第十二章抗微生物藥理--第二節(jié)化學(xué)抗菌藥

1、第十二章抗微生物藥理-第二節(jié)化學(xué)抗菌藥2一、磺胺類及其增效劑一、磺胺類及其增效劑 19351935年發(fā)現(xiàn)，臨床上常用的有年發(fā)現(xiàn)，臨床上常用的有2020多種。廣譜抑菌，多種。廣譜抑菌，性質(zhì)穩(wěn)定，使用方便，價(jià)格低廉，不消耗糧食，性質(zhì)穩(wěn)定，使用方便，價(jià)格低廉，不消耗糧食，國(guó)內(nèi)能大量生產(chǎn)，與甲氧芐啶（國(guó)內(nèi)能大量生產(chǎn)，與甲氧芐啶（TMPTMP）、二甲氧）、二甲氧芐啶（芐啶（DVDDVD）合用由抑菌）合用由抑菌殺菌。殺菌。3（一）磺胺類藥物（一）磺胺類藥物 1. 1. 構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系 磺酰胺基上的一個(gè)氫原子（磺酰胺基上的一個(gè)氫原子（R R1 1）被取代，得到一系列）被取代，得到一系列內(nèi)服易吸收的全身感染

2、藥。內(nèi)服易吸收的全身感染藥。 磺酰胺基對(duì)位的游離氨基是抗菌活性必需基團(tuán)，如氨磺酰胺基對(duì)位的游離氨基是抗菌活性必需基團(tuán)，如氨基一個(gè)氫原子（基一個(gè)氫原子（R R2 2）被酰胺化，則失去抗菌活性。）被酰胺化，則失去抗菌活性。 對(duì)位氨基上的一個(gè)氫原子被其他基團(tuán)取代，成為內(nèi)服對(duì)位氨基上的一個(gè)氫原子被其他基團(tuán)取代，成為內(nèi)服難吸收的磺胺，用于腸道感染。難吸收的磺胺，用于腸道感染。4分類分類 腸道易吸收的：腸道易吸收的：SD-磺胺嘧啶、磺胺嘧啶、SM2 -磺胺二甲嘧啶、磺胺二甲嘧啶、SMZ-磺胺磺胺甲噁唑、甲噁唑、SMD-磺胺對(duì)甲氧嘧啶、磺胺對(duì)甲氧嘧啶、SMM-磺胺間甲氧嘧啶、磺胺間甲氧嘧啶、SQ-磺胺喹噁啉

3、、磺胺氯吡嗪、磺胺喹噁啉、磺胺氯吡嗪、SN-氨苯磺胺。氨苯磺胺。 腸道難吸收的：腸道難吸收的：SG-磺胺脒?；前冯摺?外用的：外用的：SD-Ag磺胺嘧啶銀?；前粪奏ゃy。5藥動(dòng)學(xué)藥動(dòng)學(xué) 吸收：內(nèi)服易吸收的，生物利用度有種屬差異和藥物吸收：內(nèi)服易吸收的，生物利用度有種屬差異和藥物差異。差異。 分布：全身各組織和體液中，大部分與血漿蛋白結(jié)合，分布：全身各組織和體液中，大部分與血漿蛋白結(jié)合，僅僅SDSD結(jié)合率低，腦膜炎首選。結(jié)合率低，腦膜炎首選。 代謝：肝臟代謝：肝臟 乙?；タ咕钚?。乙酰化失去抗菌活性。 排泄：具有腎臟毒性，應(yīng)堿化尿液。排泄：具有腎臟毒性，應(yīng)堿化尿液。6藥理作用：廣譜抑菌藥理作用

4、：廣譜抑菌 較敏感菌：鏈球菌、肺炎球菌、沙門氏菌、化膿棒狀桿菌、較敏感菌：鏈球菌、肺炎球菌、沙門氏菌、化膿棒狀桿菌、大腸桿菌、副雞嗜血桿菌。大腸桿菌、副雞嗜血桿菌。 一般敏感菌：葡萄球菌、變形桿菌、巴氏桿菌、產(chǎn)氣桿菌、一般敏感菌：葡萄球菌、變形桿菌、巴氏桿菌、產(chǎn)氣桿菌、克雷伯桿菌、炭疽桿菌、綠膿桿菌。對(duì)球蟲、卡氏住白細(xì)胞克雷伯桿菌、炭疽桿菌、綠膿桿菌。對(duì)球蟲、卡氏住白細(xì)胞蟲、瘧原蟲、弓形蟲有效。蟲、瘧原蟲、弓形蟲有效。 作用機(jī)理：競(jìng)爭(zhēng)性抑制二氫葉酸的合成，干擾葉酸代謝，抑作用機(jī)理：競(jìng)爭(zhēng)性抑制二氫葉酸的合成，干擾葉酸代謝，抑制細(xì)菌生長(zhǎng)。制細(xì)菌生長(zhǎng)。 耐藥性：易產(chǎn)生耐藥性，存在交叉耐藥性，與其他抗

5、菌藥無(wú)耐藥性：易產(chǎn)生耐藥性，存在交叉耐藥性，與其他抗菌藥無(wú)交叉耐藥性。交叉耐藥性。7臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 （1 1）全身感染：易吸收的磺胺藥，多與甲氧芐啶（）全身感染：易吸收的磺胺藥，多與甲氧芐啶（TMPTMP）合用。用于巴氏桿菌病、鏈球菌病、豬萎鼻、弓形蟲等。合用。用于巴氏桿菌病、鏈球菌病、豬萎鼻、弓形蟲等。 （2 2）腸道感染：腸道難吸收的磺胺類，多與二甲氧芐啶）腸道感染：腸道難吸收的磺胺類，多與二甲氧芐啶（DVDDVD）合用，用于黃、白痢。）合用，用于黃、白痢。 （3 3）泌尿道感染：乙?；实停蛑袧舛雀叩幕前奉?，）泌尿道感染：乙酰化率低，尿中濃度高的磺胺類，與與TMPTMP合用，用磺胺對(duì)

6、甲氧嘧啶。合用，用磺胺對(duì)甲氧嘧啶。 （4 4）局部軟組織和創(chuàng)面感染：用氨笨磺胺和磺胺嘧啶銀。）局部軟組織和創(chuàng)面感染：用氨笨磺胺和磺胺嘧啶銀。 （5 5）原蟲感染：磺胺喹噁啉、磺胺二甲嘧啶。）原蟲感染：磺胺喹噁啉、磺胺二甲嘧啶。 （6 6）其他：腦膜炎用磺胺嘧啶（）其他：腦膜炎用磺胺嘧啶（SDSD）。）。8臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 不良反應(yīng)不良反應(yīng) 急性中毒（靜注）、慢性中毒（大劑量或急性中毒（靜注）、慢性中毒（大劑量或1 1周以周以上）。上）。 使用注意事項(xiàng)使用注意事項(xiàng) （1 1）首次用加倍量，以后用維持量。）首次用加倍量，以后用維持量。 （2 2）幼畜、雜食或肉食，全身治療應(yīng)用同時(shí)給予等量）幼畜、雜

7、食或肉食，全身治療應(yīng)用同時(shí)給予等量NaHCONaHCO3 3。 （3 3）局部應(yīng)用要清創(chuàng)排膿，不能與普魯卡因合用。）局部應(yīng)用要清創(chuàng)排膿，不能與普魯卡因合用。 （4 4）一般與增效劑合用；不與酸性藥物配伍。）一般與增效劑合用；不與酸性藥物配伍。 （5 5）蛋雞產(chǎn)蛋期禁用。）蛋雞產(chǎn)蛋期禁用。9抗菌增效劑抗菌增效劑( (二氨嘧啶類二氨嘧啶類) ) 甲氧芐啶（甲氧芐啶（TMPTMP）、二甲氧芐啶（）、二甲氧芐啶（DVDDVD）很少單用，常與磺胺）很少單用，常與磺胺類藥合用。合用比例為抗菌增效劑：磺胺類藥類藥合用。合用比例為抗菌增效劑：磺胺類藥=1=1：5 5。 增效機(jī)理增效機(jī)理 與磺胺類藥合用，分別阻

8、斷葉酸代謝的二個(gè)不同階段，而起與磺胺類藥合用，分別阻斷葉酸代謝的二個(gè)不同階段，而起協(xié)同抑菌甚至殺菌作用。協(xié)同抑菌甚至殺菌作用。 二個(gè)不同階段：二個(gè)不同階段： （1 1）磺胺類藥抑制二氫葉酸合成酶。）磺胺類藥抑制二氫葉酸合成酶。 （2 2）增效劑抑制二氫葉酸還原酶。）增效劑抑制二氫葉酸還原酶。10抗菌增效劑抗菌增效劑 1 1、TMP(TMP(甲氧芐啶甲氧芐啶) )： 常與常與SMDSMD、SMMSMM、SDSD、SMZSMZ等合用。用于呼吸道、泌尿道等合用。用于呼吸道、泌尿道感染，豬萎鼻等。感染，豬萎鼻等。 2 2、DVD (DVD (二甲氧芐啶二甲氧芐啶 ):): 動(dòng)物專用抗菌藥物。主要用作腸

9、道抗菌增效劑。如禽、動(dòng)物專用抗菌藥物。主要用作腸道抗菌增效劑。如禽、兔球蟲病及畜禽腸道感染。兔球蟲病及畜禽腸道感染。11二、喹諾酮類二、喹諾酮類 概念：喹諾酮類是指一類具有概念：喹諾酮類是指一類具有4-4-喹諾酮環(huán)結(jié)構(gòu)的藥物。喹諾酮環(huán)結(jié)構(gòu)的藥物。 是一類全合成的抗菌藥物，具有抗菌譜廣、作用機(jī)是一類全合成的抗菌藥物，具有抗菌譜廣、作用機(jī)理獨(dú)特、高效低毒等特點(diǎn)。既能口服，又能靜脈注射，理獨(dú)特、高效低毒等特點(diǎn)。既能口服，又能靜脈注射，在體內(nèi)以原藥形式存在，有良好的組織滲透性，是一類在體內(nèi)以原藥形式存在，有良好的組織滲透性，是一類重要的抗感染藥物。重要的抗感染藥物。 這類藥物的研究和發(fā)展比較快，現(xiàn)在廣

10、泛應(yīng)用的是這類藥物的研究和發(fā)展比較快，現(xiàn)在廣泛應(yīng)用的是第三代氟喹諾酮類。第三代氟喹諾酮類。122 2、分類、分類共分四代：共分四代： 第一代：萘啶酸，第一代：萘啶酸，19621962年開(kāi)始在獸醫(yī)臨床應(yīng)用，對(duì)年開(kāi)始在獸醫(yī)臨床應(yīng)用，對(duì)G-G-菌有良好的菌有良好的抗菌活性，主要用于尿路感染。不良反應(yīng)多，現(xiàn)已經(jīng)被淘汰?？咕钚裕饕糜谀蚵犯腥?。不良反應(yīng)多，現(xiàn)已經(jīng)被淘汰。 第二代：吡哌酸、氟甲喹，第二代：吡哌酸、氟甲喹，19741974年合成。對(duì)年合成。對(duì)G-G-菌敏感，不良反應(yīng)菌敏感，不良反應(yīng)較多，現(xiàn)已經(jīng)被淘汰。較多，現(xiàn)已經(jīng)被淘汰。 第三代：氟喹諾酮類，第三代：氟喹諾酮類， 1978 1978年合成

11、。常用的氟哌酸，即諾氟沙年合成。常用的氟哌酸，即諾氟沙星就屬于這類藥物。對(duì)星就屬于這類藥物。對(duì)G+G+菌、菌、G-G-菌、支原體、衣原體均有作用。菌、支原體、衣原體均有作用。 第四代：第四代：1900S1900S后期合成，超廣譜喹諾酮類或呼吸道喹諾酮類后期合成，超廣譜喹諾酮類或呼吸道喹諾酮類藥物。有莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星、苦米沙星等。有抗藥物。有莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星、苦米沙星等。有抗厭氧菌的活性。厭氧菌的活性。13氟喹諾酮類氟喹諾酮類 共同特點(diǎn)共同特點(diǎn) 1 1、抗菌譜廣，對(duì)、抗菌譜廣，對(duì)G+G+菌、菌、G-G-菌、綠膿桿菌、支原體、衣原體菌、綠膿桿菌、支原體、衣原體均有作用。

12、均有作用。 2 2、殺菌力強(qiáng)，體外很低濃度顯示高度抗菌活性，臨床療效、殺菌力強(qiáng)，體外很低濃度顯示高度抗菌活性，臨床療效好。好。 3 3、吸收快，體內(nèi)分布廣泛，可治療各個(gè)系統(tǒng)或組織的感染、吸收快，體內(nèi)分布廣泛，可治療各個(gè)系統(tǒng)或組織的感染性疾病。性疾病。 4 4、抗菌作用獨(dú)特，與其他抗菌藥無(wú)交叉耐藥性。、抗菌作用獨(dú)特，與其他抗菌藥無(wú)交叉耐藥性。 5 5、使用方便，不良反應(yīng)小。、使用方便，不良反應(yīng)小。14氟喹諾酮類氟喹諾酮類 代表藥代表藥 諾氟沙星、環(huán)丙沙星、恩諾沙星、達(dá)氟沙星、沙拉沙星諾氟沙星、環(huán)丙沙星、恩諾沙星、達(dá)氟沙星、沙拉沙星 動(dòng)物專用的氟喹諾酮類有七種，分別是：恩諾沙星、達(dá)氟沙動(dòng)物專用的氟

13、喹諾酮類有七種，分別是：恩諾沙星、達(dá)氟沙星、二氟沙星、沙拉沙星、麻保沙星、奧比沙星、依巴沙星。星、二氟沙星、沙拉沙星、麻保沙星、奧比沙星、依巴沙星。 15喹諾酮類構(gòu)效關(guān)系喹諾酮類構(gòu)效關(guān)系 （1 1）4-4-喹諾酮環(huán)為母核，為抗菌作用的必需基本喹諾酮環(huán)為母核，為抗菌作用的必需基本結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)。 （2 2）在其）在其1 1，3 3，6 6，7 7，8 8位引入不同的基團(tuán)，形位引入不同的基團(tuán)，形成各類衍生物。成各類衍生物。16氟喹諾酮類氟喹諾酮類 結(jié)構(gòu)特征：氟喹諾酮類是結(jié)構(gòu)特征：氟喹諾酮類是6 6位引入氟位引入氟,7,7位引入哌嗪環(huán)。位引入哌嗪環(huán)。 （1 1）6 6位引入氟抗菌作用明顯增強(qiáng)。位引入氟抗

14、菌作用明顯增強(qiáng)。 （2 2）7 7位引入哌嗪環(huán)與抗銅綠假單孢菌有關(guān)。位引入哌嗪環(huán)與抗銅綠假單孢菌有關(guān)。 （3 3）哌嗪環(huán)引入甲基或乙基，能提高內(nèi)服的生物利用度和組織）哌嗪環(huán)引入甲基或乙基，能提高內(nèi)服的生物利用度和組織藥物濃度。藥物濃度。 （4 4）8 8位引入氟或氯，內(nèi)服的生物利用度增加，提高抗革蘭氏位引入氟或氯，內(nèi)服的生物利用度增加，提高抗革蘭氏陽(yáng)性菌和厭氧菌活性。陽(yáng)性菌和厭氧菌活性。 （5 5）1 1位引入苯環(huán)或其他環(huán)狀基團(tuán)抗菌作用增強(qiáng)。位引入苯環(huán)或其他環(huán)狀基團(tuán)抗菌作用增強(qiáng)。17喹諾酮類喹諾酮類 藥理作用藥理作用 廣譜殺菌性抗菌藥。對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌、陰性菌、支原體、廣譜殺菌性抗菌藥。對(duì)革蘭氏

15、陽(yáng)性菌、陰性菌、支原體、某些厭氧菌有效。對(duì)許多細(xì)菌能產(chǎn)生抗菌藥后效應(yīng)作用，某些厭氧菌有效。對(duì)許多細(xì)菌能產(chǎn)生抗菌藥后效應(yīng)作用，藥物在體內(nèi)可維持幾個(gè)小時(shí)。毒副作用小，安全范圍大。藥物在體內(nèi)可維持幾個(gè)小時(shí)。毒副作用小，安全范圍大。18喹諾酮類喹諾酮類 1 1、對(duì)大腸桿菌、變形桿菌、銅綠假單胞菌、金葡、對(duì)大腸桿菌、變形桿菌、銅綠假單胞菌、金葡菌、支原體等均敏感。菌、支原體等均敏感。 2 2、對(duì)耐青霉素的金葡菌、耐磺胺類、對(duì)耐青霉素的金葡菌、耐磺胺類+TMP+TMP的細(xì)菌、的細(xì)菌、耐慶大霉素的綠膿桿菌、耐泰樂(lè)或泰妙菌素的支耐慶大霉素的綠膿桿菌、耐泰樂(lè)或泰妙菌素的支原體也有效。原體也有效。19喹諾酮類喹諾

16、酮類 作用機(jī)理作用機(jī)理 與細(xì)菌的與細(xì)菌的DNADNA回旋酶形成復(fù)合物，抑制細(xì)菌回旋酶形成復(fù)合物，抑制細(xì)菌的的DNADNA回旋酶的活性，干擾回旋酶的活性，干擾DNADNA復(fù)制使細(xì)菌死亡。復(fù)制使細(xì)菌死亡。 耐藥性耐藥性 氟喹諾酮類藥物的作用機(jī)理不同與其他抗生氟喹諾酮類藥物的作用機(jī)理不同與其他抗生素或化學(xué)合成藥物。因此，與這些藥物無(wú)交叉耐藥現(xiàn)象。素或化學(xué)合成藥物。因此，與這些藥物無(wú)交叉耐藥現(xiàn)象。但氟喹諾酮類各藥物存在交叉耐藥性。但氟喹諾酮類各藥物存在交叉耐藥性。20喹諾酮類喹諾酮類 不良反應(yīng)不良反應(yīng) （1 1）損傷軟骨組織，禁止用于幼齡動(dòng)物。）損傷軟骨組織，禁止用于幼齡動(dòng)物。 （2 2）在尿中可形成

17、結(jié)晶，損傷尿道。）在尿中可形成結(jié)晶，損傷尿道。 （3 3）有腹瀉等胃腸道反應(yīng)。）有腹瀉等胃腸道反應(yīng)。 （4 4）中毒劑量引起中樞神經(jīng)反應(yīng)。）中毒劑量引起中樞神經(jīng)反應(yīng)。 （5 5）肝細(xì)胞損害）肝細(xì)胞損害 高濃度或長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用，環(huán)丙沙星對(duì)高濃度或長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用，環(huán)丙沙星對(duì)雞的作用明顯。雞的作用明顯。211. 1. 恩諾沙星恩諾沙星 動(dòng)物專用殺菌性廣譜抗菌藥物。動(dòng)物專用殺菌性廣譜抗菌藥物。 作作 用用 廣譜殺菌藥。廣譜殺菌藥。 對(duì)支原體有特效。對(duì)支原體有特效。 對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌、陰性菌都有很強(qiáng)的殺滅作用。對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌、陰性菌都有很強(qiáng)的殺滅作用。 。22恩諾沙星恩諾沙星 應(yīng)應(yīng) 用用 （1 1） 犢牛大腸桿菌

18、感染引起的腹瀉、犢牛大腸桿菌感染引起的腹瀉、敗血癥等；奶牛急性、隱性乳房炎等。內(nèi)服或注敗血癥等；奶牛急性、隱性乳房炎等。內(nèi)服或注射用藥，一般注射用藥效果好，生物學(xué)利用度高。射用藥，一般注射用藥效果好，生物學(xué)利用度高。 （2 2）豬鏈球菌病、仔豬黃、白痢、水腫病、沙門）豬鏈球菌病、仔豬黃、白痢、水腫病、沙門氏菌病、傳染性胸膜肺炎、支原體肺炎等。氏菌病、傳染性胸膜肺炎、支原體肺炎等。23恩諾沙星恩諾沙星 （3 3）家禽的各種支原體?。┘仪莸母鞣N支原體病; ;大腸桿菌、沙門氏菌大腸桿菌、沙門氏菌??；禽霍亂等。病；禽霍亂等。 （4 4）寵物）寵物 犬、貓的皮膚、消化道、呼吸道、泌犬、貓的皮膚、消化道、

19、呼吸道、泌尿生殖系統(tǒng)等有細(xì)菌或支原體引起的感染。尿生殖系統(tǒng)等有細(xì)菌或支原體引起的感染。 用法：恩諾沙星片，內(nèi)服；恩諾沙星可溶性粉、用法：恩諾沙星片，內(nèi)服；恩諾沙星可溶性粉、溶液，混飲；恩諾沙星注射液，肌內(nèi)注射溶液，混飲；恩諾沙星注射液，肌內(nèi)注射242. 2. 達(dá)氟沙星達(dá)氟沙星 動(dòng)物專用廣譜殺菌藥。動(dòng)物專用廣譜殺菌藥。 抗菌譜與恩諾沙星相似。特點(diǎn)是對(duì)畜禽的呼吸道致病菌抗菌譜與恩諾沙星相似。特點(diǎn)是對(duì)畜禽的呼吸道致病菌有很好的抗菌活性。有很好的抗菌活性。 用于牛巴氏桿菌病、肺炎；豬傳染性胸膜肺炎、支原體用于牛巴氏桿菌病、肺炎；豬傳染性胸膜肺炎、支原體性肺炎；禽大腸桿菌病、禽霍亂、慢性呼吸道病等。性肺

20、炎；禽大腸桿菌病、禽霍亂、慢性呼吸道病等。 可內(nèi)服、混飲、肌內(nèi)注射?？蓛?nèi)服、混飲、肌內(nèi)注射。253. 3. 二氟沙星二氟沙星 動(dòng)物專用廣譜殺菌藥。動(dòng)物專用廣譜殺菌藥。 抗菌譜與恩諾沙星相似，但抗菌活性略低，特點(diǎn)是對(duì)畜抗菌譜與恩諾沙星相似，但抗菌活性略低，特點(diǎn)是對(duì)畜禽呼吸道致病菌有良好的抗菌活性，尤其對(duì)葡萄球菌有禽呼吸道致病菌有良好的抗菌活性，尤其對(duì)葡萄球菌有較強(qiáng)的作用。較強(qiáng)的作用。 用于敏感菌引起的畜禽消化道、呼吸道、泌尿道感染和用于敏感菌引起的畜禽消化道、呼吸道、泌尿道感染和支原體病的治療，如豬傳染性胸膜肺炎、豬肺疫、豬氣支原體病的治療，如豬傳染性胸膜肺炎、豬肺疫、豬氣喘病、雞慢性呼吸道病等。喘病、雞慢性呼吸道病等。264. 4. 沙拉沙星沙拉沙星 動(dòng)物專用廣譜殺菌藥。動(dòng)物專用廣譜殺菌藥。 抗菌譜與二氟沙星相似。用于敏感菌引起的畜禽各種感抗菌譜與二氟沙星相似。用于敏感菌引起的畜禽各種感染性疾病的治療