第三十五章合成抗菌藥

1、第三十五章第三十五章 合成抗菌藥合成抗菌藥 第一節(jié)第一節(jié) 喹諾酮類喹諾酮類概述概述 是一類含有是一類含有4-喹酮母核的合成抗菌藥，喹酮母核的合成抗菌藥，按合成的年代及抗菌特點分為四代。按合成的年代及抗菌特點分為四代。第一代第一代(60 年代年代)：萘啶酸，：萘啶酸，已被淘汰。已被淘汰。第二代第二代(70 年代年代)：吡哌酸吡哌酸等。吡哌酸對等。吡哌酸對G-菌有效，口服后尿中濃度高，用于尿道或菌有效，口服后尿中濃度高，用于尿道或腸道感染。腸道感染。第三代第三代(80 年代年代)：氟喹諾酮類氟喹諾酮類。諾氟沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星等。氧氟沙星、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星等?？诜诜?/p>

2、易吸收、廣譜、抗菌活性增強，用于尿道或腸易吸收、廣譜、抗菌活性增強，用于尿道或腸道感染。道感染。 第四代第四代(90 年代年代)：莫西沙星、吉米沙星、加莫西沙星、吉米沙星、加替沙星替沙星等，為最新氟喹諾酮品種。等，為最新氟喹諾酮品種。體內(nèi)過程體內(nèi)過程 (1) 口服吸收好、血藥濃度相對較高；口服吸收好、血藥濃度相對較高；(2)半衰期較長，血漿蛋白結(jié)合率低，半衰期較長，血漿蛋白結(jié)合率低，Vd值較大；值較大；(3)體內(nèi)分布廣，組織藥濃等于或大于血濃。體內(nèi)分布廣，組織藥濃等于或大于血濃。 經(jīng)肝代謝、由腎排出。經(jīng)肝代謝、由腎排出?！究咕饔谩俊究咕饔谩?喹諾酮類為殺菌劑。喹諾酮類為殺菌劑。第二代：第二

3、代：抗菌譜窄，抗菌譜窄，對對G-菌菌有效有效，對銅綠假單，對銅綠假單胞菌活性較低，口服易吸收，但血藥濃度低，胞菌活性較低，口服易吸收，但血藥濃度低，尿中濃度高，可用于泌尿道和消化道感染。尿中濃度高，可用于泌尿道和消化道感染。第三代：第三代：抗菌作用抗菌作用-G-菌菌 G+菌，對衣原體，菌，對衣原體，支原體，軍團菌及結(jié)核菌均有較強活性。支原體，軍團菌及結(jié)核菌均有較強活性。第四代第四代：抗菌譜較廣，對部分厭：抗菌譜較廣，對部分厭氧菌、氧菌、 G G+ +菌和銅綠假單胞菌的抗菌和銅綠假單胞菌的抗菌活性明顯提高，并具有菌活性明顯提高，并具有PAE PAE 。機制機制 主要是通過抑制細菌的主要是通過抑制

4、細菌的DNA 回旋酶回旋酶（包括拓撲異構(gòu)酶包括拓撲異構(gòu)酶 ），而影響細菌），而影響細菌DNA 的的復(fù)制復(fù)制 。 DNA 回旋酶：回旋酶：主主要要影響影響DNA合成過程中合成過程中切口封閉切口封閉功能，而阻礙細菌功能，而阻礙細菌DNADNA合成。合成。在在G-菌中菌中喹諾酮主要喹諾酮主要抑制抑制DNA回旋酶。回旋酶。 拓撲異構(gòu)酶拓撲異構(gòu)酶：負責(zé)將子負責(zé)將子代的代的DNADNA解環(huán)連，喹諾酮類解環(huán)連，喹諾酮類抑制此酶，抑制此酶，影響子代DNA解環(huán)連而干擾DNA復(fù)制。在G+菌中菌中喹諾酮類主要影響拓撲異構(gòu)酶。 一般治療濃度的喹諾酮對人體細胞此酶影一般治療濃度的喹諾酮對人體細胞此酶影響小，不影響人體細

5、胞生長代謝。響小，不影響人體細胞生長代謝。【耐藥性耐藥性】常見耐藥菌包括金葡菌，腸球】常見耐藥菌包括金葡菌，腸球菌和假單胞菌等。菌和假單胞菌等。產(chǎn)生原因產(chǎn)生原因: （1）基因突變：基因突變：包括：包括：靶酶靶酶(細菌細菌DNA回旋酶回旋酶)結(jié)構(gòu)改變；結(jié)構(gòu)改變；胞漿膜通透性降低，對藥物攝取量胞漿膜通透性降低，對藥物攝取量減少；減少；主動排出系統(tǒng)加強，促抗菌藥外排。主動排出系統(tǒng)加強，促抗菌藥外排。（2）DNA回旋酶與藥物的親和力下降?；匦概c藥物的親和力下降。 【臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用】常常用用第三代產(chǎn)品。第三代產(chǎn)品。 氟喹諾酮類氟喹諾酮類適用于治療敏感適用于治療敏感G-菌、菌、G+菌引起的感染。菌引起

6、的感染。 包括：包括：泌尿道感染、腸道感染、呼吸泌尿道感染、腸道感染、呼吸道感染、道感染、骨骼系統(tǒng)感染骨骼系統(tǒng)感染（骨髓炎和骨關(guān)骨髓炎和骨關(guān)節(jié)感染節(jié)感染 ）、皮膚軟組織感染）、皮膚軟組織感染等各種感染。等各種感染?！静涣挤磻?yīng)】發(fā)生率僅為【不良反應(yīng)】發(fā)生率僅為5%胃腸道反應(yīng)胃腸道反應(yīng)CNS反應(yīng)：頭昏、頭痛、失眠、眩暈、情反應(yīng)：頭昏、頭痛、失眠、眩暈、情緒不安等，嚴(yán)重時偶見復(fù)視、抽搐、神志改緒不安等，嚴(yán)重時偶見復(fù)視、抽搐、神志改變和幻覺、幻視；變和幻覺、幻視；過敏反應(yīng)：如血管神經(jīng)性水腫、皮膚瘙癢過敏反應(yīng)：如血管神經(jīng)性水腫、皮膚瘙癢和皮疹，個別病人出現(xiàn)光敏性皮炎；和皮疹，個別病人出現(xiàn)光敏性皮炎；軟骨

7、損害：軟骨損害：少數(shù)少數(shù)可出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛和可出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛和炎癥炎癥（水腫），所以不宜用于兒童和孕婦。水腫），所以不宜用于兒童和孕婦。藥物相互作用藥物相互作用 (1)抗酸藥抗酸藥(含多價金屬離子含多價金屬離子)減少本類藥減少本類藥F； (2)非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥，可增加中樞的興非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥，可增加中樞的興奮反應(yīng)。奮反應(yīng)。(因脂溶性高，易透入血腦屏障，因脂溶性高，易透入血腦屏障，阻止阻止GABA與與R結(jié)合結(jié)合)。二、常用的喹諾酮類藥物（二、常用的喹諾酮類藥物（小字排小字排） 抗菌譜廣，為臨床常用的喹諾酮類中體外抗菌抗菌譜廣，為臨床常用的喹諾酮類中體外抗菌最強者，最強者，對對G G- -作用強于作

8、用強于G G+ +菌菌 。對氨基糖苷類、第對氨基糖苷類、第三代頭孢菌素耐藥的三代頭孢菌素耐藥的G G+ +、G G- -對本藥仍敏感。對厭對本藥仍敏感。對厭氧菌多數(shù)無效。氧菌多數(shù)無效。 尿、腸道藥濃度高，對尿、腸道藥濃度高，對G G+ +、G G- -引起的無并引起的無并發(fā)癥泌尿道感染、腸道感染及無并發(fā)癥的急發(fā)癥泌尿道感染、腸道感染及無并發(fā)癥的急性淋病有效。性淋病有效。 在腦脊液、膽汁、尿液中濃度高。抗菌譜在腦脊液、膽汁、尿液中濃度高。抗菌譜較諾氟沙星強。較諾氟沙星強。 主要用于敏感菌所致的泌尿道、呼吸道、主要用于敏感菌所致的泌尿道、呼吸道、膽道、皮膚軟組織、耳鼻喉及眼部的感染。膽道、皮膚軟組

9、織、耳鼻喉及眼部的感染。左氧氟沙星左氧氟沙星 左氧氟沙星臨床用量為氧氟沙星的左氧氟沙星臨床用量為氧氟沙星的1/21/2，其，其水溶性大易制成注射劑。對葡萄球菌、鏈水溶性大易制成注射劑。對葡萄球菌、鏈球菌、厭氧菌、腸桿菌科、支原體、衣球菌、厭氧菌、腸桿菌科、支原體、衣原體及軍團菌有較強的殺滅原體及軍團菌有較強的殺滅作用。不良反作用。不良反應(yīng)低于氧氟沙星。應(yīng)低于氧氟沙星。 第二節(jié)第二節(jié) 磺胺類和甲氧芐啶磺胺類和甲氧芐啶一、磺胺類一、磺胺類特點：特點：廣譜，性質(zhì)穩(wěn)定，可口服；廣譜，性質(zhì)穩(wěn)定，可口服；化學(xué)合成，不耗糧食，易生產(chǎn)，價化學(xué)合成，不耗糧食，易生產(chǎn)，價廉；廉；對流腦、鼠疫有顯著療效；對流腦、鼠

10、疫有顯著療效；與與TMPTMP合用由抑菌變?yōu)闅⒕?。合用由抑菌變?yōu)闅⒕?構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系 磺胺藥的基本化磺胺藥的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)是對氨基學(xué)結(jié)構(gòu)是對氨基苯磺酰胺。苯磺酰胺。SO2NHR1 R2 HN1. 對位游離氨基是抗菌活性必需基團；對位游離氨基是抗菌活性必需基團； 2. R1上的一個氫原子被上的一個氫原子被雜環(huán)雜環(huán)取代，則抗取代，則抗菌作用增強；菌作用增強；3. R2上的一個氫原子被酰胺化，則抗菌上的一個氫原子被酰胺化，則抗菌作用消失。作用消失。 作用機理作用機理 磺胺類與磺胺類與PABAPABA化構(gòu)相似，競爭化構(gòu)相似，競爭性抑制二氫葉酸合成酶，通過干性抑制二氫葉酸合成酶，通過干擾細菌葉酸代謝而

11、抑菌。擾細菌葉酸代謝而抑菌。二氫蝶啶二氫蝶啶 +PABA二 氫 葉 酸二 氫 葉 酸合成酶合成酶二氫葉酸二氫葉酸二氫葉酸二氫葉酸還原酶還原酶四氫葉酸四氫葉酸活化型四氫葉酸活化型四氫葉酸前體物前體物核酸蛋白質(zhì)核酸蛋白質(zhì)人及動物人及動物磺胺藥作用點磺胺藥作用點對磺胺藥敏對磺胺藥敏感的微生物感的微生物TMP、乙胺嘧、乙胺嘧啶作用點啶作用點應(yīng)用應(yīng)用注意注意: 1 .首劑加倍首劑加倍 2 .膿液和壞死組織含大量膿液和壞死組織含大量PABA，局部應(yīng)，局部應(yīng)先清創(chuàng)排濃先清創(chuàng)排濃 3 .禁與普魯卡因合用禁與普魯卡因合用 4.人體可直接利用外源性葉酸，故不受一人體可直接利用外源性葉酸，故不受一般磺胺類及般磺胺類

12、及TMP影響。影響。耐藥性耐藥性以葡萄球菌多見，鏈球菌、肺炎以葡萄球菌多見，鏈球菌、肺炎球菌、痢疾桿菌次之。球菌、痢疾桿菌次之。 口服快而完全，口服快而完全，SDSD易通過血腦屏障，適用于治易通過血腦屏障，適用于治療流腦。用于腸道感染的磺胺藥口服不易吸收，療流腦。用于腸道感染的磺胺藥口服不易吸收，經(jīng)水解后釋放出游離氨基后具有抗菌活性。經(jīng)水解后釋放出游離氨基后具有抗菌活性。 主要在肝臟代謝，游離氨基被乙酰化后失主要在肝臟代謝，游離氨基被乙?；笫タ咕钚?。去抗菌活性?！倔w內(nèi)過程】 主要以原形和其代謝產(chǎn)物經(jīng)腎排，主要以原形和其代謝產(chǎn)物經(jīng)腎排，脂溶性高的易吸收，排泄慢。脂溶性高的易吸收，排泄慢。S

13、IZ脂脂溶性低，乙酰化低，重吸收少，主要溶性低，乙酰化低，重吸收少，主要以原形排出，尿中濃度高，適用于尿以原形排出，尿中濃度高，適用于尿路感染。路感染。 【抗菌作用】【抗菌作用】 廣譜。敏感菌有：廣譜。敏感菌有：l lG+菌：溶鏈菌、肺炎球菌菌：溶鏈菌、肺炎球菌l lG-菌：腦膜炎球菌、流感、鼠疫、大腸、菌：腦膜炎球菌、流感、鼠疫、大腸、痢疾、布氏、變形和傷寒等桿菌。痢疾、布氏、變形和傷寒等桿菌。l l對沙眼衣原體、對沙眼衣原體、弓形體、弓形體、瘧原蟲及放線菌瘧原蟲及放線菌也有抑制作用。也有抑制作用。l l磺胺嘧啶銀（磺胺嘧啶銀（SD-Ag）和磺胺）和磺胺米?。茁。⊿ML）局部應(yīng)用可抗）局部

14、應(yīng)用可抗銅銅綠假單胞菌綠假單胞菌感染。感染。l l對病毒、立克次體、支原體、對病毒、立克次體、支原體、螺旋體無效。螺旋體無效。1. 全身感染：全身感染：泌尿系統(tǒng)感染選用泌尿系統(tǒng)感染選用SIZ、SMZ或含或含TMP的復(fù)方制劑；流腦首選的復(fù)方制劑；流腦首選SD；2. 腸道感染：腸道感染：SMZ復(fù)方用于細菌性痢疾，復(fù)方用于細菌性痢疾，SASP治療潰瘍性結(jié)腸炎。治療潰瘍性結(jié)腸炎。3. . 局部感染：局部感染：SML、SD-Ag外用于皮膚粘膜綠膿外用于皮膚粘膜綠膿桿菌、大腸桿菌感染，桿菌、大腸桿菌感染，SML不受膿液及壞死組織影不受膿液及壞死組織影響，但抗菌作用弱，刺激性強，會引起局部燒灼痛；響，但抗菌

15、作用弱，刺激性強，會引起局部燒灼痛；SD-Ag對綠膿桿菌強、刺激性小，又具有收斂作用。對綠膿桿菌強、刺激性小，又具有收斂作用。SA-Na呈中性，用于眼部感染。呈中性，用于眼部感染。 【臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用】【不良反應(yīng)不良反應(yīng)】 1. 泌尿系統(tǒng)：泌尿系統(tǒng)：引起結(jié)晶尿、血尿、管型尿，以引起結(jié)晶尿、血尿、管型尿，以SD常見，常見，SMZ大量久用會出現(xiàn)。大量久用會出現(xiàn)。2. 過敏反應(yīng)：過敏反應(yīng)：局部用藥易發(fā)生，磺胺類之間有交叉局部用藥易發(fā)生，磺胺類之間有交叉過敏反應(yīng)，用藥前需詢問過敏史。過敏反應(yīng)，用藥前需詢問過敏史。預(yù)防措施：預(yù)防措施：（1 1）用等量的）用等量的NaHCONaHCO3 3（2 2）多飲水

16、）多飲水（3 3）避免長期用藥，定期檢查尿常規(guī)）避免長期用藥，定期檢查尿常規(guī)（4 4）采用兩種以上磺胺藥）采用兩種以上磺胺藥（5 5）老年及腎功能不良者，以及脫水、）老年及腎功能不良者，以及脫水、休克者慎用或不用休克者慎用或不用（1）一出現(xiàn)即停藥，并用）一出現(xiàn)即停藥，并用抗組胺藥或糖皮質(zhì)激素治療抗組胺藥或糖皮質(zhì)激素治療（2）問病人是否有過敏史）問病人是否有過敏史3. 造血功能反應(yīng)：造血功能反應(yīng)：偶見粒細胞減少，再障及血小偶見粒細胞減少，再障及血小板減少癥。板減少癥。4. 肝損害：黃疸、肝功能減退，嚴(yán)重者可見急性肝損害：黃疸、肝功能減退，嚴(yán)重者可見急性肝壞死。肝壞死。5. . 其他：其他：中樞抑

17、制，胃腸道反應(yīng)，駕駛員、高中樞抑制，胃腸道反應(yīng)，駕駛員、高空作業(yè)者忌用。孕婦禁用空作業(yè)者忌用。孕婦禁用TMP。 1. 用于全身性感染：用于全身性感染：口服易吸收，根據(jù)口服易吸收，根據(jù)t1/2分：分：短效類短效類（10h）: :如如SIZSIZ，治療泌尿道感染。，治療泌尿道感染。中效類中效類（1024h）: :如如SDSD、SMZSMZ，用于，用于全身感染。全身感染。長效類長效類（24h）: :如如磺胺間甲氧嘧啶磺胺間甲氧嘧啶(SMM)(SMM)、磺、磺胺多辛胺多辛(SDM)(SDM)。 2. 用于腸道感染：用于腸道感染：如柳氮磺吡啶如柳氮磺吡啶(SASP) 。3. 外用：外用：如如SML、SD

18、-Ag、磺胺醋酰鈉、磺胺醋酰鈉(SA-Na)。用于用于創(chuàng)面感染、沙眼和眼部感染。創(chuàng)面感染、沙眼和眼部感染。 藥物分類藥物分類 ：依據(jù)口服吸收難易及應(yīng)用分三類。：依據(jù)口服吸收難易及應(yīng)用分三類。【抗菌作用抗菌作用】 抗菌譜與磺胺類相似，但抗菌抗菌譜與磺胺類相似，但抗菌作用較強，單用易產(chǎn)生耐藥性。作用較強，單用易產(chǎn)生耐藥性?！究咕鷻C制抗菌機制】抑制二氫葉酸還原酶，阻礙四氫抑制二氫葉酸還原酶，阻礙四氫葉酸的合成和利用。葉酸的合成和利用。TMPTMP與磺胺藥合用，可使與磺胺藥合用，可使細菌的四氫葉酸的合成受到雙重阻斷，使磺胺細菌的四氫葉酸的合成受到雙重阻斷，使磺胺藥的抗菌作用增強數(shù)倍至數(shù)十倍，甚至出現(xiàn)殺

19、藥的抗菌作用增強數(shù)倍至數(shù)十倍，甚至出現(xiàn)殺菌作用，并延緩耐藥性的產(chǎn)生。菌作用，并延緩耐藥性的產(chǎn)生。TMPTMP還可增強其他抗生素（如四環(huán)素、慶大霉還可增強其他抗生素（如四環(huán)素、慶大霉素、紅霉素等）的抗菌作用。素、紅霉素等）的抗菌作用。二、甲氧芐啶（二、甲氧芐啶（TMP）抗菌增效劑抗菌增效劑【臨床應(yīng)用】 常與SMZ或SD合用或制成復(fù)方制劑，如復(fù)方甲惡唑片如復(fù)方甲惡唑片（復(fù)方新諾明片）。（復(fù)方新諾明片）。用于敏感細菌引起的各種感染。 TMPTMP和和SMZSMZ體內(nèi)過程、體內(nèi)過程、t1/2相近，抗菌譜相近，抗菌譜相似；相似；TMPTMP抑制二氫葉酸還原酶，抑制二氫葉酸還原酶，SMZSMZ抑制二氫抑制二氫葉酸合成酶，雙重阻斷敏感菌的葉酸代謝，葉酸合成酶，雙重阻斷敏感菌的葉酸代謝，抗菌作用大大增強，甚至呈殺菌?？咕饔么蟠笤鰪?，甚至呈殺菌。聯(lián)合用藥減少耐藥性產(chǎn)生。聯(lián)合用藥減少耐藥性產(chǎn)生。TMPTMP和和SMZSMZ合用可增效，為什么？合用可增效，為什么？【不良反應(yīng)不良反應(yīng)】 可逆性血象變化，如白細胞和血小板減可逆性血象變化，如白細胞和血小板減少少、巨幼紅細胞性貧血。嚴(yán)重者可用四氫、巨幼紅細胞性貧血。嚴(yán)重者可用四氫葉酸治療?？梢饜盒?、過敏性皮疹等；葉酸治療?？梢饜盒?、過敏性皮疹等；動物實驗可致畸胎，孕婦禁