生物藥劑學(xué)和藥物動(dòng)力學(xué)重點(diǎn)總結(jié)

1、1. 生物藥劑學(xué)（biopharmaceutics，biopharmacy）研究藥物及其劑型在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄過程，闡明藥物的劑型因素，機(jī)體生物因素和藥物療效之間相互關(guān)系的科學(xué)。2生物藥劑學(xué)的劑型因素和生物因素.1劑型因素：化學(xué)性質(zhì)、物理性質(zhì)、劑型及服法、輔料、藥物配伍、工藝條件等。2生物因素：種族差異、性別差異、年齡差異、生理和病理差異、遺傳因素等。3.口服藥物消化道吸收的因素 一物化1、解離度、脂溶性和分子量2、溶出速率3、藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性二劑型：固體制劑的崩解與溶出、劑型對(duì)藥物吸收的影響、制劑處方對(duì)藥物吸收的影響、制備工藝對(duì)藥物吸收的影響。三生理性因素胃腸液的成分與性質(zhì)

2、、胃排空和胃空速率、腸內(nèi)運(yùn)行、食物的影響、胃腸道代謝作用的影響4.影響體內(nèi)藥物分布的主要因素:體內(nèi)循環(huán)與血管透過性的影響、藥物與血漿蛋白結(jié)合的能力、藥物的的理化性質(zhì)與透過生物膜的能力、藥物與組織的親和力、藥物相互作用對(duì)分制的影響。5.影響藥物代謝的因素給藥途徑對(duì)藥物代謝的影響、給藥劑量和劑型對(duì)藥物代謝的影響、藥物光學(xué)異構(gòu)性對(duì)藥物代謝的影響、酶抑制和誘導(dǎo)對(duì)藥物代謝的影響、生理因素對(duì)藥物代謝的影響。4藥物的體內(nèi)過程：吸收、分布、代謝、排泄。吸收（Absorption）：藥物從用藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過程。分布（Distribution）：藥物進(jìn)入體循環(huán)后向各組織、器官或者體液轉(zhuǎn)運(yùn)的過程。代謝（Mota

3、bolism）:藥物在吸收過程或進(jìn)入體循環(huán)后，受腸道菌叢或體內(nèi)酶系統(tǒng)的作用，結(jié)構(gòu)發(fā)生轉(zhuǎn)變的過程。排泄（Excretion）：藥物或其代謝產(chǎn)物排出體外的過程。轉(zhuǎn)運(yùn)（transport）：藥物的吸收、分布和排泄過程統(tǒng)稱為轉(zhuǎn)運(yùn)。處置（disposition）：分布、代謝和排泄過程稱為處置。消除（elimination）：代謝與排泄過程藥物被清除，合稱為消除。5片劑口服后的體內(nèi)過程有：片劑崩解、藥物的溶出、吸收、分布、代謝、排泄。7生物膜的結(jié)構(gòu)：細(xì)胞膜的組成：膜脂：磷脂、膽固醇、糖脂少量糖蛋白質(zhì)。生物膜性質(zhì)：膜的流動(dòng)性；膜結(jié)構(gòu)的不對(duì)稱性；膜結(jié)構(gòu)的半透性。8膜轉(zhuǎn)運(yùn)途徑。細(xì)胞通道轉(zhuǎn)運(yùn)：藥物借助其脂溶性或膜

4、內(nèi)蛋白的載體作用，透過細(xì)胞而被吸收的過程。是小分子水溶性的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)吸收的通道。細(xì)胞旁路通道轉(zhuǎn)運(yùn)：是指一些小分子物質(zhì)通過細(xì)胞間連接處的微孔進(jìn)入體循環(huán)的過程。是脂溶性藥物及一些經(jīng)主動(dòng)機(jī)制吸收藥物的通道。9藥物通過生物膜的幾種轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制及特點(diǎn)：(一)、被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(passive transport)是指藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)服從濃度梯度擴(kuò)散原理，即從高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)擴(kuò)散的過程。 .單純擴(kuò)散(passive diffusion) 又稱脂溶擴(kuò)散，脂溶性藥物可溶于脂質(zhì)而通過生物膜.絕大多數(shù)有機(jī)弱酸或有機(jī)弱堿藥物在消化道內(nèi)吸收.1）藥物的油/水分配系數(shù)愈大，在脂質(zhì)層的 溶解愈大，就愈容易擴(kuò)散。（2）大多數(shù)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)

5、方式屬于單純擴(kuò)散。（3）符合一級(jí)速率過程 、膜孔擴(kuò)散(memberane pore transport) 又稱濾過，凡分子量小于100，直徑小于0.4nm的水溶性或極性藥物，可通過細(xì)胞膜的親水膜孔擴(kuò)散。藥物的腎排泄和藥物進(jìn)入肝的過程服從該機(jī)制.特點(diǎn)：1)膜孔擴(kuò)散的藥物：水、乙醇、尿素等。2)借助膜兩側(cè)的滲透壓差、濃度差和電位差而擴(kuò)散。被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)：(1)從高濃度側(cè)向低濃度側(cè)的順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)(2)不需要載體，膜對(duì)藥物無特殊選擇性(3)不消耗能量，擴(kuò)散過程與細(xì)胞代謝無關(guān)，不受細(xì)胞代謝抑制劑的影響(4)不存在轉(zhuǎn)運(yùn)飽和現(xiàn)象和同類物競(jìng)爭(zhēng)抑制現(xiàn)象。（二）載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)(carrier-mediated t

6、ransport) 借助生物膜上的載體蛋白作用，使藥物透過生物膜而被吸收的過程1促進(jìn)擴(kuò)散(facilitated diffusion又稱易化擴(kuò)散，是指某些非脂溶性藥物也可以從高濃度處向低濃度處擴(kuò)散，且不消耗能量。特點(diǎn)：1) 促進(jìn)擴(kuò)散的藥物：氨基酸、D-葡萄糖、D-木糖、季銨鹽類藥物。2) 吸收位置：小腸上皮細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、腦-血脊液屏障血液側(cè)的細(xì)胞膜中。2主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(active transport) 指借助載體或酶促進(jìn)系統(tǒng)的作用，藥物從膜低濃度側(cè)向高濃度側(cè)的轉(zhuǎn)運(yùn)，又稱逆流轉(zhuǎn)運(yùn)。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物：K+、Na+、I-、單糖、氨基酸、水溶性維生素以及一些有機(jī)弱酸、弱堿等弱電解質(zhì)的離子型。部位：藥物的主

7、動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主要在神經(jīng)元、腎小管及肝細(xì)胞中進(jìn)行。特點(diǎn)：(1)逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)(2)需要消耗機(jī)體能量(3)需要載體參與(4)速率及轉(zhuǎn)運(yùn)量與載體量及其活性有關(guān)(5)存在競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用(6)受代謝抑制劑影響(7)有結(jié)構(gòu)特異性和部位特異性。(三)、膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(membrane mobile transport) 指通過細(xì)胞膜的主動(dòng)變形將藥物攝入細(xì)胞內(nèi)或從細(xì)胞內(nèi)釋放到細(xì)胞外的轉(zhuǎn)運(yùn)過程。胞飲(pinocytosis) ：溶解物、液體 。吞噬(phagocytosis)：大分子、顆粒狀物。膜轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)： (1)不需要載體；(2)需要能量；(3)有部位特異性10 pH-分配假說：藥物的吸收取決于藥物在胃腸道中的解離狀態(tài)和

8、油/水分配系數(shù)。Henderson-Hasselbalch方程： 弱酸性：pKa-pH=lg(Cu/Ci)。弱堿性：pKa-pH=lg(Ci/Cu) Cu，Ci分別為未解離型和解離型藥物的濃度。 胃腸液中未解離型與解離型藥物濃度之比是藥物解離常數(shù)pKa與消化道pH的函數(shù)：1當(dāng)酸性藥物的pka值大于消化道體液pH值時(shí)（通常是酸性藥物在胃中），則未解離型藥物濃度Cu占有較大比例。2當(dāng)堿性藥物pka值大于體液pH值時(shí)（通常是弱堿性藥物在小腸中），則解離型藥物濃度Ci所占比例較高。藥物在腸內(nèi)的吸收不符合pH分配假說，一般較高原因：吸收表面的微環(huán)境pH較低，大約5.3左右；分子型和離子型藥物的平衡轉(zhuǎn)化；

9、有膜孔途徑；小腸吸收表面積大11影響口服藥物吸收的因素 1)生理因素：、消化系統(tǒng)因素：（一）胃腸液成分與性質(zhì)：不同部位的胃腸液有不同的pH值；酶類對(duì)藥物的降解：胃蛋白酶、胰蛋白酶；膽汁酸鹽：可增加難溶性藥物溶解度；糖蛋白：可吸附藥物或阻滯藥物的吸收；不流動(dòng)水層（stagnant layer）：400nm；溶媒牽引效應(yīng)（solvent drag effect）：促進(jìn)作用 （二）胃排空和胃空速率：胃排空：胃內(nèi)容物從胃幽門排入十二指腸的過程胃空速率：胃內(nèi)容物排出的速度。一級(jí)速率過程，與胃內(nèi)容物體積呈正比.服用某些藥物如抗膽堿藥、抗組胺藥、止痛藥、麻醉藥等使胃空速率都可下降。（三）藥物在腸內(nèi)運(yùn)行：分節(jié)

10、運(yùn)動(dòng)：環(huán)型肌的收縮與舒張，起混合作用；蠕動(dòng)：推進(jìn)胃內(nèi)容物；粘膜與絨毛的運(yùn)動(dòng)：粘膜肌層收縮，更有利于吸收。 （四）食物的影響： 改變胃排空速率，影響吸收速度或吸收量；胃內(nèi)黏度增加，吸收水分，影響崩解和吸收速度；高脂肪食物增加難溶性藥物吸收，如灰黃霉素。高蛋白食物影響以主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收的藥物，如左旋多巴。 合并用藥。 （五）藥物在腸內(nèi)的代謝：消化酶、腸道菌群產(chǎn)酶 、循環(huán)系統(tǒng)因素：胃腸血流速度、肝首過效應(yīng)、淋巴循環(huán)、疾病因素：胃酸缺乏、腹瀉、甲狀腺功能不足、胃切除藥物轉(zhuǎn)運(yùn)糖蛋白2)藥物因素解離度和脂溶性；溶出速度：溶解度、粒子大小、多晶型、溶劑化物、穩(wěn)定性3)劑型因素劑型；處方（輔料、藥物間及藥物與輔料

11、間相互作用）；制備工藝試介紹可用哪些方法制劑可提高藥物經(jīng)口服吸收？答：1增加藥物的溶出速度：增加藥物溶解度，包括將藥物制成可溶性鹽，制成無定型藥物，假如表面活性劑，制成亞穩(wěn)定型狀態(tài)，采用親水性包合材料如HP-環(huán)糊精、二甲基-環(huán)糊精等制成包合物；2增加藥物表面積，減小粒徑：制成固體分散體、采用微粉化技術(shù)等。3加入口服促進(jìn)劑等。12 BCS: 是依據(jù)藥物的滲透性和溶解度，將藥物分成四大類，并可根據(jù)這兩個(gè)特征參數(shù)預(yù)測(cè)藥物在體內(nèi)-體外的相關(guān)性生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)，如何提高各類型藥物的生物利用度？答：型藥物的溶解度和滲透率均較大，藥物的吸收通常很好，改善溶解度對(duì)藥物吸收影響不大。型藥物溶解度較低，溶出是吸

12、收的限速過程，如果藥物的體內(nèi)與體外溶出基本相似，且給藥劑量較小時(shí)，可通過增加溶解度來改善藥物的吸收；若給藥劑量很大，存在體液量不足而溶出較慢的問題，僅可通過減少藥物的粒徑的手段來達(dá)到促進(jìn)吸收的目的。 型藥物有較低的滲透性，則生物膜是吸收的屏障，藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)是藥物吸收的限速過程，可通過改善藥物的脂溶性來增加藥物的吸收，可能存在主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和特殊轉(zhuǎn)運(yùn)過程。型藥物的溶解度和滲透性均較低，藥物的水溶性或脂溶性都是影響藥物的透膜吸收的主要因素，藥物溶解度或油/水分配系數(shù)的變化可改變藥物的吸收特性，主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和P-gp藥泵機(jī)制可能也是影響因素之一。14設(shè)計(jì)緩控釋系統(tǒng)應(yīng)考慮的因素？(1)藥物的油水分配系數(shù)(2)

13、藥物的穩(wěn)定性(3)藥物體內(nèi)吸收特性(4)晝夜節(jié)5)藥物的運(yùn)行狀態(tài)15口服結(jié)腸遲釋劑的幾種類型及設(shè)計(jì)依據(jù)？OCDDS的主要類型pH敏感型；時(shí)控型；酶解型；壓力控制型。設(shè)計(jì)依據(jù)、結(jié)腸液pH值最高(6.5-7.5或更高)、胃排空1-4h，小腸轉(zhuǎn)運(yùn)3-5h，口服后到達(dá)結(jié)腸約在5h左右、結(jié)腸中含有豐富的菌群、結(jié)腸為水分吸收主要區(qū)域，內(nèi)容物粘度增加而使腸腔壓力較大16各種注射給藥途徑的特點(diǎn)?答：. 靜脈注射iv：注射容量一般小于50mL；藥物直接進(jìn)入血循環(huán)，注射結(jié)束時(shí)血藥濃度最高；不存在吸收過程，生物利用度100%；存在“肺首過效應(yīng)”。、肌內(nèi)注射：注射容量25mL；有吸收過程，藥物以擴(kuò)散及濾過兩種方式轉(zhuǎn)運(yùn)

14、，存在“肺首過效應(yīng)”。吸收途徑:毛細(xì)血管途徑和毛細(xì)淋巴管途徑.皮下與皮內(nèi)注射：吸收速度：大腿皮下上臂腹部。皮內(nèi)注射一般作皮膚診斷與過敏試驗(yàn)。4其他部位注射：動(dòng)脈內(nèi)注射、腹腔內(nèi)注射、鞘內(nèi)注射17影響注射給藥吸收的因素？答：（一）生理因素：吸收速度：上臂三角肌大腿外側(cè)肌臀大肌、藥物理化性質(zhì)、劑型因素18影響口腔黏膜吸收的因素? （1）生理因素：角質(zhì)化上皮和非角質(zhì)化外層越20%-25%的組織由復(fù)層扁平細(xì)胞構(gòu)成，排列緊密，外來物質(zhì)難以透過，構(gòu)成口腔黏膜吸收的主要屏障。口腔黏膜中舌下黏膜滲透性頰黏膜齒齦黏膜和腭黏膜。而且影響口腔黏膜給藥制劑吸收的最大因素是唾液的沖洗作用。（2）劑型因素。舌下片劑起效快。

15、藥物經(jīng)口腔黏膜滲透的能力與藥物本身的脂溶性、解離度和分子量大小密切相關(guān)，大多數(shù)弱酸和弱堿性藥物能通過脂質(zhì)膜進(jìn)行吸收。 A體外評(píng)價(jià)藥物經(jīng)皮吸收速率可采用單室或雙室擴(kuò)散池。B為達(dá)到理想的肺部沉積效率，應(yīng)控制藥物粒子的大小，一般其空氣動(dòng)力學(xué)粒徑應(yīng)介于0.57.5um。C蛋白多肽藥物經(jīng)粘膜吸收是近年研究的熱點(diǎn)，主要非口服與注射途徑包括經(jīng)鼻腔、經(jīng)肺部、經(jīng)直腸19藥物經(jīng)皮膚轉(zhuǎn)運(yùn)的途徑？ 藥物滲透通過皮膚吸收進(jìn)入血液循環(huán)的途徑：（1）表皮途徑（主要途徑） 透過角質(zhì)層和表皮進(jìn)入真皮，被毛細(xì)血管吸收進(jìn)入血液循環(huán)。（2）皮膚附屬器途徑（非主要）通過毛囊、皮脂腺和汗腺，滲透速度比表皮途徑快。（離子型及水溶性大分子藥

16、物）試述影響經(jīng)皮給藥的影響因素。1)生理因素；皮膚的滲透性存在個(gè)體差異，藥物經(jīng)皮給藥速率隨身體部位而異，這種差異主要由于角質(zhì)層厚度及皮膚附屬器密度不同引起的。身體各部位皮膚滲透性大小為陰囊>耳后>腋窩區(qū)>頭皮>手臂>腿部>胸部。角質(zhì)層厚度也與年齡、性別等多種因素有關(guān)。老人和男性的皮膚較兒童、婦女的滲透性低。2)劑型因素：對(duì)于經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的候選藥物，一般以劑量小、藥理作用強(qiáng)者較為理想。角質(zhì)層的結(jié)構(gòu)限制了大分子藥物滲透的可能性，分子量大于600的藥物不能自由通過角質(zhì)層。藥物的熔點(diǎn)也影響經(jīng)皮滲透的性能，低熔點(diǎn)容易滲透通過皮膚。3)透皮吸收促進(jìn)劑：應(yīng)用經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑

17、可提高藥物的經(jīng)皮吸收。四）離子導(dǎo)入技術(shù)的應(yīng)用20 藥物擴(kuò)散通過角質(zhì)層的途徑（1）通過細(xì)胞間隙擴(kuò)散（主要）角質(zhì)層細(xì)胞間隙是類脂分子形成的多層脂質(zhì)雙分子層，類脂分子的親水部分結(jié)合水分子形成水性區(qū)，而類脂分子的烴鏈部分形成疏水區(qū)。極性分子經(jīng)角質(zhì)層細(xì)胞間隙的水性區(qū)滲透，而非極性分子經(jīng)由疏水區(qū)滲透。（2）通過細(xì)胞膜擴(kuò)散。致密交聯(lián)的蛋白網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和微絲角蛋白和絲蛋白的規(guī)整排列結(jié)構(gòu)均不利于藥物擴(kuò)散21藥物鼻黏膜吸收的途徑（1）經(jīng)細(xì)胞的脂質(zhì)通道（脂溶性藥物）主要途徑（2）細(xì)胞間的水性孔道（親水性或離子型藥物）22影響鼻腔吸收因素一）生理因素二）劑型因素：藥物脂溶性和解離度、藥物相對(duì)分子質(zhì)量和粒子大小、吸收促進(jìn)劑

18、與多肽類藥物的吸收23影響直腸藥物吸收的因素一）生理因素二）劑型因素藥物的脂溶性與解離度藥物的溶解度與粒度基質(zhì)的影響三）吸收促進(jìn)劑24藥物經(jīng)眼吸收的途徑：經(jīng)角膜滲透、藥物經(jīng)結(jié)膜吸收。影響藥物眼部吸收的因素（一）角膜的通透性角膜前影響因素： 眼用制劑角膜前流失是影響其生物利用度的重要因素。（三）滲透促進(jìn)劑的影響：EDTA，牛磺膽酸，癸酸，皂甙（四）給藥方法的影響25例舉可以避免肝首過效應(yīng)的主要途徑。答：靜脈、肌肉注射：靜脈注射直接進(jìn)入體循環(huán)，因此不存在首過效應(yīng)；肌肉注射經(jīng)毛細(xì)血管吸收進(jìn)入體循環(huán)，不經(jīng)門肝系統(tǒng)，因此亦不存在首過效應(yīng)?？谇火つの眨嚎谇徽衬は掠写罅康拿?xì)血管匯總至頸內(nèi)動(dòng)脈，不經(jīng)肝臟而

19、直接進(jìn)入心臟，可繞過肝臟的首過效應(yīng)。一般可制成口腔粘膜貼片。經(jīng)皮吸收：藥物應(yīng)用到皮膚上后，首先從制劑中釋放到皮膚表面，溶解的藥物分配進(jìn)入角質(zhì)層，擴(kuò)散通過角質(zhì)層到達(dá)活性表皮的界面，再分配進(jìn)入水性的活性表皮，繼續(xù)擴(kuò)散到達(dá)真皮，被毛細(xì)血管吸收進(jìn)入血液循環(huán)，可避開門肝系統(tǒng)。經(jīng)鼻給藥：鼻粘膜內(nèi)血管豐富，鼻粘膜滲透性高，有利于全身吸收。藥物吸收后直接進(jìn)入體循環(huán)，無首過效應(yīng)。肺吸收：肺泡表面積大、含有豐富的毛細(xì)血管和極小的轉(zhuǎn)運(yùn)距離，因此肺部給藥吸收迅速，而且吸收后的藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)，不受肝首過效應(yīng)的影響。直腸給藥：栓劑距肛門2cm處，可使大部分藥物避開肝首過作用，給藥生物利用度遠(yuǎn)高于4cm給藥。當(dāng)栓劑距

20、肛門6cm處給藥時(shí)，大部分藥物經(jīng)直腸上靜脈進(jìn)入門靜脈-肝臟系統(tǒng)。26藥物的分布：是指藥物從給藥部位吸收進(jìn)入血液后，由循環(huán)系統(tǒng)運(yùn)送至體內(nèi)各臟器、組織、體液和細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)過程。27蓄積：當(dāng)藥物對(duì)某些組織有特殊的親和性時(shí)，該組織就可能成為藥物貯庫，這種藥物連續(xù)應(yīng)用時(shí)，該組織藥物濃度有逐漸升高的趨勢(shì)。蓄積產(chǎn)生原因:1藥物對(duì)某些組織有特殊親和性2藥物從組織解脫入血的速度比進(jìn)入組織速度慢.蓄積的意義：藥物貯庫 和 藥物中毒28血腦屏障：腦組織對(duì)外來物質(zhì)有選擇地?cái)z取的能力成為血腦屏障。包括：血液-腦組織屏障；血液-腦脊液屏障；腦脊液-腦屏障。29決定藥物被組織攝取和積蓄的主要因素是什么？影是組織器官的血液灌流

21、速度和藥物與組織器官的親和力。而藥物與組織器官的親和力主要和藥物的結(jié)構(gòu)、解離度、脂溶性及蛋白質(zhì)結(jié)合率有關(guān)。通常血流豐富的組織攝取藥物的速度快。30表觀分布容積（V）：體內(nèi)藥量與血藥濃度間相互關(guān)系的一個(gè)比例常數(shù)。V的大小說明什么？ 1.V血漿容量，說明該藥物血漿蛋白結(jié)合率高，主要分布在血液中；2.V=體液總量，說明該藥物在體液分布均勻3.V體液總量，說明該藥物多被機(jī)體的器官、組織所攝取. 表觀分布容積的意義Vd值它代表藥物透膜轉(zhuǎn)運(yùn)和分布到體內(nèi)各部位的特性。是由藥物的理化性質(zhì)決定的常數(shù)。VdD/C反映藥物劑量與血藥濃度的關(guān)系，利用此公式，若測(cè)得血藥濃度，乘以其表觀分布容積，即可求得藥物在體內(nèi)的總量

22、。對(duì)指導(dǎo)臨床用藥具有重要意義。31藥物血漿蛋白結(jié)合和組織蛋白結(jié)合對(duì)表觀分布容積和藥物消除的影響：當(dāng)藥物主要與血漿蛋白結(jié)合時(shí)，其表觀分布容積小于它們的真實(shí)分布容積；而當(dāng)藥物主要與血管外的組織結(jié)合時(shí)，其表觀分布容積大于它們的真實(shí)分布容積。蛋白結(jié)合率高的藥，體內(nèi)消除較慢。藥物蛋白結(jié)合率的臨床意義藥物與血漿蛋白結(jié)合，能降低藥物的分布與消除速度，延長作用時(shí)間，并有減毒和保護(hù)機(jī)體的作用。藥物與血漿蛋白結(jié)合率很高，藥物作用將受到顯著影響。藥理作用主要和血中游離藥物濃度有關(guān)，血中游離藥物濃度的變化是影響藥效的重要因素。藥物與蛋白結(jié)合除了受藥物的理化性質(zhì)、給藥劑量、藥物與蛋白質(zhì)的親和力及藥物相互作用等因素外，還

23、與動(dòng)物種差、性別差異、生理和病理狀態(tài)差異.人血漿中主要有三種蛋白質(zhì)與大多數(shù)藥物結(jié)合有關(guān)白蛋白、1-酸性糖蛋白、脂蛋白.32物質(zhì)從組織液向淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn)主要取決于物質(zhì)的性質(zhì)和分子量的大小.分子量大于5000的藥物主要經(jīng)淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)；分子量5000以下的藥物主要經(jīng)血液轉(zhuǎn)運(yùn).不同乳劑給藥的淋巴濃度以W/O/W型W/O型O/W型為序.口服或直腸給藥大部分接進(jìn)入血液，2% 進(jìn)入淋巴液大分子物質(zhì)通過腸管時(shí)，以淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)為主33為什么弱堿藥物比弱酸性藥物易透過血腦屏障？答：在血漿pH7.4時(shí)，弱酸性藥物主要以解離性存在，而弱堿性藥物主要以非解離型存在。一般來說，弱堿性藥物容易向腦脊液轉(zhuǎn)運(yùn)。如水楊酸和奎寧在血漿pH7

24、.4時(shí)，非離子型分別為0.004%-0.01%和9.09%，向腦脊液透過系數(shù)分別為0.0026-0.006 min-1和0.078min-1前體藥物：將活性藥物衍生化成藥理惰性物質(zhì)，該惰性物質(zhì)為前體藥物，它在體內(nèi)經(jīng)化學(xué)反應(yīng)或酶反應(yīng)后，能夠回復(fù)到原來的母體藥物，再發(fā)揮治療作用。酶抑制作用：某些藥物重復(fù)應(yīng)用或與其他藥物合并應(yīng)用時(shí)，可抑制酶降解而導(dǎo)致代謝減慢的現(xiàn)象。酶誘導(dǎo)作用：藥物可促進(jìn)酶的合成導(dǎo)致藥物代謝被促進(jìn)的現(xiàn)象。藥物代謝：藥物被機(jī)體吸收后，在體內(nèi)各種酶以及體液環(huán)境作用下，可發(fā)生一系列化學(xué)反應(yīng)，導(dǎo)致藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)上的轉(zhuǎn)變。首過效應(yīng)：藥物在消化道和肝臟中發(fā)生的生物轉(zhuǎn)化作用，使部分藥物被代謝，最終進(jìn)

25、入體循化的原形藥物量減少的現(xiàn)象。第一相反應(yīng)：包括氧化、還原和水解三種，通常是脂溶性藥物通過反應(yīng)生成極性基團(tuán)；第二相反應(yīng)：即結(jié)合反應(yīng)，通常是藥物或第一相反應(yīng)的代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)中的極性基團(tuán)與機(jī)體內(nèi)源性物質(zhì)反應(yīng)生成結(jié)合物。影響藥物代謝的因素。、給藥途徑對(duì)藥物代謝的影響、給藥劑量和劑型對(duì)藥物代謝的影響、藥物的光學(xué)異構(gòu)特性對(duì)藥物代謝的影響、酶抑制和誘導(dǎo)作用對(duì)藥物代謝的影響、生理因素對(duì)藥物代謝的影響生理因素答：影響藥物代謝的生理性因素主要包括年齡、性別、種族、疾病等等。1兒童和老年人對(duì)藥物的代謝能力常常明顯低于成年人，特別是胎兒及新生兒的藥物代謝酶活性低，甚至缺乏，多數(shù)情況下不僅藥效高，而且容易產(chǎn)生毒性。藥物

26、在老年人體內(nèi)的代謝表現(xiàn)為速度減慢，半衰期延長，耐受性減弱。2性別對(duì)藥物代謝亦有影響，大鼠體內(nèi)的肝微粒體藥物代謝酶的活性有性別的差異；大鼠體內(nèi)的葡萄糖醛酸結(jié)合，乙酰化、水解反應(yīng)等也發(fā)現(xiàn)有性別的差異。3已知人群中藥物代謝的個(gè)體差異性是非常明顯的，主要原因有遺傳學(xué)差異合肥遺傳學(xué)差異。遺傳學(xué)差異主要是由種族或家族遺傳特性所引起的。而非遺傳學(xué)差異主要由年齡、性別、肝功能、藥物代謝的時(shí)間周期節(jié)律、體溫、營養(yǎng)狀態(tài)以及環(huán)境因素等引起的。藥物代謝可在肝臟、腸胃道、血漿、腎、皮膚、鼻粘膜、腦和其他組織進(jìn)行。肝臟是代謝的主要器官。藥酶主要存在于細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、微粒體、細(xì)胞液、溶酶體以及核膜和胞漿膜中。藥酶中最重要的酶

27、是肝微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)或稱單加氧酶。如何利用藥物代謝的規(guī)律來指導(dǎo)藥物及其制劑設(shè)計(jì)答：（1）通過改變藥物的結(jié)構(gòu)制成前體藥物，增加藥物吸收過程的穩(wěn)定性或改變藥物在體內(nèi)的分布，可以將難以吸收的水溶性藥物制成親脂性的前體藥物，增加藥物的吸收，利用機(jī)體內(nèi)靶部位特定酶的作用，將前體藥物代謝成母體藥物起靶向作用。如氨芐西林制成前體藥物酞氨西林，增加其在胃液中穩(wěn)定性，進(jìn)入腸道后受腸道非特異性酯酶的水解，轉(zhuǎn)化為氨芐西林而吸收。多巴胺制成前體藥物左旋多巴，易被轉(zhuǎn)運(yùn)到腦后，被腦內(nèi)脫羧酶脫去羧基轉(zhuǎn)變成多巴胺而發(fā)揮作用。（2）消化道重的代謝酶較易被飽和，可通過增大給藥量或利用某種制劑技術(shù)，造成代謝部位局部高濃度，

28、使藥酶飽和來降低代謝速度，增加藥物的吸收量。根據(jù)藥酶抑制劑的性質(zhì)，可設(shè)計(jì)利用一個(gè)藥物對(duì)藥酶產(chǎn)生抑制，從而來減少或延緩另一個(gè)藥物的代謝，到達(dá)提高療效或延長作用時(shí)間的目的，如左旋多巴配伍甲基多巴肼，甲基多巴肼有抑制小腸、肝、腎中的脫羧酶的作用，故能抑制左旋多巴的脫羧作用。（3）對(duì)于許多在肝中有首過效應(yīng)而失效的藥物，為避免肝中藥酶對(duì)藥物的代謝，可考慮改變劑型，以增加這類藥物的適用范圍。如硝酸甘油舌下片。藥物代謝的觀點(diǎn)闡述生物藥劑學(xué)在藥物制劑中的作用答：（1）根據(jù)藥物代謝制定給藥途徑，如普萘洛爾，靜脈注射療效不及口服給藥，普萘洛爾經(jīng)口服在體內(nèi)代謝成4-羥基普萘洛爾和萘氧乳酸，而前者才有藥理作用。（2）

29、根據(jù)藥物代謝制定給藥劑量，代謝能力取決于藥物代謝酶的活力和數(shù)量，會(huì)出現(xiàn)飽和現(xiàn)象和中毒反應(yīng)，如阿司匹林和水楊酰甘氨酸；同時(shí)也可通過劑型而減緩代謝而提高吸收，如水楊酰胺顆粒劑有一個(gè)逐漸溶解、被吸收的過程，不易出現(xiàn)與硫酸結(jié)合反應(yīng)飽和而使尿中排泄量增加，（3）利用酶抑制和誘導(dǎo)作用設(shè)計(jì)出新的劑型，如左旋多巴等。因此掌握藥物的代謝規(guī)律，對(duì)于設(shè)計(jì)更合理的給藥途徑、給藥方法、給藥劑量，及對(duì)制劑處方的設(shè)計(jì)、工藝改革和指導(dǎo)臨床應(yīng)用都有重要意義。為什么微粒在體內(nèi)的半衰期很短，如何延長微粒在血液中循環(huán)時(shí)間？1常規(guī)設(shè)計(jì)的微粒給藥系統(tǒng)在體內(nèi)很快就被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的單核巨噬細(xì)胞吞噬，因此半衰期很短。2通過改善微粒的親水性、增

30、加微粒的柔韌性及其空間位阻，干擾吞噬細(xì)胞對(duì)微粒的識(shí)別過程。目前最常用的方法就是采用表面修飾技術(shù)，該技術(shù)通過一定的化學(xué)反應(yīng)，將非離子型聚合物以共價(jià)鍵的方式引入到微粒表面，既提高了微粒的親水性和柔韌性，又明顯增加了微粒的空間位阻，使微粒具有隱蔽性，不易被識(shí)別，從而達(dá)到長循環(huán)的目影響微粒給藥系統(tǒng)體內(nèi)分布的因素有哪些？答：（1）細(xì)胞與微粒之間的相互作用，包括內(nèi)吞作用；吸附作用；融合作用；膜間作用等（2）微粒本身的理化性質(zhì)，包括粒徑、電荷、表面性質(zhì)的影響（3）微粒的生物降解（4）機(jī)體的病理生理狀況。EPR(Enhancing permeability and retaintion) 效應(yīng):納米粒能穿透腫

31、瘤的毛細(xì)血管壁的“縫隙”進(jìn)入腫瘤組織，而腫瘤組織的淋巴系統(tǒng)回流不完善，造成粒子在腫瘤部位蓄積腸肝循環(huán)：是指在膽汁中排泄的藥物或其代謝物在小腸中移動(dòng)期間重新被吸收返回肝門靜脈，并經(jīng)肝臟重新進(jìn)入全身循環(huán)，然后再分泌，直至最終從尿中排出的現(xiàn)象。粒徑小于7m的微粒，大部分聚集于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，被肝和脾中的單核巨噬細(xì)胞攝取，這也是目前研究認(rèn)為微粒系統(tǒng)在體內(nèi)分布的主要途徑。31血腦屏障的功能？血腦屏障形成了一種天然的屏障，為腦組織提供了一種相對(duì)穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)境，能使大腦免受有害物質(zhì)的侵害，維持正常的生理功能，能有效地阻擋水溶性和極性藥物投入腦組織。提高藥物腦內(nèi)分布的方法頸動(dòng)脈灌注高滲甘露醇溶液，使血腦屏障暫時(shí)打

32、開，增加藥物入腦對(duì)藥物結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，引入親脂性基團(tuán)，制成前藥，增加化合物脂溶性使用聚氰基丙烯酸酯、聚乳酸、乳酸羥基乙酸共聚物等高分子材料，將藥物裝載制成納米粒，可提高藥物的腦內(nèi)分布利用腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞上存在的特異性載體、通過鼻腔途徑給藥，可以使藥物繞過血腦屏障，直接進(jìn)入腦組織影響透過血腦屏障的因素？答：1) 藥物因素：藥物的脂溶性 ： 通常用正丁醇/水分配系數(shù)反映藥物的脂溶性大小，對(duì)于被動(dòng)擴(kuò)散的藥物而言， 脂溶性大的藥物容易透過血腦屏障。分子量大小：由于細(xì)胞間緊密聯(lián)結(jié)，極性大的水溶性藥物只能通過“水通道或孔”轉(zhuǎn)運(yùn)。2）生理因素和病理因素：滲透壓 ：高滲透性溶液可顯著開放血腦屏障，促進(jìn)藥物進(jìn)入

33、腦內(nèi)。各種作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物或毒物通過各方式影響B(tài)BB的功能。電荷性改變 各種原因引起的腦損傷如腦缺血、缺氧，腦外傷等均可不同程度地影響血腦屏障的通透性。炎癥及其炎癥介質(zhì)通過各種機(jī)制促進(jìn)BBB開放3）藥物相互作用 ：某些藥物可能通過作用于同一載體，而影響藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)。34肝提取率：ER=（CA-CV）/CA。式中CA和CV分別代表進(jìn)出肝臟的血中藥物濃度。ER是指藥物通過肝臟從門脈血清除的分?jǐn)?shù)。簡(jiǎn)述藥物從腎臟排泄的機(jī)理：腎排泄是許多藥物的主要消除途徑，水溶性藥物、小分子藥物、肝生物轉(zhuǎn)化慢的藥物均由腎排泄消除，主要通過腎小球?yàn)V過，腎小管分泌，腎小管重吸收。前兩過程是將藥物排入腎小管腔內(nèi)，后一過

34、程是將腎小管藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至血液，腎小球?yàn)V過以膜孔擴(kuò)散的方式濾過，濾過后尿中主要含有游離的原形藥物和代謝物；腎小管重吸收則以被動(dòng)過程為主，吸收主要取決于藥物的脂溶性，pKa、尿量和尿的pH值；腎小管主動(dòng)分泌是將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至尿中排泄，是主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程。分泌的藥物主要有有機(jī)酸和有機(jī)堿。論述若病人苯巴比妥過量中毒，從腎排泄機(jī)理角度如何指導(dǎo)醫(yī)師進(jìn)行解救。答：若病人苯巴比妥過量中毒，可通過腎排泄中影響腎小管重吸收增加尿量達(dá)到解救目的。采用滲透性利尿藥尿素或甘露醇增加利尿作用，并用碳酸氫鈉或乳酸鈉堿化尿液，苯巴比妥離子化程度提高，腎小管重吸收量減小，尿排泄量增加，可使苯巴比妥中毒昏迷時(shí)間縮短2/3左右。37藥物腎排

35、泄的三種機(jī)制。答：腎小球?yàn)V過毛細(xì)血管內(nèi)皮極薄，其上分布著較大的微孔，通透性較高，藥物可以以膜孔擴(kuò)散方式濾過。腎小管分泌指藥物由血管一側(cè)通過上皮細(xì)胞側(cè)底膜攝入細(xì)胞，再從細(xì)胞內(nèi)通過刷狀膜向管腔一側(cè)流出。為主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，逆濃度梯度，需載體能量，有飽和與競(jìng)爭(zhēng)抑制現(xiàn)象。腎小管重吸收.腎小球?yàn)V過的液體99%被重吸收，大多數(shù)藥物從腎小管遠(yuǎn)曲小管重吸收，主動(dòng)、被動(dòng)兩種方式38影響腎小球?yàn)V過的因素：1）通透性.腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮極薄，其上分布著很多直徑約為610nm的小孔，通透性較高。.除血細(xì)胞和大分子蛋白質(zhì)之外，血漿中的水和小分子物質(zhì)均被濾入腎小囊.只有未結(jié)合的藥物才可以從腎小球?yàn)V過2）濾過壓.濾過壓與腎血流和腎

36、小球毛細(xì)血管內(nèi)的靜壓力密切相關(guān)。.腎小球?yàn)V過是一種加壓濾過。.腎小球過濾的主要?jiǎng)恿κ悄I小球毛細(xì)血管中的靜水壓。3）濾過率（Glomerular filtration rate）.直接測(cè)定GFR（困難）.由清除率計(jì)算腎小球?yàn)V過率影響腎小球?yàn)V過率的因素答：以菊粉清除率為指標(biāo)，可以推測(cè)其他各種物質(zhì)通過腎單位的變化。1若某一物質(zhì)只有腎小球?yàn)V過，且所有濾過的物質(zhì)均隨尿排泄，則腎清除率等于菊粉清除率。2若某一物質(zhì)的腎清除率低于菊粉清除率，表示該物質(zhì)從腎小球過濾后有一部分被腎小管重吸收。3若腎清除率高于菊粉清除率，則表示出腎小球?yàn)V過外，還有一部分通過腎小管分泌排泄。影響腎小管重吸收的因素、藥物的脂溶性：脂溶

37、性大的非解離型藥物重吸收程度大，自尿中排泄量小。尿pH值和藥物的pKa：對(duì)于弱酸來說，pH升高將增加解離程度，重吸收減少，腎清除率增加。對(duì)于強(qiáng)堿性藥物，在任何尿pH范圍內(nèi)均呈解離狀態(tài)，幾乎不被重吸收，其腎清除率也不受尿pH值得影響且常較高。尿量：當(dāng)尿量增加時(shí)，藥物在尿液中的濃度下降，重吸收減少；尿量減少時(shí)，藥物濃度增大，重吸收量也增多。40腎小管主動(dòng)分泌的特征1需載體參與2需要能量，可受ATP酶抑制劑二硝基酚抑制3由低濃度向高濃度逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)4存在競(jìng)爭(zhēng)抑制作用5有飽和現(xiàn)象6血漿蛋白結(jié)合率一般不影響腎小管分泌速度46腎清除率的意義。推測(cè)藥物排泄機(jī)制：1）腎清除率等于fu*GFR，只有腎小球?yàn)V過

38、，所有濾過物質(zhì)均由尿排泄。2）腎清除率低于fu*GFR，表示該物質(zhì)從腎小球?yàn)V過后一定有腎小管重吸收，可能同時(shí)伴有分泌，但一定小于重吸收。3）腎清除率高于fu*GFR，表示除由腎小球?yàn)V過外，肯定存在腎小管分泌排泄，可能同時(shí)存在重吸收，但必定小于分泌。1不同物質(zhì)通過腎小球?yàn)V過膜的能力決定于被濾過物質(zhì)的相對(duì)分子質(zhì)量、所帶的電荷.2腎小球?yàn)V過的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)是濾過膜，腎小球?yàn)V過的動(dòng)力是有效濾過壓. 腎小球過濾過程一般不存在競(jìng)爭(zhēng)性抑制3重吸收的主要部位在腎近曲小管，重吸收的主要方式包括主動(dòng)重吸收、被動(dòng)重吸收。重吸收特點(diǎn)：選擇性的重吸收、有限度的重吸收. 大多數(shù)外源性物質(zhì)的重吸收主要是被動(dòng)過程，其重吸收的程度取

39、決于藥物的脂溶性、pKa、尿量、尿的pH值4腎單位由腎小管和腎小球兩部分組成.腎小球?yàn)V過的Na+約有65%-70%是在腎近曲小管被重吸收的。5測(cè)定其菊粉清除率，其值可以代表人和動(dòng)物的腎小球?yàn)V過率如果某種物質(zhì)的血漿清除率.等于125ml/min，表明該物質(zhì)只經(jīng)腎小球?yàn)V過，不被腎小管重吸收，也不被腎小管分泌。如果某種物質(zhì)的血漿清除率大于125ml/min，表明該物質(zhì)不僅經(jīng)腎小球?yàn)V過，還被腎小管分泌. 如果某種物質(zhì)的血漿清除率小于125ml/min，表明該物質(zhì)不僅經(jīng)腎小球?yàn)V過，還被腎小管重吸收7分子量在500左右的藥物有較大的膽汁排泄.吸入麻醉劑、二甲亞砜以及某些代謝廢氣可隨肺呼氣排出，該類物質(zhì)的共

40、同特點(diǎn)是分子量較小、沸點(diǎn)較低41腸肝循環(huán)：是指由膽汁排泄到小腸中的藥物或其代謝物，在小腸中又被重吸收返回肝門靜脈血的現(xiàn)象。有腸肝循環(huán)的藥物在體內(nèi)貯留時(shí)間長，某些藥物血藥濃度形成雙吸收峰。一級(jí)速度過程(first order processes)指藥物在體內(nèi)某部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速率與該部位的藥物量或血藥濃度的一次方成正比。這種線性速度可以較好地反映通常劑量下藥物體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄過程的速度規(guī)律。特點(diǎn)： 1半衰期與劑量無關(guān)2一次給藥的血藥濃度-時(shí)間曲線下面積與劑量成正比3一次給藥情況下，尿排泄量與劑量成正比零級(jí)速度過程(zero order processes)指藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)速度在任何時(shí)間都是恒定

41、的，與藥物量或濃度無關(guān).適用于大劑量給藥、藥物在體內(nèi)的飽和代謝.適用于靜脈滴注的零級(jí)給藥、控釋制劑中藥物的零級(jí)釋放.特點(diǎn)：1藥物的生物半衰期隨劑量的增加而延長2藥物從體內(nèi)消除速率取決于劑量的大小3在一定范圍內(nèi)，分布容積與劑量無關(guān)單室模型：某些藥物進(jìn)入體內(nèi)后迅速向全身組織器官分布，并迅速達(dá)到分布動(dòng)態(tài)平衡,此時(shí)整個(gè)機(jī)體可視為一個(gè)隔室.依此建立的藥動(dòng)學(xué)模型稱為單室模型 參數(shù)法求參數(shù)：將血藥濃度半對(duì)數(shù)曲線尾端的直線部分，外推至與縱軸相交；用外推線上血藥濃度值減去吸收相中同一時(shí)間上的實(shí)測(cè)濃度，得到一系列殘數(shù)濃度值，即Cr值；然后同一半對(duì)數(shù)座標(biāo)中，以lgCr-t作圖，得到另一條直線，即殘數(shù)線，從該直線的斜

42、率即可求出ka值。 雙室模型：由中央室和周邊室組成。中央室一般由血流豐富的組織、器官與血流組成，如心、肝、脾、肺、腎和血漿，藥物在這些組織、器官和體液中的分布較快，能夠迅速達(dá)到分布平衡；周邊室一般由血流貧乏、不易進(jìn)行物質(zhì)交換的組織、器官和體液等構(gòu)成，如肌肉、骨骼、皮下脂肪等，藥物在這些組織、器官和體液中的分布較慢，需要較長的時(shí)間才能達(dá)到分布平衡。一般假定消除發(fā)生在中央室。 雙室模型靜注給藥：1）X0：給藥劑量； Xc: 中央室的藥量；Xp：周邊室的藥量.k12為藥物從為中央室向周邊室轉(zhuǎn)運(yùn)的一級(jí)速度常數(shù).k21為藥物從周邊室向中央室轉(zhuǎn)運(yùn)的一級(jí)速度常數(shù).k10為藥物從中央室消除的一級(jí)速度常數(shù)a分布

43、速度常數(shù)，快配置速度常數(shù).b消除速度常數(shù)，慢配置速度常數(shù).a，b：混雜參數(shù)k12, k21, k10:模型參數(shù)2）基本參數(shù)a、b、A、B的求算：C=Ae-t+Be-t求B和b。一般a >>b，當(dāng)t充分大時(shí)，A·e-at0，C = A · e -at + B · e-bt可簡(jiǎn)化為：C = B· e-bt兩邊取對(duì)數(shù)，得：lgC =- /2.303t+lgB 根據(jù)斜率和截距可求得b 和B 求a 和 A 。將曲線前相各時(shí)間點(diǎn)代入直線方程, 求出外推濃度值C，以實(shí)測(cè)濃度C減去C，得殘數(shù)濃度Cr，Cr = C - C = A · e-t, 兩邊

44、取對(duì)數(shù)，得：lgCr=-/2.303t+lgA 根據(jù)斜率和截距可求得a 和 A 。雙室模型血管外給藥:1) 血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系 C=Ne-kat+Le-t+Me-t 2)基本參數(shù)ka，a ，b，N，L和M的求算 : 根據(jù)尾端血藥濃度數(shù)據(jù)求b和M。通常ka >>b，又因?yàn)?gt;>b，因此當(dāng)t充分大時(shí)，e-kat 和ea-t均趨于零， C=Me-t.取對(duì)數(shù)得lgC=-/2.303t+lgM 根據(jù)第一殘數(shù)濃度求a和L。將尾端直線外推求出曲線前相不同時(shí)間對(duì)應(yīng)的血藥濃度，以實(shí)測(cè)血藥濃度C減去外推濃度值C，得到第一殘數(shù)濃度Cr1，Cr1 = Ne-kat+ Le-at。 通常，ka&

45、gt;a，當(dāng)t 較大時(shí)，e-kat 0，則上式簡(jiǎn)化為Cr1 = Le-at 。取對(duì)數(shù)得：lgCr=-/2.303t+lgL根據(jù)第一殘數(shù)線的斜率和截距求得a和L。根據(jù)第二殘數(shù)濃度求ka和N。以第一殘數(shù)線尾段直線方程lgCr1-t外推在第一殘數(shù)曲線前相的濃度值Cr1，用Cr1減去殘數(shù)曲線前相相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)的濃度值Cr1，得到第二殘數(shù)濃度Cr2 ，方程為：Cr2=-Ne-kat.取對(duì)數(shù)得:lgCr2=-ka/2.303t+lg(-N)根據(jù)第二殘數(shù)線的斜率和截距求得ka和N。影響隔室判別的因素給藥途徑；藥物的吸收速度；采樣點(diǎn)及采樣周期的時(shí)間安排；血藥濃度測(cè)定分析方法的靈敏度等。1半衰期（t1/2）： t1

46、/2表示藥物在體內(nèi)消除一半所需要的時(shí)間。消除90%, 3.32 t1/2; 消除99%, 6.64 t1/2; 消除99.9%,9.96 t1/2;2體內(nèi)總清除率（Cl）：機(jī)體在單位時(shí)間內(nèi)能清除掉多少體積的相當(dāng)于流經(jīng)血液的藥物 。血管外給藥的動(dòng)力學(xué)特性（1）血藥濃度-時(shí)間曲線為一條雙指數(shù)曲線，這條雙指數(shù)曲線可以看成是由兩條具有相同截距的直線相減而成C=Ie-kt-Ie-kat，（2）在這條雙指數(shù)曲線中因?yàn)閗a>k，當(dāng)t充分大時(shí)e-kat先趨于零，即e-kat0。 （3）.血藥濃度-時(shí)間曲線可分為三相即：吸收分布相、平衡相和消除相簡(jiǎn)述單室模型求藥動(dòng)學(xué)參數(shù)常用三種方法的優(yōu)缺點(diǎn)。1血藥濃度法:

47、優(yōu)點(diǎn)：是求算藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)理想方法，缺點(diǎn)：但在某些情況下血藥濃度測(cè)定比較困難。2尿藥排出速度法：優(yōu)點(diǎn)：集悄時(shí)間只需3-4倍T1/2，且作圖確定一個(gè)點(diǎn)只需要連續(xù)收集兩次尿樣，不一定收集全過程的尿樣，因而受試者的順應(yīng)性好。缺點(diǎn)：數(shù)據(jù)流動(dòng)性大，甚至有時(shí)難以估計(jì)t1/2。3尿藥排泄虧量法：優(yōu)點(diǎn)：作圖時(shí)對(duì)誤差因素不很敏感，試驗(yàn)數(shù)據(jù)比較規(guī)則，直線回歸的線性較好，作圖容易，因而所求得K值較尿排泄速度法準(zhǔn)確。缺點(diǎn)：為準(zhǔn)確估算總尿量，尿樣收集時(shí)間較長，需要7個(gè)T1/2并且整個(gè)集尿期間不得丟失任何尿樣,對(duì)T1/2長的藥物采用該法比較困難,所以應(yīng)用上有一定局限性.46試述口服給藥二室模型藥物的血藥濃度- 時(shí)間曲線的

48、特征？血藥濃度-時(shí)間曲線圖分為三個(gè)時(shí)相：1）吸收相，給藥后血藥濃度持續(xù)上升，達(dá)到峰值濃度，在這一階段，藥物吸收為主要過程；2）分布相，吸收至一定程度后，以藥物從中央室向周邊室的分布為主要過程，藥物濃度下降較快；3）消除相，吸收過程基本完成，中央室與周邊室的分布趨于平衡，體內(nèi)過程以消除為主，藥物濃度漸漸衰減。47、重復(fù)給藥有兩種情況 7 t1/2 實(shí)質(zhì)上是單劑量給藥 較小 藥物在體內(nèi)不斷積累，經(jīng)過一定時(shí)間達(dá)到穩(wěn)態(tài)，規(guī)定在“等劑量、等間隔”的條件下討論重復(fù)給藥與單劑量給藥的藥物體內(nèi)過程有何不同？與單劑量給藥不同的是，重復(fù)給藥時(shí)，由于第二次給藥前體內(nèi)藥物尚未消除完全，所以體內(nèi)藥物量在重復(fù)給藥后逐漸積

49、蓄。隨著不斷給藥，體內(nèi)藥物量不斷增加，經(jīng)過一段時(shí)間后達(dá)到穩(wěn)態(tài)。穩(wěn)態(tài)時(shí)，藥物在體內(nèi)的消除速率等于給藥速率，血藥濃度維持在穩(wěn)態(tài)，即在一恒定的范圍內(nèi)波動(dòng)。單室模型多劑量給藥血藥濃度與時(shí)間關(guān)系的評(píng)價(jià)涉及到那些參數(shù)？多劑量函數(shù)、穩(wěn)態(tài)血藥濃度、穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度、穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度、坪幅、達(dá)坪分?jǐn)?shù)、蓄積系數(shù)。C=X/V Cn=CO.e-kt.r=Co.(1-e-nkt)/ (1-e-nk). e-kt重復(fù)給藥血藥濃度的波動(dòng)程度的表示方法與定義？（1）波動(dòng)百分?jǐn)?shù)=(1-e-k)*100%：是指穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度與穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度之差與穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度比值的百分?jǐn)?shù)。（2）波動(dòng)度DF= k：是指穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度與穩(wěn)態(tài)

50、最小血藥濃度之差與平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度的比值。3）血藥速度變化率=(1-e-k/e-k)*100%：是指穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度與穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度之差與問題啊最小血藥濃度比值的百分?jǐn)?shù)。48何為非線性藥物動(dòng)力學(xué)？非線性藥物動(dòng)力學(xué)與線性藥物動(dòng)力學(xué)有何區(qū)別？有些藥物的吸收、分布和體內(nèi)消除過程，并不符合線性藥物動(dòng)力學(xué)的特征，其主要表現(xiàn)為一些藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)隨劑量不同而改變，這種藥物動(dòng)力學(xué)特征稱為非線性藥物動(dòng)力學(xué)。線性藥物動(dòng)力學(xué)的基本特征是血藥濃度與體內(nèi)藥物量成正比。在線性藥物動(dòng)力學(xué)中，藥物的生物半衰期、消除速率常數(shù)及清除率與劑量無關(guān)，血藥濃度-時(shí)間曲線下面積與劑量成正比關(guān)系，當(dāng)劑量改變時(shí)，其相應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)上的血藥濃度

51、與劑量成正比的改變。而非線性藥物動(dòng)力學(xué)則表現(xiàn)為血藥濃度及血藥濃度-時(shí)間曲線下面積與劑量不成正比，藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)如生物半衰期、清除率等表現(xiàn)為劑量依賴性。非線性藥物動(dòng)力學(xué)的動(dòng)力學(xué)特征？1高濃度時(shí)為零級(jí)過程。2低濃度時(shí)為近似的一級(jí)過程。3消除速率和半衰期不再為常數(shù)，而與初濃度C0有關(guān)。4AUC與劑量不成比例。非線性動(dòng)力學(xué)中兩個(gè)最基本的參數(shù)是_Km、Vm. dC/dt為血藥濃度在t時(shí)間的下降速率，表示消除速率的大小 .Vm為藥物在體內(nèi)消除過程中理論上的最大消除速率；Km為Michaelis常數(shù)，是指消除速率為最大消除速率一半時(shí)的血藥濃度， dC/dt=Vm*C/Km+C如何識(shí)別非線性藥物動(dòng)力學(xué)？為了識(shí)

52、別非線性藥物動(dòng)力學(xué)，可靜脈注視不同劑量（如高、中、低三劑量），得到各劑量下的一系列血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)，按下列方式處理數(shù)據(jù)：（1）作血藥濃度-時(shí)間曲線。如不同劑量下的血藥濃度-時(shí)間曲線互相平行，表明在該劑量范圍內(nèi)以線性動(dòng)力學(xué)過程，反之則為非線性動(dòng)力學(xué)過程。（2）以劑量對(duì)相應(yīng)的血藥濃度進(jìn)行歸一化，以單位劑量下血藥濃度對(duì)時(shí)間作圖，所得的曲線弱明顯不重疊，則可能存在非線性動(dòng)力學(xué)過程。（3）以AUC分別處以相應(yīng)的劑量，如所得比值明顯不同，則可認(rèn)為可能存在非線性過程。（4）將每個(gè)血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)按線性動(dòng)力學(xué)模型處理，計(jì)算各個(gè)劑量下的動(dòng)力學(xué)參數(shù)，如所求得的動(dòng)力學(xué)參數(shù)明顯地隨劑量大小而變化，則認(rèn)為可能存在非

53、線性過程。在體內(nèi)哪些過程易出現(xiàn)非線性藥物動(dòng)力學(xué)？1）與藥物代謝有關(guān)的可飽和的酶代謝過程；2）與藥物吸收、排泄有關(guān)的可飽和的載體轉(zhuǎn)運(yùn)過程；3）與藥物分布有關(guān)的可飽和的血漿/組織蛋白結(jié)合過程；4）酶誘導(dǎo)及代謝產(chǎn)物抑制等其他特殊過程生物利用度的意義？答：生物利用度（Bioacailability，BA）通常是指某口服劑量實(shí)際到達(dá)血液循環(huán)的分?jǐn)?shù)(F)，用于指藥物經(jīng)血管外給藥后，藥物被吸收進(jìn)入血液循環(huán)的速度和程度的一種量度，是評(píng)價(jià)制劑吸收程度的重要指標(biāo)。通常用藥時(shí)曲線下濃度、達(dá)峰時(shí)間、峰值血藥濃度來表示。 生物等效性：是指兩個(gè)不同的制劑（但其成分、制劑的類型相同）的吸收速率和程度統(tǒng)計(jì)學(xué)上的比較，即在一定

54、的概率水平上，仿制制劑與被仿制的制劑相應(yīng)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的差異是否在規(guī)定的允許范圍內(nèi)。生物利用度和生物等效性評(píng)價(jià)的主要參數(shù)？答：在進(jìn)行制劑的生物利用度和生物等效性評(píng)價(jià)時(shí)，主要考慮下列三個(gè)參數(shù)： 血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（area under the curve, AUC） 血藥濃度達(dá)峰時(shí)間（peak Time, Tmax） 血漿藥物峰濃度（peak concentration, Cmax） 通常用AUC反映藥物的吸收程度，同一受試者，AUC大，表示吸收程度大。生物利用度研究就是在同一受試者中比較兩個(gè)制劑AUC大小。Cmax和Tmax的大小綜合反映藥物制劑的吸收、分布、排泄和代謝情況，在同一受試

55、者中，Cmax和Tmax主要與藥物制劑有關(guān)，其他參數(shù)T1/2、MRT和血藥濃度也可用作生物等效性評(píng)價(jià)的指標(biāo)。重復(fù)給藥與單劑量給藥的藥物體內(nèi)過程有何不同？與單劑量給藥不同的是，重復(fù)給藥時(shí)，由于第二次給藥前體內(nèi)藥物尚未消除完全，所以體內(nèi)藥物量在重復(fù)給藥后逐漸積蓄。隨著不斷給藥，體內(nèi)藥物量不斷增加，經(jīng)過一段時(shí)間后達(dá)到穩(wěn)態(tài)。穩(wěn)態(tài)時(shí)，藥物在體內(nèi)的消除速率等于給藥速率，血藥濃度維持在穩(wěn)態(tài)，即在一恒定的范圍內(nèi)波動(dòng)TDM在臨床藥學(xué)中有何應(yīng)用？ TDM在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用有：1）指導(dǎo)臨床合理用藥、提高治療水平；2）確定合并用藥的原則；3）藥物過量中毒的診斷；4）作為臨床輔助診斷的手段；5）作為醫(yī)療差錯(cuò)或事故的鑒定

56、依據(jù)及評(píng)價(jià)患者用藥依從性的手段。 TDM的目的是什么？哪些情況下需要進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)？其目的是實(shí)現(xiàn)給藥方案?jìng)€(gè)體化，提高藥物療效，避免或減少不良反應(yīng)，達(dá)到最佳治療效果；同時(shí)也為藥物過量中毒的診斷以及患者是否按醫(yī)囑用藥提供重要依據(jù)。以下情況需要進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)：1)治療指數(shù)低的藥物，如地高辛、茶堿等；2）具有非線性動(dòng)力學(xué)特征的藥物，如苯妥英、水楊酸鹽等；3）肝、腎、心及胃腸功能損害；4）合并用藥；5）治療作用與毒性反應(yīng)難以區(qū)分。治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）又稱臨床藥動(dòng)學(xué)監(jiān)測(cè)，是在藥動(dòng)學(xué)原理的指導(dǎo)下，應(yīng)用靈敏快速分析技術(shù)，測(cè)定血液中或其他體液中藥物的濃度，分析藥物濃度與療效及毒性間的關(guān)系，進(jìn)而設(shè)計(jì)或調(diào)整給藥方案。為何乳劑口服的吸收程度較高 答： 口服乳劑的生物利用度較高是因?yàn)椋?1）乳劑中藥物處于高度分散狀態(tài)，有利于藥物的擴(kuò)散、溶解、吸收 2）乳劑中的乳化劑可以改變粘膜的性能，促進(jìn)藥物吸收 3）