糖尿病自身抗體臨床意義備課講稿

1、糖尿病自身抗體臨床意義1型型糖糖尿尿病病2型型糖糖尿尿病病自身免疫系統(tǒng)錯誤地攻擊和損傷胰自身免疫系統(tǒng)錯誤地攻擊和損傷胰島島細胞，使胰島素的合成和分泌細胞，使胰島素的合成和分泌減少或完全缺乏的自身免疫性疾病減少或完全缺乏的自身免疫性疾病以胰島素抵抗為主伴胰島素分泌不以胰島素抵抗為主伴胰島素分泌不足足糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病（DMDM）2型型糖尿病糖尿病其他類型其他類型的糖尿病的糖尿病妊娠糖尿病妊娠糖尿病1型型 糖尿病糖尿病 自身免疫介導自身免疫介導 （type 1A DM） 青少年青少年 （ 40 JDF則有高則有高度預測性。度預測性。l兒童中兒童中ICA陽性亦對陽性亦對l型糖尿病有較高的預測率

2、。型糖尿病有較高的預測率。 在新診斷中在新診斷中1型糖尿病中陽性率為型糖尿病中陽性率為65%85%，隨著病程延長，陽性率逐漸降低，隨著病程延長，陽性率逐漸降低，診斷后診斷后25年陽性率降至年陽性率降至20%。 胰島細胞抗體胰島細胞抗體(ICA)(ICA) 羧肽酶羧肽酶HH自身抗體自身抗體(CPH-Ab)(CPH-Ab) 羧肽酶羧肽酶H是近年來發(fā)現(xiàn)的一種胰島抗原，是胰是近年來發(fā)現(xiàn)的一種胰島抗原，是胰島細胞分泌顆粒中的一種糖蛋白酶，可島細胞分泌顆粒中的一種糖蛋白酶，可催化胰島催化胰島素原向胰島素轉(zhuǎn)化素原向胰島素轉(zhuǎn)化。羧肽酶羧肽酶HH自身抗體自身抗體(CPH-Ab)(CPH-Ab) CPH-Ab在經(jīng)

3、典在經(jīng)典1型糖尿病中的檢出率為型糖尿病中的檢出率為13%，不，不增加經(jīng)典增加經(jīng)典1型糖尿病診斷的敏感性，對于診斷經(jīng)型糖尿病診斷的敏感性，對于診斷經(jīng)典典1型糖尿病價值不大。型糖尿病價值不大。 CPH作為一種胰島自身抗原在作為一種胰島自身抗原在LADA診斷中發(fā)揮診斷中發(fā)揮作用作用 CPH-Ab陽性糖尿病患者具有陽性糖尿病患者具有LADA患者的臨床特患者的臨床特征。征。 LADA患者中患者中CPH-Ab檢出率明顯高于正常對照和檢出率明顯高于正常對照和2型糖尿病患者。型糖尿病患者。 而且在老年糖尿病而且在老年糖尿病GADA陰性患者中陰性患者中CPH-Ab陽陽性率較高。性率較高。 CPH-Ab是提高是提

4、高LADA診斷效率的一項新指標，與診斷效率的一項新指標，與GADA聯(lián)合檢測可提高聯(lián)合檢測可提高LADA診斷的敏感性。診斷的敏感性。 羧肽酶羧肽酶HH自身抗體自身抗體(CPH-Ab) 鋅轉(zhuǎn)運蛋白鋅轉(zhuǎn)運蛋白（ZnT8） 胰島 細胞特異性膜轉(zhuǎn)運蛋白，屬于陽離子轉(zhuǎn)運蛋白（Zn, Co, Fe, Mn, Cd）大家族。對于GADA/IA2A/IAA/ICA 陰性患者很重要。 ATPATP + PiH+H+ Zn2+H+ Zn2+檢出率檢出率 （RIA）：）： 60% 新發(fā)糖尿病患者新發(fā)糖尿病患者1 1型糖尿病病程型糖尿病病程時間時間（年年）細胞功能（%）糖尿病糖尿病前期前期胰島胰島細胞細胞破壞破壞臨床表

5、現(xiàn)臨床表現(xiàn)緩解期緩解期胰島素依賴胰島素依賴10050不明誘因不明誘因 （環(huán)境化學物環(huán)境化學物, , 病毒感染病毒感染? ?）0二級預防二級預防三級預防三級預防遺傳傾向：遺傳傾向：HLA-DR3， -DQ2；-DR4， -DQ8； VNTR胰島素依賴胰島素依賴一級預防一級預防自身抗體滴度自身抗體滴度抗體出現(xiàn)的時間順序抗體出現(xiàn)的時間順序時間細胞功能 （%）產(chǎn)生抗細胞自身抗體GAD-AInsulin-AIA2-AIC-A細胞功能開始受損2型糖尿病自身抗體的檢出率型糖尿病自身抗體的檢出率自身抗體自身抗體血清血清檢出率檢出率 （%）GADA361 9.8ICA213 5.8GADA + ICA144 3

6、.9GADA or ICA430 11.7l檢測檢測3672例例25-65歲臨床診斷歲臨床診斷2型糖尿病患者型糖尿病患者GADA和和ICA Turner et al., 19975-20%年輕人檢出率較高年輕人檢出率較高 （年齡：（年齡： 25-34歲）歲）GADA或或ICA檢出率檢出率 1型糖尿病的陽性預測值型糖尿病的陽性預測值取決于自身抗體的取決于自身抗體的數(shù)量數(shù)量和和滴度滴度數(shù)量數(shù)量763例例1型糖尿病型糖尿病患者的一級親屬患者的一級親屬（Verge et al., 1996） *Juvenile Diabetes Foundation Units：青少年糖尿病基金會滴度滴度 101例例

7、1型糖尿病型糖尿病患者的一級親屬患者的一級親屬 （Bingley et al., 1994）血清抗體血清抗體5年內(nèi)進展年內(nèi)進展為糖尿病為糖尿病GADA43%GADA+IA2A86%GADA+IA2A+IAA100%ICA （JDFU*）10年內(nèi)進展年內(nèi)進展為糖尿病為糖尿病10-2043%20-8061%80100%LADALADA診斷的敏感性診斷的敏感性 單一抗體診斷單一抗體診斷LADA的敏感性為的敏感性為GADACPH-AbIA-2AIAA 臨床篩查臨床篩查LADA以聯(lián)合檢測以聯(lián)合檢測GADA和和CPH-Ab的效的效率最佳率最佳 IA-2A和和IAA診斷診斷LADA的效率低。的效率低。臨床初

8、診臨床初診T2DM患者患者GAD-Ab和ICA檢測任意一種或以上抗體陽性二者均陰性診斷診斷LADACPH-Ab/IA2-A/IAA檢測任意一種或以上抗體陽性三者均陰性檢測PBMC對胰島相關抗原的增殖反應陽性反應陰性反應胰島放射性核素掃描有胰島炎無胰島炎排除線粒體基因突變糖尿病及MODY診斷診斷T2DM胰島自身抗體檢測的臨床意義胰島自身抗體檢測的臨床意義 指導糖尿病臨床分型指導糖尿病臨床分型 預測預測細胞功能衰竭細胞功能衰竭 在高危人群中篩查在高危人群中篩查1型糖尿病型糖尿病 預測治療的療效預測治療的療效 指導糖尿病臨床分型指導糖尿病臨床分型 1型糖尿病的臨床表現(xiàn)存在明顯的差異型糖尿病的臨床表現(xiàn)

9、存在明顯的差異 經(jīng)典經(jīng)典1型糖尿病常以酮癥酸中毒的方式急性起病，型糖尿病常以酮癥酸中毒的方式急性起病，以青少年為多數(shù)以青少年為多數(shù) LADA則如同則如同2型糖尿病患者一樣緩慢發(fā)展，在成型糖尿病患者一樣緩慢發(fā)展，在成年后起病，最初并不依賴胰島素年后起病，最初并不依賴胰島素 LADA具有胰島自身免疫異常，具有胰島自身免疫異常，細胞遭自身免疫細胞遭自身免疫破壞，隨后可出現(xiàn)破壞，隨后可出現(xiàn)細胞功能明顯降低，最終口細胞功能明顯降低，最終口服抗糖尿病藥物失效，必須使用胰島素來控制病服抗糖尿病藥物失效，必須使用胰島素來控制病情。情。 指導糖尿病臨床分型指導糖尿病臨床分型 血清胰島自身抗體是胰島血清胰島自身抗

10、體是胰島細胞自身免疫破壞的細胞自身免疫破壞的標志標志 至少有一種以上胰島自身抗體陽性是至少有一種以上胰島自身抗體陽性是LADA診斷診斷的重要依據(jù)的重要依據(jù) 多種抗體聯(lián)合檢測更有助于鑒別多種抗體聯(lián)合檢測更有助于鑒別LADA和和2型糖尿型糖尿病。病。 指導糖尿病臨床分型指導糖尿病臨床分型指導糖尿病臨床分型指導糖尿病臨床分型 在在“新診斷的新診斷的1型糖尿病患者干預研究指南型糖尿病患者干預研究指南”中中美國糖尿病協(xié)會美國糖尿病協(xié)會，明確規(guī)定了臨床上確診，明確規(guī)定了臨床上確診1型糖型糖尿病必須在尿病必須在GADA、IAA、IA-2A及及ICA這四種糖這四種糖尿病相關自身抗體中，至少存在一種以上陽性。尿

11、病相關自身抗體中，至少存在一種以上陽性。 指導糖尿病臨床分型指導糖尿病臨床分型 為了排除可能的干擾，對于為了排除可能的干擾，對于IAA陽性者，還需要陽性者，還需要注意是否接受過胰島素治療，如接受過胰島素治注意是否接受過胰島素治療，如接受過胰島素治療，其療程必須小于療，其療程必須小于2周。周。 胰島自身抗體檢測的臨床意義胰島自身抗體檢測的臨床意義 指導糖尿病臨床分型指導糖尿病臨床分型 預測預測細胞功能衰竭細胞功能衰竭 在高危人群中篩查在高危人群中篩查1型糖尿病型糖尿病 預測治療的療效預測治療的療效 有多種抗體陽性的患者在診斷時空腹血清有多種抗體陽性的患者在診斷時空腹血清C肽水肽水平已明顯低于僅有

12、一種抗體陽性者，隨訪觀察中平已明顯低于僅有一種抗體陽性者，隨訪觀察中多種抗體陽性患者血清多種抗體陽性患者血清C肽水平下降更快，更早肽水平下降更快，更早出現(xiàn)出現(xiàn)細胞功能衰竭。細胞功能衰竭。 預測預測細胞功能衰竭細胞功能衰竭 胰島胰島細胞功能減退與抗體滴度有關，高水平的細胞功能減退與抗體滴度有關，高水平的陽性抗體常常提示將來出現(xiàn)完全的陽性抗體常常提示將來出現(xiàn)完全的細胞功能衰細胞功能衰竭，低水平者可僅出現(xiàn)緩慢進展的竭，低水平者可僅出現(xiàn)緩慢進展的細胞功能不細胞功能不全。全。 預測預測細胞功能衰竭細胞功能衰竭 血清抗體在預測血清抗體在預測細胞功能衰竭時，細胞功能衰竭時， ICA的陽性的陽性預測值要高于預

13、測值要高于GADA和和IA-2A。 在診斷糖尿病后，大多數(shù)患者在診斷糖尿病后，大多數(shù)患者GADA可持續(xù)陽性可持續(xù)陽性 而而ICA陽性患者隨病程進展可變成陽性患者隨病程進展可變成ICA陰性，這種陰性，這種陰性陰性亦提示已經(jīng)出現(xiàn)亦提示已經(jīng)出現(xiàn)細胞功能的衰竭細胞功能的衰竭。 預測預測細胞功能衰竭細胞功能衰竭胰島自身抗體檢測的臨床意義胰島自身抗體檢測的臨床意義 指導糖尿病臨床分型指導糖尿病臨床分型 預測預測細胞功能衰竭細胞功能衰竭 在高危人群中篩查在高危人群中篩查1型糖尿病型糖尿病 預測治療的療效預測治療的療效 美國美國1型糖尿病預防試驗型糖尿病預防試驗(Diabetes prevention tri

14、al type1)中，對中，對1型糖尿病患者親屬中的非糖型糖尿病患者親屬中的非糖尿病個體進行了尿病個體進行了ICA、IAA、GADA和和IA-2A抗體抗體篩查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)篩查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)5.9%的個體有一種抗體陽性，的個體有一種抗體陽性，2.3%有有2種以上的抗體陽性種以上的抗體陽性 。 在高危人群中篩查在高危人群中篩查1 1型糖尿病型糖尿病 GADA比比ICA敏感，多種抗體聯(lián)合篩查敏感性進敏感，多種抗體聯(lián)合篩查敏感性進一步提高，一步提高， GADA與與IA-2A聯(lián)合篩查，靈敏度高聯(lián)合篩查，靈敏度高于于ICA與與IA-2A聯(lián)合篩查聯(lián)合篩查 在隨訪中有些最初僅一種抗體陽性者可轉(zhuǎn)變?yōu)槎嘣陔S訪中有些最初

15、僅一種抗體陽性者可轉(zhuǎn)變?yōu)槎喾N抗體陽性。種抗體陽性。在高危人群中篩查在高危人群中篩查1 1型糖尿病型糖尿病 1型糖尿病可能會從胎兒或嬰兒時就已經(jīng)開始，型糖尿病可能會從胎兒或嬰兒時就已經(jīng)開始，1型糖尿病孕婦在臍帶血中可以檢測到糖尿病相關型糖尿病孕婦在臍帶血中可以檢測到糖尿病相關的自身抗體，這些抗體可能經(jīng)過血循環(huán)而傳遞給的自身抗體，這些抗體可能經(jīng)過血循環(huán)而傳遞給胎兒，臍帶血抗體陽性可能反映胎兒的胎兒，臍帶血抗體陽性可能反映胎兒的細胞已細胞已經(jīng)存在自身免疫。經(jīng)存在自身免疫。 在高危人群中篩查在高危人群中篩查1 1型糖尿病型糖尿病 在高危人群中篩查在高危人群中篩查1 1型糖尿病型糖尿病 抗體陽性孕婦的嬰

16、兒發(fā)生糖尿病的危險性為抗體陽性孕婦的嬰兒發(fā)生糖尿病的危險性為2%3%，對于這些特殊群體，進行臍帶血糖尿病相關，對于這些特殊群體，進行臍帶血糖尿病相關抗體檢測可有助于嬰幼兒糖尿病的早期發(fā)現(xiàn)與干抗體檢測可有助于嬰幼兒糖尿病的早期發(fā)現(xiàn)與干預。預。胰島自身抗體檢測的臨床意義胰島自身抗體檢測的臨床意義 指導糖尿病臨床分型指導糖尿病臨床分型 預測預測細胞功能衰竭細胞功能衰竭 在高危人群中篩查在高危人群中篩查1型糖尿病型糖尿病 預測治療的療效預測治療的療效 預測治療的療效預測治療的療效( (胰島移植胰島移植) ) 部分患者移植后血清部分患者移植后血清GADA和和IA-2A抗體水平可升抗體水平可升高，原來陰性

17、者可出現(xiàn)陽性，這提示胰島移植引高，原來陰性者可出現(xiàn)陽性，這提示胰島移植引起了自身抗原再次暴露給免疫系統(tǒng)，誘發(fā)自身免起了自身抗原再次暴露給免疫系統(tǒng)，誘發(fā)自身免疫反應，這部分患者移植成功、不依賴胰島素的疫反應，這部分患者移植成功、不依賴胰島素的比例較低。比例較低。預測治療的療效預測治療的療效( (胰島移植胰島移植) ) 移植前后自身抗體均為陰性的糖尿病患者，移植移植前后自身抗體均為陰性的糖尿病患者，移植成功、不依賴胰島素的比例較高。成功、不依賴胰島素的比例較高。 故故GADA和和IA-2A抗體可預示胰島移植后的效果，抗體可預示胰島移植后的效果，其中以其中以GADA水平的變化更為重要水平的變化更為重

18、要 。預測治療的療效預測治療的療效( (干預治療干預治療) ) 1型糖尿病的干預治療主要是阻斷胰島型糖尿病的干預治療主要是阻斷胰島細胞進行細胞進行性的自身免疫性破壞，保護殘存胰島性的自身免疫性破壞，保護殘存胰島細胞，從細胞，從而延緩病情進展。而延緩病情進展。 有多種藥物進入研究。目前在臨床上可應用免疫有多種藥物進入研究。目前在臨床上可應用免疫抑制劑（如環(huán)孢霉素等）抑制劑（如環(huán)孢霉素等） 預測治療的療效預測治療的療效( (干預治療干預治療) ) 免疫抑制劑免疫抑制劑環(huán)孢霉素可抑制血清環(huán)孢霉素可抑制血清ICA、IAA水平，水平，環(huán)孢霉素干預治療后胰島環(huán)孢霉素干預治療后胰島細胞功能可有所恢復，細胞功

19、能可有所恢復，C肽水平升高，部分患者出現(xiàn)臨床緩解（蜜月期）肽水平升高，部分患者出現(xiàn)臨床緩解（蜜月期）而不需要胰島素治療而不需要胰島素治療 。預測治療的療效預測治療的療效( (干預治療干預治療) )血清血清IA-2A對預測療效有較大的價值。對預測療效有較大的價值。IA-2A陰性者陰性者C肽水平升高更為明顯，臨床緩解率肽水平升高更為明顯，臨床緩解率更高，復發(fā)率（再出現(xiàn)依賴胰島素）較低。更高，復發(fā)率（再出現(xiàn)依賴胰島素）較低。環(huán)孢霉素本身對血清環(huán)孢霉素本身對血清IA-2A水平無影響，環(huán)孢霉水平無影響，環(huán)孢霉素治療后血清素治療后血清IA-2A的陽性率以及滴度水平無明的陽性率以及滴度水平無明顯變化。顯變化。 預測治療的療效預測治療的療效( (干預治療干預治療) )GADA亦可預示環(huán)孢霉素等應用后亦可預示環(huán)孢霉素等應用后細胞恢復情況細胞恢復情況GADA常用于常用于1型糖尿病的免疫預防監(jiān)測，型糖尿病的免疫預防監(jiān)測， 1型糖型糖尿病病情好轉(zhuǎn)與血清尿病病情好轉(zhuǎn)與血清GADA轉(zhuǎn)陰有相關關系轉(zhuǎn)陰有相關關系GADA是目前療效監(jiān)測的較好指標。是目前療效監(jiān)測的較好指標。 由于各種糖尿病抗體具有各自的特點和臨床由于各種糖尿病抗體具有各自的特點和臨床價值，單一抗體檢測結(jié)果應用于臨床常有較大的價值，單一抗體檢測結(jié)果應用于臨床常有較大的局限性。局限性。 目