銥催化氨基-N-烷基苯磺酰胺和喹唑啉酮衍生物的合成

1、.碩士學(xué)位論文摘要摘要有機(jī)氮以及氮雜環(huán)化合物如磺酰胺、喹唑啉酮及其衍生物是藥物化學(xué)中非常重要的 合成中間體，磺酰胺結(jié)構(gòu)化合物廣泛存在于具有生理和藥物活性的化合物和天然產(chǎn)物中； 喹唑啉酮衍生物也是一類重要的含氮雜環(huán)化合物，具有很高的藥物活性，具有廣泛應(yīng)用 價(jià)值。正由于這兩類化合物重要的應(yīng)用價(jià)值，但是原有的合成方法步驟長、污染大、缺 點(diǎn)多，這就需要我們?nèi)ピO(shè)計(jì)出高原子經(jīng)濟(jì)性、步驟經(jīng)濟(jì)性的新方法以替代原有的的傳統(tǒng) 方法。本文中，我們利用過渡金屬銥催化分別設(shè)計(jì)出兩種環(huán)境友好的合成方法，實(shí)現(xiàn)了 兩類具有醫(yī)藥和生物活性分子中重要結(jié)構(gòu)單元的合成制備。首先，我們報(bào)道了一種簡單、高效、通用的合成方法，利用帶有兩種

2、不同氨基的氨 基苯磺酰胺與作為烷基化試劑的醇反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了直接合成制備氨基一(-烷基)苯磺酰胺。 從環(huán)保的角度來看，該方法極具有吸引力，是因?yàn)樵摲椒ㄖ械投拘源嫉氖褂?，反?yīng)步驟 簡單，底物適用性廣泛，高選擇性以及水是作為反應(yīng)唯一的副產(chǎn)物。值得注意的是，這 項(xiàng)研究表現(xiàn)出的潛力是-烷基化反應(yīng)中復(fù)雜分子對(duì)于不同氨基基團(tuán)的識(shí)別。促進(jìn)了銥催化“氫自動(dòng)轉(zhuǎn)移(借氫)過程”研究的發(fā)展。近年來，過渡金屬催化非受體脫氫反應(yīng)得到了很多的關(guān)注。與傳統(tǒng)的氧化反應(yīng)相比 較，這類型的反應(yīng)代表了一種清潔和高原子經(jīng)濟(jì)性的合成策略。反應(yīng)過程中釋放的氫氣 被認(rèn)為是未來最有前途的能源之一。根據(jù)這一策略，我們?cè)O(shè)計(jì)了一種通用、高效的方法 合

3、成喹唑啉酮，該方法是鄰氨基苯甲酰胺與醛在水作為反應(yīng)溶劑的條件下，經(jīng)過非受體脫氫縮合的過程制備喹唑啉酮。水溶性Cp*Ir(H20)3OTf2催化劑的作用下，在有益于環(huán)境的條件下，反應(yīng)以高收率高原予經(jīng)濟(jì)性得到了一系列的目標(biāo)產(chǎn)物。關(guān)鍵詞：磺酰胺，喹唑啉酮，_烷基化，醇，銥催化，氫自動(dòng)轉(zhuǎn)移，無受體脫氫，氫氣萬方數(shù)據(jù).;Abs仃act 碩士學(xué)位論文Abstra ctNitrogencontaining compounds，such as sulfonamides and quinazolinones are two very important intermediates in organic and

4、pharmaceutical chemistry,they exhibited high pharmacological and physiological activitiesHowever,the traditional synthesis methods need multireaction steps，which might cause the environmental pollutionIn present work，we designed environmental friendly methods for synthesis of two very important stru

5、ctural units in many molecules which exhibit a wide range of pharmaceutical and biologicalactivities catalyzed by iridium complexes，respectivelyFirst，we reported a simple，highly efficient and general strategy for the direct synthesis of amino-(N-alkyl)benzenesulfonamides via direct N-alkylation of a

6、minobenzenesulfonamides bearing both different types of amino groups with alcohols as alkylating agentsFrom environmental point of view,the method is highly attractive becauseof lowtoxic alcohols using，simple reaction step，broad substrate scope，excellent selectivity and the formation of water as the

7、 only byproducesNotably,this research exhibited thepotential for the recognition of different types of amino groups in the N-alkylation ofcomplex molecules with alcohols，facilitating the progress of iridiumcatalyzed“hydrogenautotransfer(or hydrogenborrowing)process”In recently years，much attention h

8、as been attracted to the transition-metal-catalyzed acceptorIess dehydrogenative reactions with the liberation of hydrogen gasCompared with traditional oxidation reactions it represent a clean and high atom economical strategyThe liberated hydrogen gas is also regarded as one of the most promising e

9、nergies in the futureAccording tO this progress，a general and efficient method for the synthesis of quinazolinonesvia aceeptorless dehydrogenative condensation of Daminobenzamides with aldehydes in water instead of organic solvent has been accomplishedIn the presence of water-soluble CpIr(H20)3OTf2，

10、a variety of desirable products were obtained in high yields with high atom economy under environmentally benign conditionsKey word：sulfonamides，quinazolinones，N-alkylation，alcohols，iridiumcatalyzed，hydrogen autotransfer,acceptorless dehydrogenative，hydrogen gas，II萬方數(shù)據(jù)碩士學(xué)位論文目錄目錄摘要IAbstract II目錄Ill注釋

11、表。V1緒論111氫自動(dòng)轉(zhuǎn)移機(jī)理在CN成鍵的應(yīng)用1111氫自動(dòng)轉(zhuǎn)移機(jī)理的提出1112過渡金屬催化劑催化磺酰胺-烷基化反應(yīng)2113過渡金屬催化劑催化選擇性-烷基化反應(yīng)412非受體脫氫反應(yīng)機(jī)理的提出6121醇發(fā)生非受體脫氫反應(yīng)6122有機(jī)氮雜環(huán)化合物非受體脫氫反應(yīng)8123 CC單鍵發(fā)生非受體脫氫反應(yīng)8124胺發(fā)生非受體脫氫反應(yīng)913本論文研究內(nèi)容92銥催化激活醇識(shí)別不同氨基合成氨基(舭烷基)苯磺酰胺衍生物1121概述一1122實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論13221反應(yīng)可行性的探索13222反應(yīng)底物的適用性擴(kuò)展1 3223反應(yīng)機(jī)理的探索一1923實(shí)驗(yàn)部分20231實(shí)驗(yàn)儀器與試劑一20232部分氨基苯磺酰胺底物的制

12、備一20233 4氨基(-烷基)苯磺酰胺的制備21234反應(yīng)機(jī)理驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)2123，5 C一7280948(4氨基-苯乙基苯磺酰胺)的制各21236產(chǎn)物核磁以及質(zhì)譜實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)2224本章小結(jié)31萬方數(shù)據(jù)目錄碩士學(xué)位論文3水溶性銥催化非受體脫氫縮合反應(yīng)制備喹唑啉酮衍生物3331概述33311銅催化劑催化合成喹唑啉酮衍生物34312鈀催化劑催化合成喹唑啉酮衍生物一35313其它金屬催化劑催化合成喹唑啉酮衍生物一37314銥金屬催化劑催化合成喹唑啉酮衍生物3832實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論39321反應(yīng)可行性的探索一39322反應(yīng)底物的適用性擴(kuò)展43323反應(yīng)機(jī)理的探索一4433實(shí)驗(yàn)部分46331實(shí)驗(yàn)儀器與試劑46

13、332部分鄰氨基苯甲酰胺底物的制備46333喹唑啉4(34)酮的制備一47334反應(yīng)機(jī)理驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)47335產(chǎn)物的表征數(shù)據(jù)4834本章小結(jié)55結(jié)論57致謝58參考文獻(xiàn)59附勇乏68攻讀碩士學(xué)位期間發(fā)表的論文和出版著作情況126萬方數(shù)據(jù)碩士學(xué)位論文注釋表注釋表Toluene(t01)甲苯Cp*五甲基環(huán)戊二烯cod1，5一環(huán)辛二烯Py吡啶dppf1，1一雙(-苯基膦)二茂鐵DEPphos2,2雙(-苯膦基)二苯醚P。cymene4異丙基甲苯P-xylene對(duì)二甲苯 dioxane二氧六環(huán)DMSO二甲基亞砜 DMFM弘二甲基甲酰胺CDCl3氘代氯仿 CD30D氘代甲醇HRMS高分辨質(zhì)譜 TLC薄層分析

14、mp熔點(diǎn)6化學(xué)位移，偶合常數(shù)S單重峰d雙重峰t三重峰m多重峰quart四重峰quint五重峰sext六重峰br S單重峰寬峰dd雙重雙分裂峰V萬方數(shù)據(jù)碩士學(xué)位論文銥催化氨基-(-烷基)苯磺酰胺和喹唑啉酮衍生物的合成1緒論有機(jī)氮以及氮雜環(huán)化合物如磺酰胺14】、喹唑啉酮【5-131及其衍生物是藥物化學(xué)中非常 重要的合成中間體，磺酰胺結(jié)構(gòu)化合物廣泛存在于具有生理和藥物活性的化合物和天然 產(chǎn)物中；喹唑啉酮衍生物也是一類重要的含氮雜環(huán)化合物，具有很高的藥物活性，具有 廣泛應(yīng)用價(jià)值。正由于這兩類化合物重要的應(yīng)用價(jià)值，而且原有的合成方法步驟長、污 染大、缺點(diǎn)多，這就需要我們?nèi)ピO(shè)計(jì)出高原子經(jīng)濟(jì)性、步驟經(jīng)濟(jì)性的

15、新方法以替代原有 的的傳統(tǒng)方法。而如今化學(xué)過程的設(shè)計(jì)均要以綠色化學(xué)為研究的準(zhǔn)則。綠色化學(xué)，上世紀(jì)90年代早期新興的概念，其定義為“對(duì)化學(xué)產(chǎn)品及其化學(xué)工藝進(jìn) 行設(shè)計(jì)來減少或者消除有害物質(zhì)的使用和生成”。如今，綠色化學(xué)的導(dǎo)向是設(shè)計(jì)出更加 清潔和更加溫和的化學(xué)工藝過程來制備所需要的化學(xué)物質(zhì)?！熬G色化學(xué)”已經(jīng)作為一種 指導(dǎo)性的原則推進(jìn)著化學(xué)研究工作的進(jìn)步，并且取得了卓越的成績。比如說，水相催化 劑的研究；催化劑的循環(huán)利用；超臨界流體的應(yīng)用；離子液體以及氟兩相方法的運(yùn)用； 微波輔助化學(xué)合成反應(yīng)技術(shù)的運(yùn)用等等。全球的化學(xué)家們正在提多更多更好的催化體系， 以提高有機(jī)反應(yīng)原子與反應(yīng)步驟的經(jīng)濟(jì)性14-28J。而

16、過渡金屬催化劑的深入研究為合成磺酰胺、喹唑啉酮及其衍生物打開了一扇大門。 而這其中氫自動(dòng)轉(zhuǎn)移機(jī)理以及非受體脫氫機(jī)理方法學(xué)的提出，為合成這兩類物質(zhì)提供了 新的思路與想法。11氫自動(dòng)轉(zhuǎn)移機(jī)理在CN成鍵的應(yīng)用111氫自動(dòng)轉(zhuǎn)移機(jī)理的提出醇是一種基本的有機(jī)化工原料，因?yàn)榇嫉腃O鍵的鍵能高(約為90 kcalm01)，R八OHRN，RH陋。：吲R'O等罷pN皿萬方數(shù)據(jù)1緒論碩士學(xué)位論文有機(jī)合成中醇通常不能作為親電試劑。但是過渡金屬催化劑的研究為我們將激活醇作為 親電的烷基化試劑提供一種路徑。這就是“氫自動(dòng)轉(zhuǎn)移”或者稱為“借氫機(jī)理”29-31。 在過渡金屬催化激活醇的反應(yīng)體系下，反應(yīng)只生成水作為副產(chǎn)

17、物，整個(gè)過程環(huán)境友好， 反應(yīng)的原子經(jīng)濟(jì)性高，符合綠色化學(xué)的發(fā)展方向，具有廣闊的應(yīng)用前景。如圖11所示， 過渡金屬催化激活醇與胺的-烷基化需要經(jīng)過三步進(jìn)行，首先，原料醇中氫轉(zhuǎn)移給金 屬催化劑M】，形成【MH2】物種，同時(shí)將醇氧化成醛，而醛可以作為親電試劑，然后， 醛與胺脫水縮合生成亞胺中間體，最后MH2】催化還原亞胺，MH2將轉(zhuǎn)移來的氫自 動(dòng)加給亞胺，生成飽和的目的產(chǎn)物，并再生催化劑【M，使得催化得到循環(huán)。 112過渡金屬催化劑催化磺酰胺-烷基化反應(yīng)在2009年，Shi和Bellerl32，33J等報(bào)道了空氣氣氛下，利用Cu(OAc)2和K2C03催 化體系，很好地實(shí)現(xiàn)磺酰胺與醇-烷基化反應(yīng)，取

18、得不錯(cuò)的收率，芐醇、脂肪族的二 級(jí)醇都能很好的與磺酰胺發(fā)生反應(yīng)，但在胺方面，底物僅局限于磺酰胺。R+R舢百Cu(OAc礦)2K2COsq,o、攔一R2+H2。2R1，R2 aLkyl，aryl圖12銅催化磺酰胺與醇-烷基化2010年，Shi課題組【34】報(bào)道了以氯化亞鐵為催化劑，在20 m01K2COs堿存在的 條件下，5 equiv醇作為溶劑，惰性氣體m保護(hù)，反應(yīng)溫度1350C反應(yīng)20 h，實(shí)現(xiàn)了 磺酰胺與芐醇的_烷基化反應(yīng)，產(chǎn)物的收率達(dá)到89曲8。該條件下，底物包括脂 肪磺酰胺、芳香磺酰胺以及雜環(huán)磺酰胺適用范圍廣。但是這類反應(yīng)需要在惰性氣體的保 護(hù)下進(jìn)行，這在一定程度上限制了該類反應(yīng)的應(yīng)用

19、。在2012年，Xu Qing課題組口5J報(bào)道了在空氣條件下，磺酰胺能夠與醇在1 m01的 Cu(OAc)2"H20和堿的共同催化下，實(shí)現(xiàn)了-烷基化，以高收率得到目的產(chǎn)物，底物也 擴(kuò)展到芳香伯胺和脂肪胺磺酰胺，噻唑，苯胺，雜環(huán)胺，但是醇還是僅局限芐醇和雜原 子芐醇。R麓，+R。H籌燃R。鬻八R。R1。alkyl，aryl R2=aryl圖13銅催化酰胺和胺與醇的N-烷基化萬方數(shù)據(jù)碩士學(xué)位論文銥催化氨基一(-烷基)苯磺酰胺和喹唑啉酮衍生物的合成同年該課題組刪報(bào)道了他們?cè)诳諝鈿夥障吕肦h(PPh3)3cl作催化劑催化磺酰胺 與芐醇在不加溶劑的條件下發(fā)生-烷基化反應(yīng)，該Rh催化的體系適用

20、于磺酰胺、酰 胺、芳胺以及芐醇、雜原子芐醇、烯丙醇等一系列底物。底物范圍廣，產(chǎn)物的收率較高。，j螺+鼻2 RhCI(PPh3)30，9+H20base 00-20 m01)R17s：N八R2Hair，135 oC，24-36hR1aryl，heteroaryl，alkyiR2=aryl，heteroaryl，al坶l圖14銠催化酰胺和胺與醇烷基化反應(yīng)同年，Li Feng371課題組將激活醇拓展到甲醇，因?yàn)榧状嫉腃O鍵能很高，其對(duì) 應(yīng)的活性就越低。報(bào)道了適用Cp水IRCl212NaOH催化體系催化伯胺、磺酰胺、苯并噻 唑和苯并嗯唑的單一甲基化反應(yīng)，取得了不錯(cuò)的結(jié)果。這個(gè)結(jié)果與之前報(bào)道的過渡金屬

21、Rul38，39催化甲醇實(shí)現(xiàn)烷基化反應(yīng)相比，具有以下的優(yōu)點(diǎn)：產(chǎn)物選擇性高；所需催化 劑含量少；無過甲基化產(chǎn)物生成。但是此反應(yīng)也有一定的局限性就是反應(yīng)溫度較高，同 時(shí)使用了當(dāng)量的強(qiáng)堿。一：2+Me0HCp*I礦rCl2NaOHO Oo o150 oCR7、礦+H2。H圖15銥催化磺酰胺與甲醇直接甲基化2014年，該課題組f401報(bào)道了磺胺與醇在水相中進(jìn)行-烷基化反應(yīng)的方法，以高收 率獲得了-烷基磺胺衍生物。如圖16所示，該反應(yīng)選用水溶性雙功能催化劑，該催 化此首次運(yùn)用于烷基化反應(yīng)中，該反應(yīng)在底物應(yīng)用范圍廣泛，并且反應(yīng)有很好的適應(yīng)性。 絕大多數(shù)產(chǎn)物只需要過濾就可以純化。萬方數(shù)據(jù)l緒論碩士學(xué)位論文吣

22、滬Cs2C03(0Iequiv)咚夕R，義NH2+R2八OHR，5、N'-R2Water1200C15h1HoTq2H圖1。6水溶性雙功能金屬銥催化劑催化磺胺與醇在水相中反應(yīng)制備_烷基磺胺113過渡金屬催化劑催化選擇性_烷基化反應(yīng)201 1年，Li Feng課題組【4l】報(bào)道了CuCl和NaOH催化體系下，N2氣氛下利用2一 氨基苯并噻唑衍生物和芐醇反應(yīng)，選擇性_烷基化合成2一C-芐基氨基)苯并噻唑衍生 物，反應(yīng)顯示了高的選擇性，只生成了期待的產(chǎn)物，沒有生成其他異構(gòu)體。根據(jù)該實(shí)驗(yàn) 結(jié)果提出選擇性-烷基化的概念，利用環(huán)內(nèi)亞胺與環(huán)外堿性的不同，醇變?yōu)槿H電 試劑更容易與堿性強(qiáng)的氨基反應(yīng)。

23、但是醇只適用芐醇，脂肪醇不適用，反應(yīng)有一定的局限性。aR19啦+一一一一啡R。龠V石群弋夕LS7一一州吣m一巧協(xié)蹦 陋嘞一塒慨刪圖17 2氨基苯并噻唑衍生物與醇烷基化在2012年，Li Feng課題組【421報(bào)道了利用Cp*IrCl2】2NaOH催化2氨基噻唑與 2一氨基噫唑與醇反應(yīng)，以高收率獲得了唑類雜環(huán)化合物8097，前面報(bào)道的CuCl催 化2氨基苯并噻唑不能與脂肪醇反應(yīng)，而該反應(yīng)體系可以，以高收率合成了帶有支鏈的 唑類化合物。此反應(yīng)方法具有的優(yōu)點(diǎn)有：直接使用醇做溶劑，高選擇性，催化劑用量為 02，節(jié)約了成本。但是該反應(yīng)的溫度較高。莎m+八H Cp4IrCl2NaOH薩R26 exampl

24、es圖18銥催化氨基唑與醇舭烷基化同年，Li Feng課ANt431繼續(xù)報(bào)道了Cp*IrCl22NaOH催化以2氨基苯并咪唑?yàn)榈?物與醇反應(yīng)，成功合成含三個(gè)氮原子的咪唑類衍生物，該反應(yīng)方法的優(yōu)點(diǎn)有：催化劑負(fù)4萬方數(shù)據(jù)碩士學(xué)位論文銥催化氨基一C-烷基)苯磺酰胺和喹唑啉酮衍生物的合成載量低，弱堿K2C03參與反應(yīng)，溫度較溫和等，而且脂肪醇也能使用，甚至活性較低 的仲醇也可以適用。R拶2一八叫Cp*lrC12(02)R1'aryl，alkyl圖19CptIrCl22NaOH催化2一氨基咪唑與醇選擇性-烷基化在2013年，Li Feng課題組刪探索并利用-取代脲在Cp豐IrCl22NaOH催化

25、體系 下催化下醇選擇性A舊一烷基化生成芳基烷基脲和二烷基脲，目的產(chǎn)物收率 可以達(dá)到7093。該反應(yīng)具有的優(yōu)點(diǎn)有：高原子經(jīng)濟(jì)性，生成的副產(chǎn)物只有水等?！綜p+IRCl212(04 m01)NaOH fO4 m01)廣t-amyl alcohol,1 10 oCo幾 八 憋。址叭R NIHNlH-H20Rl，R2=Alkyl or Aryl group圖110脲與醇選擇性-烷基化如圖111所示，課題組提出了可能的機(jī)理：該反應(yīng)之所以能夠生成N3烷基化， 在于脲與醛的選擇性縮合，生成更穩(wěn)定的中間體tt,f3不飽和化合物，因?yàn)閭兾恢门c醛 縮合形成的亞胺中問體穩(wěn)定性遠(yuǎn)大于由M位置與醛形成的亞胺正離子，繼而

26、由醇脫除 的氫加成到N3位置的亞胺上比M位置亞胺正離子概率要大很多，最終選擇性生成N3 烷基化產(chǎn)物。OR1OHR，、薔兒rR2>>Rok mR吣-：k一妙。j可M-HIRok煳隊(duì)博k乏。R了：圖111脲與醇選擇性M烷基化的可能機(jī)理萬方數(shù)據(jù)1緒論碩士學(xué)位論文12非受體脫氫反應(yīng)機(jī)理的提出在20 1 3年，Gunanathan和Milstein42J針對(duì)過渡金屬催化劑催化非受體脫氫氧化反 應(yīng)(Acceptorless Dehydrogenation， AD反應(yīng))進(jìn)行了總結(jié)，他們認(rèn)為AD反應(yīng)是一 種高效、高原子經(jīng)濟(jì)性的反應(yīng)。該反應(yīng)生成的唯一副產(chǎn)物是氫氣，而氫氣是未來高效的 能源之一。如圖1

27、12所示，傳統(tǒng)的CH，NH以及0H鍵的脫氫過程需要當(dāng)量或者過量的氧化劑，而生成目標(biāo)產(chǎn)物的同時(shí)，也產(chǎn)生了大量的有毒副產(chǎn)物。這些氧化劑有過 氧化物，碘以及金屬氧化物等等。另外，氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)，這類反應(yīng)需要有氫受體，將底物 反應(yīng)脫去的氫氣，轉(zhuǎn)移到氫受體上，但這樣會(huì)產(chǎn)生目標(biāo)產(chǎn)物與副產(chǎn)物需要分離的過程， 同時(shí)也會(huì)造成副產(chǎn)物的浪費(fèi)。與前兩者相比，AD反應(yīng)的優(yōu)勢(shì)脫穎而出，伴隨著氫氣的釋放，我們以高原子經(jīng)濟(jì)性獲得了目標(biāo)產(chǎn)物，且便于純化。瓜早xHL，J眥。X，Dn竺翌竺!0、v，v蛾metal saltsRXCatalystsacrificial【I+、-、，一7wasteSacrifieialp一acceptor

28、Product hydrogenR'、XHR瓜XLJ、JSubsta'ateProductOnly byproductX2CH2，CH，NIt，O圖112脫氫反應(yīng)的分類121醇發(fā)生非受體脫氫反應(yīng)在2012年，F(xiàn)ujita和Yamaguchi f46】課題組首次報(bào)道了種水溶性雙功能金屬銥催 化催化伯醇和仲醇在水相中脫氫氧化成醛酮，都獲得了不錯(cuò)的收率，可以重復(fù)使用八次， 催化劑不失活。6萬方數(shù)據(jù)碩士學(xué)位論文銥催化氨基一(-烷基)苯磺酰胺和喹唑啉酮衍生物的合成囝 <9明+H2圖113水溶性雙功能金屬銥催化催化伯醇和仲醇在水相中脫氫氧化成醛酮在2014年，Soon Hyeok H

29、ong課題組【471報(bào)道了一種使用鐵催化劑，鄰二氮菲為配 體，碳酸鉀為堿的催化體系，用于芳基仲醇的脫氫氧化反應(yīng)，反應(yīng)收率很高。該方法的 優(yōu)點(diǎn)在于鐵催化劑廉價(jià)易得。Fe(acac)3OH1，10一phenanthrolineO心八RlK2C03船八R+H2Toluene，reflux，48 hupto>99yields 18 examples圖114鐵催化芳基仲醇非受體脫氫在2013年，Nathaniel KSzymczak課題組48】報(bào)道了一種釕絡(luò)合州齒型配體的催化劑催化二醇為內(nèi)酯以及對(duì)伯醇和仲醇氧化具有選擇性的方法，反應(yīng)收率很高。Ru】o彳O器9 nU+2H2LnOHR飛凹Ru】OR幫

30、H+ H2PPh3圖115 NNN齒型配體釕催化劑催化二醇為內(nèi)酯以及對(duì)伯醇和仲醇選擇性氧化同年，F(xiàn)ujita和Yamaguchi課題組49手艮道了一種水溶性雙功能金屬銥催化劑催化二醇為內(nèi)酯的方法，該過程在水相中進(jìn)行，產(chǎn)物收率較高。萬方數(shù)據(jù)1緒論碩士學(xué)位論文O囂圖116水溶性雙功能金屬銥催化催化二醇在水相中脫氫反應(yīng)生成內(nèi)酯122有機(jī)氮雜環(huán)化合物非受體脫氫反應(yīng)在2014年，F(xiàn)ujita和Yamaguchi課題組首次報(bào)道了一種雙功能催化劑催化2 甲基四氫喹啉脫去兩分子氫氣生成2一甲基喹啉，該方法十分高效，產(chǎn)物收率高。作者提 出了Cp*IrH4】絡(luò)合物是反應(yīng)過程真實(shí)的活性物種，并且通過檢測(cè)手段確定其存

31、在，這為我們研究銥催化反應(yīng)的機(jī)理提供了很好的思路。啄圖117金屬銥雙功能催化劑催化四氫喹啉脫氫制備喹啉同年，William DJones課題組報(bào)道了一種使用鐵絡(luò)合物催化劑催化含氮雜環(huán)化 合物脫氫的反應(yīng)，該鐵催化劑是膦胺配體絡(luò)合形成的，該催化體系優(yōu)點(diǎn)在于底物的適用 性廣泛。H，BH3N庀H?Fe一Lu；四Pxylene，reflux，30 hRt¨2心(Pr)2圖11 8鐵絡(luò)合物催化劑催化含氮雜環(huán)化合物脫氫萬方數(shù)據(jù)碩士學(xué)位論文銥催化氫基一(N-烷基)苯磺酰胺和喹唑啉酮衍生物的合成 123 CC單鍵發(fā)生非受體脫氫反應(yīng)在2013年，Kyoko Nozaki課題組剛報(bào)道了一種CC單鍵脫氫的反

32、應(yīng)方法，連接 官能團(tuán)的CC單鍵在銥金屬催化劑的催化下，生成c【，D一不飽和化合物。該方法的報(bào)道 為cH鍵的活化以及?！?，p一不飽和化合物的合成提供一種新的策略。辣“曲夕 E一曲夕忸。腳r“H、H，曲曲X竺UNH圖11 9功能化配體絡(luò)合的銥催化劑催化CC單鍵脫氫氧化生成0l，B不飽和化合物124胺發(fā)生非受體脫氫反應(yīng)在2013年，Nathaniel KSzymczak課題組153報(bào)道了一種有伯胺仲胺直接脫氫制備 腈以及亞胺的方法。如圖120所示，該方法使用一種釕絡(luò)合NNN齒型的配體的催化 劑，甲苯為溶劑，反應(yīng)溫度llO oC，反應(yīng)24 h，以較高收率獲得了目標(biāo)產(chǎn)物。該方法 十分新穎，為腈的制備提供

33、新的合成策略。RNNH2肇靠 R念N+2H2Ph"NNN，WPh公N，RR+H2一H圖120 NNN齒型的配體釕氫絡(luò)合物催化伯胺和仲胺分別生成腈與亞胺13本論文研究內(nèi)容過渡金屬催化“氫自動(dòng)轉(zhuǎn)移反應(yīng)”機(jī)理形成CN鍵的反應(yīng)與經(jīng)典的-烷基化反應(yīng)相 比有著很明顯的優(yōu)勢(shì)：在反應(yīng)的過程中選擇使用醇代替毒性很大的鹵代烷；在整個(gè)過程 中水作為唯一的副產(chǎn)物，環(huán)境友好；反應(yīng)的原子經(jīng)濟(jì)性高，符合綠色化學(xué)的發(fā)展方向， 具有廣闊的應(yīng)用前景。同時(shí)過渡金屬催化“非受體脫氫氧化反應(yīng)”與傳統(tǒng)的氧化反應(yīng)以及氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)相比有著明顯的優(yōu)勢(shì)：在整個(gè)過程中氫氣作為唯一副產(chǎn)物，環(huán)境友好；反應(yīng)的原子經(jīng)濟(jì)性高，9萬方數(shù)據(jù)1緒論碩士學(xué)

34、位論文且產(chǎn)物容易提純，符合綠色化學(xué)的發(fā)展方向，具有廣闊的應(yīng)用前景。本論文探索過渡金屬催化激活醇與氨基苯磺酰胺的-烷基化反應(yīng)以及過渡金屬催 化喹唑啉酮衍生物的合成：(1)尋找到一種催化體系，能夠利用氫自動(dòng)轉(zhuǎn)移機(jī)理，實(shí)現(xiàn)對(duì)磺酰氨基有效識(shí)別， 高選擇性地合成氨基二烷基苯磺酰胺；(2)研究水溶性銥催化劑，在該催化劑體系下，鄰氨基苯甲酰胺與醛發(fā)生非受體脫 氫縮合反應(yīng)來制備喹唑啉酮衍生物。發(fā)展一種新型的環(huán)境友好，且原子經(jīng)濟(jì)性高的合成 _烷基磺胺衍生物的方法。萬方數(shù)據(jù)碩士學(xué)位論文銥催化氨基(-烷基)苯磺酰胺和喹唑啉酮衍生物的合成2銥催化激活醇識(shí)別不同氨基合成氨基。0v烷基)苯磺酰胺衍生物21概述氨基_-烷基

35、苯磺酰胺衍生物是一類重要的藥用價(jià)值的化合物，其被廣泛用作抗菌 藥物。它能干擾PABA(對(duì)氨基苯甲酸)生物合成四氫葉酸，四氫葉酸是細(xì)菌的代謝 過程重要的生長因子。當(dāng)然氨基-烷基苯磺酰胺還有很多重要的生理和藥理活性。如 圖2，1所示，組蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶PRMTI的抑卷0劑C一7280948：HIV1蛋白酶抑 制劑APV；12脂氧合酶抑制劑A、B【54等。09h洲【lj“N-A心躐cr飛、b、Nv心。C72809482承呲N婁、爸，i叔M。臼5APVlnhibitors of 12-Lipoxygenase(B)圖2。1具有氨基苯磺酰胺結(jié)構(gòu)的生理、藥物活性分子由于氨基-烷基苯磺酰胺衍生物的重要性

36、，而傳統(tǒng)的合成方法主要有以下兩種路 徑：第一種方法以乙酰苯胺為起始原料，經(jīng)一步磺酸氯化，得到乙酰氨基苯磺酰氯，隨 后芳基芐胺或者脂肪胺參與反應(yīng)，生成4一乙酰氨基烷基苯磺酰胺，最后加入HCl溶 液加熱，氨基去保護(hù)，得到目標(biāo)產(chǎn)物。第二種方法551，是以對(duì)硝基苯胺為起始原料，經(jīng) 過一步重氮鹽反應(yīng)，在CuCl催化下，與二氯亞砜反應(yīng)生成對(duì)硝基苯磺酰氯，隨后與芳 基芐胺或者脂肪胺參與反應(yīng)，生成4一硝基一-烷基苯磺酰胺，最后經(jīng)過一步硝基還原得 到目標(biāo)產(chǎn)物。但這兩種方法，可以看出以下幾處不足：(1)反應(yīng)步驟繁瑣，最短的第一種方法也需要經(jīng)過三步反應(yīng)得到產(chǎn)物；(2)反應(yīng)收率不高，經(jīng)過至少三步反應(yīng)的過程，最終產(chǎn)物的

37、收率不會(huì)很理想；(3)反應(yīng)都為傳統(tǒng)經(jīng)典的有機(jī)反應(yīng)，需要使用大量的有機(jī)有毒試劑；(4)反應(yīng)產(chǎn)生大量的副產(chǎn)物，比如磺酰氯與胺反應(yīng)會(huì)生成多取代烷基化的產(chǎn)物，1】萬方數(shù)據(jù)2銥催化激活醇識(shí)別不同氨基合成氬基(N-烷基)苯磺酰胺衍生物碩士學(xué)位論文原子經(jīng)濟(jì)性不高；(5)需要對(duì)苯環(huán)上的氨基進(jìn)行保護(hù)脫保護(hù)，無形中增加了反應(yīng)的步驟。匝三五且。囝以。旖?！盇R州n且。囝以囝。95、”。囝聲二n啦。9呲飛。州硝R_j叫9川2叫巧5r叫巧3：a一圖22氨基N烷基苯磺酰胺傳統(tǒng)的合成路徑在2012年，Belen MartinMatute課題組56】報(bào)道了利用醇作為烷基化試劑與胺發(fā)生 _烷基化反應(yīng)，如圖23所示，在其報(bào)道的底

38、物中，氨基苯磺酰胺作為一種底物與苯 甲醇在過渡金屬銥絡(luò)合物催化下發(fā)生M烷基化反應(yīng)，得到氨基-烷基苯磺酰胺。但催 化劑的使用量為25 m01，并且底物并沒有拓展，底物的適用性很窄。吣洲剛9文叼圖23過渡金屬銥催化劑催化對(duì)氨基苯磺酰胺與苯甲醇的N烷基反應(yīng)而在這之前，2010年，F(xiàn)ujita和Yamaguchi課題組【5刀報(bào)道了在過渡金屬銥絡(luò)合物Cp*IrCl2】2與t-BuOK體系催化磺酰胺與醇的烷基化反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)條件如圖24所示，底物適用范圍廣泛，芳香芐醇與脂醇都能很好的與磺酰胺發(fā)生-烷基化反應(yīng)，收率都很理想。V+早z【c礦IRCl212，一Bu0K吣滬；·R。7“NH2 HO-&quo

39、t;K-RRtiS-N、R，。Pxylene，refluxH圖24磺酰胺與醇的_烷基化反應(yīng)前兩個(gè)報(bào)道的實(shí)驗(yàn)結(jié)果給了我們的研究帶來了很大的啟發(fā)。如圖25所示，我們?cè)O(shè) 想尋找到一種催化體系，能夠利用氫自動(dòng)轉(zhuǎn)移機(jī)理，實(shí)現(xiàn)對(duì)磺酰氨基的有效識(shí)別，高選 擇性地合成氨基一烷基苯磺酰胺。12萬方數(shù)據(jù)碩士學(xué)位論文銥催化氨基一(N-烷基)苯磺酰胺和喹唑啉酮衍生物的合成。、q 。釅LCatalystBase酗Solvent,T oC圖25合成氨基-烷基苯磺酰胺的設(shè)計(jì)路線22實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論221反應(yīng)可行性的探索 研究起初，選擇了商品化的Cp木IRCl212作為催化劑，Cp木IRCl212是一種常見的用于胺類物質(zhì)-烷基

40、化反應(yīng)的催化劑。對(duì)氨基苯磺酰胺(1a，1 mm01)與苯甲醇(2a，12 ret001) 的-烷基化反應(yīng)被選為模板反應(yīng)。以叔戊醇(1 mL)作為反應(yīng)溶劑，加入催化Cp*IrCl22 (1 m01)，不加堿，在T=120 oC反應(yīng)12 h，發(fā)現(xiàn)并沒有目標(biāo)產(chǎn)物(3aa)生成(Table21，entry 1)。但令我們驚喜的是，當(dāng)Na2C03(02 equiv)作為添加劑加入反應(yīng)體系中 后，發(fā)現(xiàn)有10的產(chǎn)物生成(Table 21，entry 2)。通過分別加入K2C03和C$2C03 作為添加劑，發(fā)現(xiàn)堿性越強(qiáng)，越有利于反應(yīng)的進(jìn)行，兩者的收率分別為81和88 (Table 21，entry 34)。使

41、用K3P04作為堿添加劑得到類似的實(shí)驗(yàn)結(jié)果(Table 21，entry 5)。使用其它三種過渡金屬催化作為比較，分別是(cod)IrCl2、Cp木RhCl22、【p-cymene)RuCl22，三者催化的效果都不理想，目標(biāo)產(chǎn)物(3aa)的收率均低于45 (Table 21，entry 68)。當(dāng)降低反應(yīng)的溫度和堿的添加量，產(chǎn)物的收率會(huì)相對(duì)降低 (Table 21entry 910)。綜上，確定的實(shí)驗(yàn)條件為，氨基苯磺酰胺(1 mm01)，醇(12 mm01)，商品化的Cp*IrCl22作為反應(yīng)的催化劑，使用量為(1 m01)，Cs2C03(O2 equiv)，叔戊 醇(1 mL)，反應(yīng)溫度為1

42、20 oC，反應(yīng)時(shí)間為12 h。222反應(yīng)底物的適用性擴(kuò)展以上述確認(rèn)的實(shí)驗(yàn)條件，我們進(jìn)行了對(duì)氨基苯磺酰胺(1a)與其它芳香醇(2)的 -烷基化反應(yīng)的探索。具體的結(jié)果詳見表22。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，芐醇的苯環(huán)上連有一個(gè)供電 基團(tuán)時(shí)，如4甲基苯甲醇、4異丙基苯甲醇、3甲氧基苯甲醇和4甲氧基苯甲醇(2b2e)， 產(chǎn)率可達(dá)到8086(3ab3ae，Table 22，entry 1-4)。當(dāng)芐醇的苯環(huán)上連表21不同條件下對(duì)氨基苯磺酰胺(1a)與苯甲醇(2a)的烷基化反應(yīng)。萬方數(shù)據(jù)2銥催化激活醇識(shí)別不同氨基合成氨基一(-烷基)苯磺酰胺衍生物碩士學(xué)位論文o、，oc酬ys【l too!呦附8、N“肋o、，o酬S-N”確

43、JOH差等 刪U Hla2a3aaaReactions conditions：la(1 mm01)，2a(12 mm01)，catalyst(1 tool)，base(X equiv)，tert-amylalcohol(1 mE)，12 h 6Isolated yield有一個(gè)或兩個(gè)鹵原子時(shí)，如2一氯苯甲醇、4一氯苯甲醇、3，4二氯苯甲醇、2一溴苯甲醇、 4一溴苯甲醇(2f-2j)，這一類的芐醇作為烷基化試劑，其對(duì)應(yīng)的產(chǎn)物的收率為8392 (3af-3aj，Table 22，entry 59)。這種催化體系同樣適用于連有強(qiáng)吸電子基的芐醇，如 4一三氟甲基苯甲醇(2k)和4三氟甲氧基苯甲醇(2I)，目標(biāo)產(chǎn)物的收率分別達(dá)到85 和90(3ak-3al，Table 22，entry 1011)。同時(shí)，1萘甲醇、2噻吩甲醇以及二茂鐵甲醇(2m20)與對(duì)氨基苯磺酰胺(1a)反應(yīng)得到對(duì)應(yīng)的產(chǎn)物的收率分別為87、74和80(3am一3ao，Table 22，entry 1214)。最后我們對(duì)脂肪醇進(jìn)行了探索，其結(jié)果見表23。脂肪醇參與反應(yīng)時(shí)，我們的實(shí)驗(yàn) 條件加強(qiáng)，醇的量為 (2 mm01)，Cs2C03(04 equiv)，其余實(shí)驗(yàn)條件不變。實(shí)驗(yàn)發(fā) 現(xiàn)