惡性腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞性疾病

1、繆堃內(nèi)容內(nèi)容流行病學(xué)現(xiàn)狀流行病學(xué)現(xiàn)狀血栓形成血栓形成機(jī)制機(jī)制肺栓塞肺栓塞流行病學(xué)現(xiàn)狀惡性腫瘤深靜脈血栓栓塞性疾?。╒TE）的發(fā)生率約為1030新發(fā)VTE中，腫瘤所占比例可達(dá)1520活動性惡性腫瘤發(fā)生VTE的危險(xiǎn)將提高46倍腫瘤患者在腋下和鎖骨下靜脈留置靜脈導(dǎo)管則血栓形成的危險(xiǎn)性增加腫瘤患者術(shù)后VTE形成幾率比同樣手術(shù)的非腫瘤患者約高2倍2006年首版NCCN指南、2007年ASCO與題討論、2009年JCO與輯內(nèi)容流行病學(xué)現(xiàn)狀流行病學(xué)現(xiàn)狀血栓形成血栓形成機(jī)制機(jī)制肺栓塞（肺栓塞（PE）發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制肺栓塞的來源DVT 臨床表現(xiàn)患肢腫脹、周徑增粗、疼痛或壓痛淺靜脈擴(kuò)張皮膚色素沉著行走后患

2、肢易疲勞或腫脹加重DVT也可完全無癥狀、體征 遠(yuǎn)端 近端DVT遠(yuǎn)端DVT-腓靜脈型多無臨床癥狀，有癥狀者40%-50%發(fā)生近端延展近端DVT（腘靜脈或以上）可有患肢疼痛、腫脹等癥狀，其中40%50%發(fā)生PE內(nèi)容流行病學(xué)現(xiàn)狀流行病學(xué)現(xiàn)狀血栓形成機(jī)制血栓形成機(jī)制肺栓塞（肺栓塞（PE）肺栓塞的自然病程肺栓塞的自然病程PE多發(fā)于深靜脈血栓形成后37天；10患者死于PE癥狀出現(xiàn)后1小時(shí)內(nèi)。510PE表現(xiàn)有休克或低血壓；50患者沒有休克但是伴有右室功能障礙或損傷的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)；90死亡病例是未治療過的，只有10死亡病例是被治療的0.55的被治療過的PE患者出現(xiàn)慢性血栓栓塞性肺高壓未經(jīng)抗凝治療的有癥狀PE或D

3、VT患者有50在三個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)DeadspaceAlveolarventilation通氣/血流比值失調(diào)嚴(yán)重低氧血癥嚴(yán)重低氧血癥通氣受限表面活性物質(zhì)減少生理死腔增大肺動脈高壓血管阻力增加急性右心衰心輸出量下降肺血管床減少心率加快血壓下降2008年急性肺栓塞危險(xiǎn)分層的主要指標(biāo)年急性肺栓塞危險(xiǎn)分層的主要指標(biāo)臨床特征臨床特征休克休克低血壓低血壓a右心室功能不全右心室功能不全超聲心動圖示右心擴(kuò)大超聲心動圖示右心擴(kuò)大運(yùn)動減弱或壓力負(fù)荷過重表現(xiàn)運(yùn)動減弱或壓力負(fù)荷過重表現(xiàn)螺旋螺旋CT示右心擴(kuò)大示右心擴(kuò)大BNP或或NT-proBNP升高升高右心導(dǎo)管術(shù)示右心室壓力增大右心導(dǎo)管術(shù)示右心室壓力增大心肌損傷標(biāo)志物心肌損

4、傷標(biāo)志物心臟肌鈣蛋白心臟肌鈣蛋白T或或I陽性陽性a：低血壓定義：收縮壓：低血壓定義：收縮壓40mmHg達(dá)達(dá)15分分鐘以上，除外新出現(xiàn)的心律失常、低血容量或敗血癥所致低血鐘以上，除外新出現(xiàn)的心律失常、低血容量或敗血癥所致低血壓。壓。2008年急性肺栓塞危險(xiǎn)分層年急性肺栓塞危險(xiǎn)分層早期死亡風(fēng)險(xiǎn)早期死亡風(fēng)險(xiǎn)危險(xiǎn)分層指標(biāo)危險(xiǎn)分層指標(biāo)推薦治療推薦治療臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)右心室功能不全右心室功能不全心肌損傷心肌損傷（休克或低血壓）（休克或低血壓）高危高危+a a溶栓或栓子切除術(shù)溶栓或栓子切除術(shù)(15%)中危中危+(3-15)+住院治療住院治療+低危低危(1%)早期出院或院外治療早期出院或院外治療a:當(dāng)出現(xiàn)低血

5、壓后休克時(shí)就不需要評估右心功能和心肌損傷當(dāng)出現(xiàn)低血壓后休克時(shí)就不需要評估右心功能和心肌損傷情況。情況。肺栓塞的臨床表現(xiàn)肺栓塞的臨床表現(xiàn) 癥狀 確診 呼吸困難 80 胸痛 52 胸骨下疼痛 12% 咳嗽 20 咯血 11 暈厥 19 體征 確診 呼吸加快 70 心動過速 26 DVT體征 26 發(fā)熱 7 面色蒼白 11 D-D二聚體靜脈加壓超聲 (CUS)心臟超聲肺通氣/灌注核素掃描 (V/Q scan)CT掃描: SDCT 和MDCT肺動脈造影（PAA）CT肺動脈造影（CTPA）肺栓塞診斷方法肺栓塞診斷方法 （一）D二聚體 敏感性95，特異性40腫瘤、炎癥、感染、組織壞死和主動脈夾層均可引起D

6、-二聚體升高，因此陽性預(yù)測值不高對于臨床低中可能性的PE患者，D二聚體500ug/L可排除診斷，不需進(jìn)一步影像學(xué)檢查對于臨床高可能性的PE患者， D二聚體正常也不能排除診斷 對診斷DVT的敏感性達(dá)90，特異性達(dá)95%直接征象：靜脈不能被壓陷或靜脈內(nèi)無血流信號 間接征象:下肢深靜脈瓣膜功能不全或深靜脈血流速度緩慢、淤滯及云絮狀回聲單層螺旋CT陰性或?qū)υ煊皠┻^敏或腎功能不全的可疑PE患者，建議行下肢CUS，進(jìn)一步排除診斷（2 2）靜脈加壓超聲（靜脈加壓超聲（CUSCUS）檢查）檢查（3 3）超聲心動圖）超聲心動圖l對可疑非高危PE的診斷意義不大，敏感性只有6070%，而且陰性結(jié)果也不能排除PE；但

7、能檢測有無右室功能障礙，利于危險(xiǎn)分層，也可排除部分心血管疾病l對于高危PE伴有休克或低血壓的患者，超聲可顯示肺動脈高壓或右室負(fù)荷過重的間接征象，若不能進(jìn)行其他檢查，可根據(jù)超聲作出PE診斷（4 4）通氣通氣- -血流灌注顯像血流灌注顯像(V/Q scan)(V/Q scan) 具有重要的PE診斷或排除診斷意義，其特異性高，檢測結(jié)果正?；蚪咏r(shí)可基本排除PE；V/Q掃描高度可能時(shí)PE可能性也高，但應(yīng)進(jìn)一步檢查明確診斷。肺通氣顯像與肺灌注顯像不匹配（mismatch）灌注顯像正?？膳懦嗡ㄈ?l可作出段以上肺栓塞診斷單層螺旋CT(SDCT）l特異性達(dá)90%，但敏感性只有70%，因此SDCT陰性者

8、，必須行下肢靜脈加壓超聲排除診斷多層螺旋CT（MDCT）l特異性96%，敏感性達(dá)83%，可作為PE的一線確診手段 （5）CTCTl是診斷PE的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但是其為有創(chuàng)檢查，易導(dǎo)致致命性的并發(fā)癥，目前很少使用，并被CTPA取代。（6）肺動脈造影（PAA）直接征象為：肺動脈中充盈缺損；中心型、偏心型、附壁型或漂浮型； 直接征象陽性可確診PTE間接征象有：（1）胸膜增厚及胸腔積液；（2）肺內(nèi)基底貼近胸膜的多發(fā)楔形、三角形、線形和棘狀小病灶；（3）邊界不清尖端指向肺門的楔形或三角形透光度減低區(qū)；（4）肺內(nèi)實(shí)變影；（5）“馬賽克”征可疑高危急性肺栓塞患者（伴低血壓或休克）可疑高危急性肺栓塞患者（伴低血壓

9、或休克）是否具備立即進(jìn)行肺動脈增強(qiáng)是否具備立即進(jìn)行肺動脈增強(qiáng)MDCTMDCT檢檢 否否 是是 超聲心動圖超聲心動圖 右心負(fù)荷右心負(fù)荷 增強(qiáng)增強(qiáng)CTCT檢查檢查 不增加不增加 增加增加 陽性陽性 陰性陰性 具備增強(qiáng)具備增強(qiáng)CTCT檢查條件檢查條件 且病情穩(wěn)定且病情穩(wěn)定 按肺栓塞治療按肺栓塞治療 尋找其他病因?qū)ふ移渌∫驅(qū)ふ移渌∫驅(qū)ふ移渌∫?缺乏其他檢查缺乏其他檢查 考慮溶栓或血栓切除考慮溶栓或血栓切除 或病情不穩(wěn)定或病情不穩(wěn)定 診斷策略診斷策略1 1 可疑高危急性肺栓塞患者診斷流程可疑高危急性肺栓塞患者診斷流程可疑非高危急性肺栓塞患者（不伴低血壓或休克）可疑非高危急性肺栓塞患者（不伴低血壓或

10、休克）評估肺栓塞臨床可能性（根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)或評分規(guī)則）評估肺栓塞臨床可能性（根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)或評分規(guī)則） 低度或中度可能低度或中度可能 高度可能高度可能 D D二聚體二聚體 增強(qiáng)增強(qiáng)MDCTMDCT 陰性陰性 陽性陽性 無肺栓塞無肺栓塞 有肺栓塞有肺栓塞 不治療不治療 增強(qiáng)增強(qiáng)MDCT MDCT 不治療不治療 治療治療 或進(jìn)一步尋找其他原因或進(jìn)一步尋找其他原因 無肺栓塞無肺栓塞 有肺栓塞有肺栓塞 不治療不治療 治療治療診斷策略診斷策略2 2 可疑非高危急性肺栓塞診斷流程可疑非高危急性肺栓塞診斷流程肺栓塞肺栓塞(PE)(PE)治療治療PEPE治療治療一般處理一般處理呼吸循環(huán)支持治療呼吸循環(huán)支持治療容栓

11、治療容栓治療抗凝治療抗凝治療肺動脈血栓摘除術(shù)肺動脈血栓摘除術(shù)經(jīng)靜脈導(dǎo)管破碎和抽吸血栓經(jīng)靜脈導(dǎo)管破碎和抽吸血栓靜脈濾器靜脈濾器僅用于有溶栓絕對僅用于有溶栓絕對禁忌癥或溶栓失敗禁忌癥或溶栓失敗的高危的高危PE患者患者PEPE治療：一般處理治療：一般處理重癥監(jiān)護(hù)，檢測呼吸、心率、血壓、靜脈壓、心電圖重癥監(jiān)護(hù)，檢測呼吸、心率、血壓、靜脈壓、心電圖及血?dú)獾淖兓把獨(dú)獾淖兓乐顾ㄗ釉俅蚊撀?，絕對臥床，保持大便通暢，避免防止栓子再次脫落，絕對臥床，保持大便通暢，避免用力用力適當(dāng)使用鎮(zhèn)靜藥物緩解焦慮和驚恐癥狀適當(dāng)使用鎮(zhèn)靜藥物緩解焦慮和驚恐癥狀胸痛者予以止痛胸痛者予以止痛呼吸支持呼吸支持l經(jīng)鼻導(dǎo)管或面罩吸氧經(jīng)鼻

12、導(dǎo)管或面罩吸氧l嚴(yán)重呼衰者，可經(jīng)面罩無創(chuàng)機(jī)械通氣或經(jīng)氣管插管嚴(yán)重呼衰者，可經(jīng)面罩無創(chuàng)機(jī)械通氣或經(jīng)氣管插管機(jī)械通氣機(jī)械通氣 注：呼吸末正壓會降低靜脈回心血量，加重右心衰注：呼吸末正壓會降低靜脈回心血量，加重右心衰l避免做氣管切開以免溶栓或抗凝過程中局部大出血避免做氣管切開以免溶栓或抗凝過程中局部大出血PEPE治療：呼吸循環(huán)支持治療治療：呼吸循環(huán)支持治療循環(huán)支持循環(huán)支持l右心功能不全，心排血量降低右心功能不全，心排血量降低l血壓正常者，可予具有一定肺血管擴(kuò)張作用和正血壓正常者，可予具有一定肺血管擴(kuò)張作用和正性肌力作用的多巴酚丁胺和多巴胺性肌力作用的多巴酚丁胺和多巴胺 (IIa-B(IIa-B）l血

13、壓下降者，可使用其他血管加壓藥物，如間羥血壓下降者，可使用其他血管加壓藥物，如間羥胺或腎上腺素胺或腎上腺素 （1C)1C)；l擴(kuò)容治療會加重右室擴(kuò)大，減低心排出量，不建擴(kuò)容治療會加重右室擴(kuò)大，減低心排出量，不建議使用，液體負(fù)荷量控制在議使用，液體負(fù)荷量控制在500ml500ml內(nèi)。（內(nèi)。（IIIB)IIIB)PEPE治療：呼吸循環(huán)支持治療治療：呼吸循環(huán)支持治療PEPE治療：溶栓治療治療：溶栓治療20082008年溶栓建議年溶栓建議u心源性休克及心源性休克及/ /或持續(xù)低血壓的高危肺栓塞患者，如無絕對禁或持續(xù)低血壓的高危肺栓塞患者，如無絕對禁忌證，溶栓治療是一線治療。忌證，溶栓治療是一線治療。(

14、1A)(1A)u高危患者存在溶栓禁忌時(shí)可采用導(dǎo)管碎栓或外科取栓。高危患者存在溶栓禁忌時(shí)可采用導(dǎo)管碎栓或外科取栓。(IIb-C)(IIb-C)u導(dǎo)管內(nèi)溶栓與外周靜脈溶栓效果相同。導(dǎo)管內(nèi)溶栓與外周靜脈溶栓效果相同。u對非高危對非高危( (中危、低危）患者不推薦常規(guī)溶栓治療。中危、低危）患者不推薦常規(guī)溶栓治療。(IIb-B)(IIb-B) 對于一些中?；颊呷鏅?quán)衡出血獲益風(fēng)險(xiǎn)后可給予溶栓治療。對于一些中?；颊呷鏅?quán)衡出血獲益風(fēng)險(xiǎn)后可給予溶栓治療。u低危患者不推薦溶栓治療。低?；颊卟煌扑]溶栓治療。 (IIIB) (IIIB)溶栓指針l肺栓塞發(fā)生14天以內(nèi)并有以下一項(xiàng)者l栓塞面積超過2個(gè)肺葉血管者l休克

15、或低血壓（收縮壓180 mmHg)180 mmHg)u 晚期肝病晚期肝病u 感染性心內(nèi)膜炎感染性心內(nèi)膜炎u(yù) 活動性消化性潰瘍活動性消化性潰瘍 溶栓藥物及溶栓方案溶栓藥物及溶栓方案鏈激酶：鏈激酶：2525萬萬IUIU靜脈負(fù)荷，給藥時(shí)間靜脈負(fù)荷，給藥時(shí)間3030分鐘，繼以分鐘，繼以1010萬萬IU/hIU/h 維持維持12-2412-24小時(shí)小時(shí) 快速給藥：快速給藥：150150萬萬IUIU靜點(diǎn)靜點(diǎn)2 2小時(shí)小時(shí)尿激酶：尿激酶：4400IU/Kg4400IU/Kg靜脈負(fù)荷量靜脈負(fù)荷量10min10min，繼以，繼以4400IU/Kg/h4400IU/Kg/h維維 持持12-2412-24小時(shí)小時(shí)

16、快速給藥：快速給藥：300300萬萬IUIU靜點(diǎn)靜點(diǎn)2 2小時(shí)小時(shí)rt-PArt-PA： 100mg 100mg靜點(diǎn)靜點(diǎn)2 2小時(shí)小時(shí) 或或0.6mg/Kg0.6mg/Kg靜點(diǎn)靜點(diǎn)1515分鐘（最大劑量分鐘（最大劑量50mg50mg）經(jīng)導(dǎo)管肺動脈內(nèi)局部注入經(jīng)導(dǎo)管肺動脈內(nèi)局部注入rtPA未顯示比靜脈溶栓有任何優(yōu)勢。因未顯示比靜脈溶栓有任何優(yōu)勢。因此這種給藥方式應(yīng)盡量避免，因其可增加穿刺部位出血風(fēng)險(xiǎn)此這種給藥方式應(yīng)盡量避免，因其可增加穿刺部位出血風(fēng)險(xiǎn)栓治療有效的主要指標(biāo)（1）癥狀減輕，特別是呼吸困難好轉(zhuǎn)；(2)呼吸頻率和心率減慢，血壓升高，脈壓增寬；(3)動脈血?dú)夥治?，Pa02上升，PaC02回升

17、，pH下降，合并代謝性酸中毒者pH回升；(4)心電圖示急性右心室擴(kuò)張的表現(xiàn)減輕，如電軸左移，不完全性或完全性右束支傳導(dǎo)阻滯，或l至3波挫折，粗頓消失；胸前導(dǎo)聯(lián)波倒置多加深，也可直立或不變；(5)胸部線平片顯示，肺血管紋理減少或稀疏區(qū)血流變多，肺血分布不勻改善；(6)超聲心動圖表現(xiàn)：室間隔左移減輕；右心房室內(nèi)徑變??；右心室運(yùn)動機(jī)能改善；測定的肺動脈壓下降；三尖瓣反流減輕。 最明確的溶栓療效評價(jià)指標(biāo)是核素肺灌注顯像、螺旋電子束及肺動脈造影。溶栓治療監(jiān)護(hù)l實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測：每2-4小時(shí)測定一次凝血酶原時(shí)間（PT）或活化部分凝血激酶時(shí)間（APTT），低于正常值2倍，開始抗凝治療u初始抗凝治療初始抗凝治療目的

18、是目的是減少減少死亡及再發(fā)栓塞事件死亡及再發(fā)栓塞事件。u長期抗凝治療長期抗凝治療目的是目的是預(yù)防預(yù)防致死性及非致死性靜脈血栓栓塞事件致死性及非致死性靜脈血栓栓塞事件。u禁忌證：活動性出血、凝血功能障礙、血小板減少、未經(jīng)控制的嚴(yán)重高血壓PEPE治療：抗凝治療治療：抗凝治療u懷疑急性肺栓塞的患者等待進(jìn)一步確診過程中即應(yīng)開始懷疑急性肺栓塞的患者等待進(jìn)一步確診過程中即應(yīng)開始抗凝治療?？鼓委煛?1C)(1C)u高?；颊呷芩ê笮蜇灴鼓委?。（高?；颊呷芩ê笮蜇灴鼓委?。（1A1A）u中、低危患者抗凝治療是基本的治療措施。（中、低?；颊呖鼓委熓腔镜闹委煷胧＃?A1A）PEPE抗凝治療抗凝治療常用的抗

19、凝藥物常用的抗凝藥物u常用的抗凝藥物常用的抗凝藥物u非口服抗凝藥：普通肝素、低分子量肝素、非口服抗凝藥：普通肝素、低分子量肝素、磺達(dá)肝磺達(dá)肝素素u口服抗凝藥：華法林口服抗凝藥：華法林 注：阿司匹林和氯比格雷不推薦應(yīng)用于治療靜脈血注：阿司匹林和氯比格雷不推薦應(yīng)用于治療靜脈血栓。栓。普通肝素普通肝素抗凝治療抗凝治療u普通肝素應(yīng)用指征普通肝素應(yīng)用指征u腎功能不全患者（因普通肝素經(jīng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除，腎功能不全患者（因普通肝素經(jīng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除，不經(jīng)腎臟代謝）。不經(jīng)腎臟代謝）。u高出血風(fēng)險(xiǎn)患者（因普通肝素抗凝作用可迅速被中高出血風(fēng)險(xiǎn)患者（因普通肝素抗凝作用可迅速被中和）。和）。u對其他急性肺栓塞患者，低

20、分子量肝素可替代普通肝素。對其他急性肺栓塞患者，低分子量肝素可替代普通肝素。普通肝素抗凝治療方法普通肝素抗凝治療方法 普通肝素普通肝素: :靜脈滴注，首劑負(fù)荷量為靜脈滴注，首劑負(fù)荷量為80U/kg80U/kg（一般（一般300030005000U)5000U)，繼之，繼之7007001 000U/h1 000U/h或或18U/kg/h18U/kg/h維持。維持。用普通肝素治療需要監(jiān)測激活的部分凝血活酶時(shí)間用普通肝素治療需要監(jiān)測激活的部分凝血活酶時(shí)間（APTTAPTT）,APTT,APTT至少要大于對照值的至少要大于對照值的1.51.5倍（通常是倍（通常是1.51.5倍倍2.02.0倍）。倍）。

21、 根據(jù)根據(jù)APTTAPTT調(diào)整普通肝素用量的方案調(diào)整普通肝素用量的方案 APTT APTT 肝素劑量的調(diào)節(jié)肝素劑量的調(diào)節(jié) 秒秒 控制倍數(shù)控制倍數(shù) 首劑負(fù)荷量首劑負(fù)荷量8080IU/kgIU/kg靜脈推入靜脈推入, , 隨后隨后1818IU/(kg.h)IU/(kg.h)維持維持 35 1.2 8035 90 3.0 90 3.0 停藥停藥1 1h,h,隨后減量隨后減量 3 3IU/(kg.h)IU/(kg.h)繼續(xù)給藥繼續(xù)給藥低分子量肝素低分子量肝素給藥方案給藥方案藥物藥物劑量劑量間隔時(shí)間間隔時(shí)間Enoxaparin Enoxaparin 1.0 mg/kg1.0 mg/kg 皮下注射皮下注射

22、 q12hq12h（依諾肝素）（依諾肝素） or 1.5 mg/kg or 1.5 mg/kg 皮下皮下注射注射 qd qdTinzaparin Tinzaparin 175 175 I IU/kg U/kg 皮下注射皮下注射 qdqd（亭扎肝素）（亭扎肝素）DalteparinDalteparin 200 IU/Kg 200 IU/Kg 皮皮下注射下注射 qd qd（達(dá)肝素（達(dá)肝素鈉鈉）與普通肝素比，低分子量肝素具有同樣的抗凝效果,且無需監(jiān)測APTT。口服抗凝藥抗凝治療口服抗凝藥抗凝治療 華法令低分子肝素應(yīng)用23天后或普通肝素應(yīng)用后APTT穩(wěn)定在正常對照的1.52.0倍后加用華法林華法林的起始劑量為5-15mg PO qd,主要根據(jù)INR調(diào)整劑量，兩者重疊使用至INR穩(wěn)定在2.03.0之間時(shí)停用肝素。一般肝素應(yīng)用710天，其中與華法林重疊37天華法令監(jiān)測：達(dá)治療水平前，每日測INR；后2周每周測23次，以后每周測1次；長期治療者，每4周測1次INR華法令療程華法林至少應(yīng)用36個(gè)月，部分患者可能需要終身服用抗凝治療。療程的長短主要取決于患者的危險(xiǎn)因素是否可以改變和消除、