng)不是嚴(yán)格的一一對應(yīng)關(guān)系，效應(yīng)的峰值明顯滯后于血藥濃度峰值，這表明效應(yīng)室不在血液室，因而出現(xiàn)效應(yīng)滯后與血藥濃度的現(xiàn)象。3 .血藥濃度-效應(yīng)的順時針曲線某些藥物的血藥濃度-效應(yīng)的曲線呈現(xiàn)明顯的順時針環(huán)，給藥后每一時間點(diǎn)上的濃度和效應(yīng)也不是嚴(yán)格的一一對應(yīng)關(guān)系，與血藥濃度上升期相比，下降期內(nèi)同樣的血藥濃度所對應(yīng)的效應(yīng)明顯減弱，這表明藥物在體內(nèi)可能出現(xiàn)了快速耐受性。三、藥動學(xué)和藥效學(xué)參數(shù)的意義Emax:為藥物的最大效應(yīng)，用以反映藥物的內(nèi)在活性。EC50:為產(chǎn)生50%最大效應(yīng)時所需的濃度，其單

44、位為濃度單位，用以反映藥物與作用部位的親和力。S為陡度參數(shù)：決定效應(yīng)曲線的斜率或陡度，無單位。當(dāng)s小于1時，曲線較平坦；當(dāng)s大于1時，曲線變陡。Keo為藥物從效應(yīng)室中的消除速率常數(shù)，單位為時間的倒數(shù)。用以反映藥物從效應(yīng)室中消除的速率。表示當(dāng)Keo>“時，無明顯的滯后現(xiàn)象；當(dāng)3<Keo<a時，在消除相時藥物從效應(yīng)室中的消除與在血漿中的消除相平行；Keo<3時，藥物在效應(yīng)室中的滯留時間長于其在血漿中的滯留時間。第11頁共15頁MadebyGuangyuWangon25thDecember,2014四、PK-PD的角度分析藥物效應(yīng)的變化滯后于血藥濃度變化可能的原因藥物須由血液

45、運(yùn)送至作用部位方能發(fā)揮作用，血藥濃度與作用部位的藥物濃度之間存在一個平衡過程。即1.藥物從中央室到效應(yīng)室；2.藥物是間接作用的；3.藥物作用來源于活性代謝產(chǎn)物。五、抗菌藥物的藥動學(xué)-藥效學(xué)結(jié)合模型評彳PPK的參數(shù)：Cmax、Tmax、AUC。評價PD的參數(shù)：MIC（最低抑菌濃度）MBC（最低殺菌濃度）評價藥物的PK/PD參數(shù)Cmax/MIC,AUC/MIC,TaboveMIC,%T>MIC從藥動藥效學(xué)的角度，抗菌藥物大致可以分成兩類：時間依賴性和濃度依賴性。時間依賴性藥物抗菌藥物的藥動學(xué)指標(biāo)是血藥濃度大于MIC的時間間期（T>MIC）與給藥間期之比（%T>MIC）,濃度依賴性

46、抗菌藥物的藥動藥效學(xué)指標(biāo)是峰濃度對MIC的比值，或者是血藥濃度面積與MIC的比值。第十二章新藥臨床前藥物代謝動力學(xué)研究一、臨床前藥動學(xué)研究的主要內(nèi)容、目的和意義內(nèi)容：ADME藥物吸收的速度和程度；全身分布情況及藥物的血漿蛋白結(jié)合率；藥物在體內(nèi)的主要代謝物及其結(jié)構(gòu)、主要代謝途徑；藥物的主要排泄途徑、速率和排泄量。目的：闡明新藥在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄的經(jīng)時過程及其動力學(xué)特征，并提供新藥在體內(nèi)的一些重要的藥動學(xué)參數(shù)，進(jìn)而揭示新藥在體內(nèi)動態(tài)變化規(guī)律性。意義：為設(shè)計和優(yōu)化臨床研究給藥方案提供重要依據(jù)，確保臨床研究用藥的安全性和合理性；為藥效學(xué)和毒理學(xué)評價提供重要的線索，有助于了解藥效或毒理的靶器官

47、，闡明藥效或毒性產(chǎn)生的物質(zhì)基礎(chǔ)，進(jìn)而為新藥的開發(fā)提供線索，對發(fā)展更為安全有效的新藥及擬定解毒措施都有極其重要的指導(dǎo)意義。物料平衡：指藥物進(jìn)入體內(nèi)后的去向。二、臨床前藥物動力學(xué)研究實(shí)驗(yàn)設(shè)計的基本原則1 .實(shí)驗(yàn)藥品：應(yīng)與藥效學(xué)和毒理學(xué)研究使用的藥品相一致。2 .實(shí)驗(yàn)動物：一般采用健康成年動物。首選動物盡可能與藥效學(xué)和毒理學(xué)研究所用動物一致；盡量在清醒狀態(tài)下實(shí)驗(yàn)，動力學(xué)研究最好從同一動物多次采樣；創(chuàng)新藥應(yīng)選用兩種或兩種以上的動物，其中一種為嚙齒類動物，另一種為非嚙齒類，其主要目的是了解藥物的體內(nèi)過程有無明顯的種屬差異。其他類型的藥物，可選用一種動物（首選非嚙齒類動物，如犬）。實(shí)驗(yàn)中應(yīng)注意雌雄動物兼用，以了解藥物的體內(nèi)過程是否存在明顯的性別差異?？诜愃幬锊灰诉x用兔等食草類動物，因?yàn)檫@類動物的吸收不規(guī)則。3 .劑量選擇應(yīng)至少設(shè)置3個劑量組，劑量選擇可參考藥效學(xué)和毒理學(xué)研究中所用的劑量，其高劑量最好接近最小中毒劑量，中劑量相當(dāng)于有效劑量，這樣所得結(jié)果更有利于解釋藥效學(xué)和毒理學(xué)研究中的現(xiàn)象。設(shè)置三個劑量的主要目的是考察藥物在體內(nèi)的動力學(xué)過程是否屬于線性。如為非線性動力學(xué)要研究劑量的影響。4 .給藥方式和途徑：應(yīng)盡可能和臨床用藥一致，對于大動物如犬應(yīng)用和臨床一致的劑型。5 .生物樣品中藥品分析方法的選擇：色譜