生物制品生產(chǎn)企業(yè)GMP檢查指南

1、生物制品生產(chǎn)企業(yè)GMP檢查指南（ WHO 1994）WHO制定了若干GMP指導(dǎo)文件。這份更詳細(xì)的指南可幫助理解和闡明上述文件。亦可使GMP檢查和內(nèi)部審計(jì)互相協(xié)調(diào)。每一部分提出的問題涉及生產(chǎn)廠 GMP的各個(gè)方面，盡管很廣泛，但這些問題不可能包括生物制品生產(chǎn)廠GMP檢查的所有方面，對(duì)于特定的疫苗或生物學(xué)生產(chǎn)過程可能需要補(bǔ)充一些問題?？傊?，寧可詢問數(shù)組問題而不是任一單個(gè)問題，實(shí)際上。這能更好地反映符合GMP的實(shí)際情況。本文不是建立生產(chǎn)廠符合 GMP的最低水平或可以接受的標(biāo)準(zhǔn)。檢查中發(fā)現(xiàn)的任何問題都交由國家質(zhì)控當(dāng)局自行處理。目的是加深全世界的生產(chǎn)廠對(duì)GMP的理解，并貫徹執(zhí)行。以本文作為工具，可以更容易

2、查出需要改進(jìn)的領(lǐng)域，在國家質(zhì)控當(dāng)局的監(jiān)督下，由生產(chǎn)廠進(jìn)行生物制品質(zhì)量的改進(jìn)?？梢灶A(yù)見，本指南對(duì)于生產(chǎn)廠進(jìn)行內(nèi)部審計(jì)、對(duì)于負(fù)責(zé)進(jìn)行GMP檢查的國家質(zhì)控當(dāng)局、對(duì)于WHO或其他組織進(jìn)行評(píng)價(jià)等有重要意義。本文同樣適用于發(fā)達(dá)的國家和發(fā)展中的國家對(duì)生產(chǎn)設(shè)施的評(píng)價(jià)，本文亦有助GMP培訓(xùn)和有關(guān)活動(dòng)。本文包括下列各部分：1、人員2、廠房3、設(shè)備4、生產(chǎn)和生產(chǎn)過程中控制5、質(zhì)控部門實(shí)驗(yàn)室控制6、生產(chǎn)文件7、動(dòng)物：質(zhì)量、房屋和管理8、質(zhì)量保證9、標(biāo)示，包裝，銷售作業(yè)10、封閉規(guī)范11、衛(wèi)生和清潔一、人員生產(chǎn)廠和其人員應(yīng)由一權(quán)威人士領(lǐng)導(dǎo)，該人應(yīng)經(jīng)過生物制品生產(chǎn)管理和技術(shù)訓(xùn)練，并具有生物制品生產(chǎn)的基礎(chǔ)科學(xué)知識(shí)。生產(chǎn)人員

3、中應(yīng)包括在該廠生產(chǎn)的產(chǎn)品方面經(jīng)過培訓(xùn)的專家。A一般情況1、是否有組織機(jī)構(gòu)圖？2、是否有負(fù)責(zé)人員職責(zé)說明？3、有必要資歷和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的工程人員、生產(chǎn)人員和質(zhì)控人員是否足夠？4、是否有措施保證生產(chǎn)人員與質(zhì)控人員及動(dòng)物管理人員分開？5、是否有措施，保證生產(chǎn)人員不通過活微生物操作區(qū)或動(dòng)物室到處理其他產(chǎn)品或生物體的房間。除非嚴(yán)格遵守定義明確的去污染措施，包括更衣和換鞋？6、負(fù)責(zé)審批生產(chǎn)批記錄人員的姓名和資歷是否向國家質(zhì)控當(dāng)局注冊(cè)？B負(fù)責(zé)人員1、督導(dǎo)已確定職責(zé)的負(fù)責(zé)人是否足夠？2、他們是否技術(shù)熟練或按需要經(jīng)過生物學(xué)、微生物學(xué)、化學(xué)和獸醫(yī)學(xué)培訓(xùn)？C培訓(xùn)1、是否有新員工上崗培訓(xùn)措施？2、是否有培訓(xùn)和正規(guī)教育記錄

4、（最近的，包括管理)?3、是否有GMP培訓(xùn)計(jì)劃（新員工），并堅(jiān)持按書面規(guī)定頻率進(jìn)行（每年更新）？4、生產(chǎn)人員是否進(jìn)行適當(dāng)?shù)姆忾]標(biāo)準(zhǔn)操作培訓(xùn)？D員工衛(wèi)生l、員工是否按需要穿著適宜的防護(hù)服？2、是否已要求員工報(bào)告那些可能對(duì)產(chǎn)品有不良影響的健康狀況或疾患？3、是否有保護(hù)員工（必要時(shí)進(jìn)行預(yù)防接種）和產(chǎn)品的醫(yī)學(xué)監(jiān)測(cè)計(jì)劃？4、是否有控制進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)和檢定區(qū)的規(guī)定？是否有防止未經(jīng)批準(zhǔn)進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)、倉庫和質(zhì)控區(qū)的措施？二、廠房廠房和設(shè)備的位置、設(shè)計(jì)、結(jié)構(gòu)、適用性和維護(hù)應(yīng)便于生產(chǎn)操作，其布局和設(shè)計(jì)應(yīng)能最大限度減少差錯(cuò)，能有效進(jìn)行清潔和維護(hù)，以避免交叉污染，積塵或污垢，總之，應(yīng)避免對(duì)制品產(chǎn)生任何不良影響。A一般情況1

5、、生產(chǎn)制品廠房的位置、結(jié)構(gòu)和面積是否便于清潔、維護(hù)和正確進(jìn)行操作？2、下列場所是否明確限定并進(jìn)行適當(dāng)控制：（1）原材料待檢和保存？（2）中間品保存？(3) 生產(chǎn)加工作業(yè)區(qū)？（4）質(zhì)控和實(shí)驗(yàn)室檢定區(qū)？（5）成品待檢和保存？（6）不合格材料處理？(7）輔助設(shè)施：休息室、維修車間？（8）動(dòng)物室？3、建筑物的設(shè)計(jì)是否能防止昆蟲、體外寄生蟲及其他動(dòng)物進(jìn)入？4、下列場所是否有適宜的管道系統(tǒng)：（1）必要時(shí)，設(shè)置適當(dāng)?shù)呐潘?，?yīng)有空氣斷開裝置，以防止下水倒吸？（2）放泄彎管的維護(hù)是否能保證其效能？5、廠房的設(shè)計(jì)是否達(dá)到原料、人員、產(chǎn)品和廢棄物單向流動(dòng)，以避免清潔物料與污染物料（傳染性）交叉？6、照明是否能滿足

6、該區(qū)工作的需要？7、設(shè)施布局更新，包括機(jī)構(gòu)、電力和建筑，改動(dòng)和整修后是否進(jìn)行再驗(yàn)證？8、設(shè)施的設(shè)計(jì)和結(jié)構(gòu)是否能輪換生產(chǎn)？（1）是否經(jīng)過輪換生產(chǎn)驗(yàn)證（輪換效果）？（2）是否有輪換生產(chǎn)文件，說明去污染、更換設(shè)備等？9、是否有齊全的洗手設(shè)備，包括：（1）冷、熱水？（2）肥皂或洗滌劑？（3）容易進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)的清潔衛(wèi)生間？（4）干手設(shè)備？B輔助系統(tǒng)1、輔助系統(tǒng)（包括下述）的設(shè)計(jì)是否經(jīng)過驗(yàn)證，以保證生產(chǎn)過程中的物料和成品性質(zhì)不受影響？（1）該系統(tǒng)是否有維護(hù)計(jì)劃？（2）是否有該系統(tǒng)的一覽表和書面操作規(guī)程，取樣計(jì)劃，監(jiān)測(cè)點(diǎn)，報(bào)警系統(tǒng)和規(guī)定的運(yùn)轉(zhuǎn)水平？（3）是否有明確的措施解決不符合技術(shù)規(guī)格的故障？2、通風(fēng)（1）

7、所有供暖通風(fēng)空調(diào)系統(tǒng)是否有前濾器，并定期更換？（2）是否每年至少進(jìn)行一次高效空氣過濾器（HEPA）泄漏檢查？（3）所有HEPA是否裝在終端？（4）管道工程是否用抗消毒劑（可能引起銹蝕）的材料制成？（5）管道工程和濾器是否安裝在潔凈室外？（6）設(shè)施的設(shè)計(jì)是否可以熏蒸消毒？3、壓縮空氣（1) 供給的空氣是否無油？（2）供氣是否通過除菌濾器？（3）空氣是否去濕，以防水蒸汽冷凝？4、蒸汽（1）產(chǎn)品接觸表面滅菌是否用清潔蒸汽？（2）分配系統(tǒng)是否用不銹鋼（316）制成，經(jīng)過防銹處理并有坡度，以便排水？5、注射用水系統(tǒng)（1）注射用水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)是否能足量供應(yīng)質(zhì)量符合藥典規(guī)定的水？（2）是否有注射用水儲(chǔ)罐，是否

8、配有進(jìn)氣口濾器，是否進(jìn)行泄漏檢查？（3）注射用水是80循環(huán)貯存，若不循環(huán)貯存，是否每24小時(shí)排放，或轉(zhuǎn)用于其他適宜目的？（4）循環(huán)泵是否以注射用水作潤滑劑？C無菌生產(chǎn)1、無菌生產(chǎn)區(qū)和作業(yè)是否符合WHO無菌藥品生產(chǎn)指南（TRS823 Sec. 17, P59）和下列要求？2、無菌生產(chǎn)區(qū)是否：（1）地面、墻、天棚光潔、牢固、不產(chǎn)生塵粒、易清潔，能耐受清潔和消毒劑？（2） 在組分、生產(chǎn)過程中物料、生產(chǎn)和產(chǎn)物接觸表面暴露的地方是否無平等管線？（3）環(huán)境控制，如溫度、濕度、菌數(shù)、塵粒數(shù)，是否有控制標(biāo)準(zhǔn)，該系統(tǒng)是否經(jīng)過驗(yàn)證？（4）供氣是否通過HEPA（最后配制和分裝應(yīng)采用終端濾器）？（5）是否有環(huán)境監(jiān)測(cè)系

9、統(tǒng)，如溫度，濕度，塵粒？（6）固定裝置（電源插座，照明等）的安裝是否為嵌入式，并密封，以防止透氣和進(jìn)水？（7）所有管道或供氣、供液管道是否有識(shí)別標(biāo)志？（8）更衣室和氣閘配備是否適當(dāng)？（9）在作業(yè)中是否達(dá)到適宜的標(biāo)準(zhǔn)（C級(jí)）？（10） 氣流設(shè)計(jì)是否適當(dāng)，包括用單獨(dú)的送風(fēng)系統(tǒng)向不同的生產(chǎn)區(qū)送風(fēng)，例如發(fā)酵區(qū)和分裝區(qū)？（11） 氣流設(shè)計(jì)是否使流經(jīng)該區(qū)的 HEPA過濾空氣通過回風(fēng)道排出（無設(shè)備阻礙）？（12）不同作業(yè)區(qū)之間是否有適當(dāng)壓差？3、無菌生產(chǎn)區(qū)是否不設(shè)置：（l）設(shè)備和裝置檢修出入口？（2）排水裝置？（3）洗滌地？4、疫苗生產(chǎn)區(qū)與其他區(qū)是否隔離，并是獨(dú)立的？5、設(shè)施的設(shè)計(jì)是否符合生產(chǎn)過程中所用生物

10、體所要求的封閉等級(jí)，是否經(jīng)過驗(yàn)證？三、設(shè)備這一部分涉及中間體、半成品和成品的制備、加工和質(zhì)控用的所有設(shè)備。應(yīng)特別注意對(duì)生產(chǎn)設(shè)施的有關(guān)要求，如易于操作，備件易得，便于維護(hù)、驗(yàn)證和員工培訓(xùn)。A、適用性1、設(shè)備的設(shè)計(jì)、結(jié)構(gòu)和維護(hù)是否適當(dāng)？2、是否采取措施，防止生產(chǎn)中所用的任一物質(zhì)，如潤滑劑或冷卻劑接觸生產(chǎn)過程中的產(chǎn)品或成品？3、與組分或產(chǎn)品接觸的設(shè)備表面是否無相互作用？4、與產(chǎn)品接觸或產(chǎn)品接觸表面的管道或輔助裝置是否有坡度，以便完全排放？B清潔和維護(hù)1、設(shè)備的安裝是否便于使用、清潔和維護(hù)？2、設(shè)備和用具的清潔、維護(hù)和消毒是否能適當(dāng)防止差錯(cuò)或交叉污染？3、管道系統(tǒng)、閥門和通氣孔濾器的設(shè)計(jì)是否便于清潔和

11、滅菌？注：最好采用密閉系統(tǒng)，“就地清潔”，“就地滅菌”4、一次封閉容器的閥門（如培養(yǎng)罐）是否用蒸汽滅菌？5、過濾是否用不脫落纖維的濾器？6、除菌過濾用濾器，濾前和濾后是否進(jìn)行泄漏檢查？7、校正和驗(yàn)證是否適當(dāng)？8、高壓蒸汽消毒器和滅菌烤箱是否裝有效力適當(dāng)?shù)目諝鉃V器？是否進(jìn)行泄漏檢查？烤箱是否用 HEPA濾器？9、在生產(chǎn)過程中暴露于任何病原體的物品和設(shè)備是否與未用過的分開存放，以防止交叉污染？C標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）和記錄1、設(shè)備和器具的清潔和維護(hù)是否有書面SOP，并遵守這些規(guī)程？2、SOP是否包括：（1）清潔責(zé)任的分配？（2）明確表示的時(shí)間表？（3）所用方法、設(shè)備和材料的說明？（4）防止清潔設(shè)備

12、被污染？（5）用前設(shè)備的清潔度檢查？（6）確定識(shí)別編號(hào)？（7）記錄3、清潔劑和消毒劑是否經(jīng)過驗(yàn)證，并經(jīng)質(zhì)保部門批準(zhǔn)？4、清潔設(shè)備是否如上做出識(shí)別標(biāo)志？5、校正和合格試驗(yàn)是否正確記錄？6、所有檢查證書是否在規(guī)定的日期內(nèi)？7、用計(jì)算機(jī)設(shè)置標(biāo)度、蒸壓等是否有防止末授權(quán)人修改的控制？8、計(jì)算機(jī)處理數(shù)據(jù)是否經(jīng)常有并保存?zhèn)浞謹(jǐn)?shù)據(jù)？9、計(jì)算自動(dòng)處理不進(jìn)行手工計(jì)算時(shí)，是否只保存程序的書面記錄和驗(yàn)證結(jié)果？10、是否設(shè)計(jì)和保存其他可供選擇的系統(tǒng)（硬拷貝），以保證備份數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整？該系統(tǒng)是否有防止修改、消除或丟失的保護(hù)？11、是否有定期維修計(jì)劃和由始至終的工作記錄？四、生產(chǎn)和生產(chǎn)過程中的控制生產(chǎn)和生產(chǎn)過程中的控制

13、對(duì)于保證生物制品質(zhì)量連續(xù)一致有重要作用。生產(chǎn)過程中的檢驗(yàn)對(duì)于質(zhì)量控制特別重要，但是不能用成品，而必須在生產(chǎn)的適當(dāng)階段進(jìn)行，對(duì)生產(chǎn)步驟應(yīng)進(jìn)行有效監(jiān)控，并始終記錄，以保證成品的安全、質(zhì)量和效力。A適合程度1、生產(chǎn)過程中使用的起始材料或原料是否有經(jīng)過批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格，并由質(zhì)控部門簽證發(fā)放？2、為了保證所有原料和組分的質(zhì)量：（1）是否有待檢和簽證發(fā)放制度？（2）貯存條件是否適宜？（3）與賣主簽訂的合同是否能保證質(zhì)量和穩(wěn)定性，包括報(bào)告生產(chǎn)中的任何變動(dòng)？3、動(dòng)物源性原料是否有記錄詳細(xì)來源、由來和生產(chǎn)方法的文件。（l）是否是在有控制的環(huán)境中保存？（2）是否有效期，是否再檢？（3）不合格原料是否與合格原料分開存

14、放？（4）病毒去除和滅活方法是否經(jīng)過驗(yàn)證？4、可能含有傳染性生物體的生物材料進(jìn)入實(shí)驗(yàn)室或生產(chǎn)區(qū)前是否經(jīng)過篩檢？5、需要建立基礎(chǔ)細(xì)胞庫和生產(chǎn)用細(xì)胞庫時(shí)，是否記錄了下列內(nèi)容：細(xì)胞歷史，包括：（l）群體倍增數(shù)；（2）特征鑒定；（3）證明是純的；（4）制備方法；（5）適當(dāng)保存，并對(duì)溫度進(jìn)行監(jiān)測(cè)；（6）庫存登記；（7）適當(dāng)分開保存，以免混淆或被其他材料污染；（8）分兩地保存（保存裝置）；（9）常規(guī)監(jiān)測(cè)穩(wěn)定性（生活能力純度）；（10）備用電源。B生產(chǎn)過程1、生產(chǎn)過程中的物料是否進(jìn)行同一性、質(zhì)量、含量和純度試驗(yàn)或由供貨人提供有法律效力的證明？2、是否建立了完成各生產(chǎn)階段的時(shí)間和溫度限制？3、若采用時(shí)，對(duì)去除

15、或滅活病毒工藝是否進(jìn)行了驗(yàn)證？4、環(huán)境監(jiān)測(cè)是否建立了報(bào)警和工作限度？當(dāng)超過限度時(shí)是否采取有效措施？5、供水系統(tǒng)是否建立了報(bào)警和運(yùn)行限度？當(dāng)超過限度時(shí)是否采取了有效措施？6、原料是否進(jìn)行生物污染程度監(jiān)測(cè)？C滅菌1、生產(chǎn)工藝中的滅菌過程是否經(jīng)過驗(yàn)證，是否是近期進(jìn)行的？2、已滅菌物料是否規(guī)定了使用期限？洗滌至滅菌之間是否規(guī)定了最長時(shí)限？3、純蒸汽供應(yīng)是否足以保證經(jīng)過驗(yàn)證的各個(gè)高壓蒸汽滅菌器同時(shí)作業(yè)？D. 標(biāo)示和驗(yàn)證1、若將組分/材料轉(zhuǎn)移到新容器內(nèi)，新容器是否標(biāo)明：（1）組分/材料名稱或代碼？（2）驗(yàn)收或管理編號(hào)？（3）容器的裝量？2、配制補(bǔ)充作業(yè)是否進(jìn)行充分監(jiān)督，是否每一組分/材料的配制都有第二個(gè)人

16、檢查：（l）組分材料是否是質(zhì)控部門簽發(fā)的？（2）數(shù)量是否與批記錄一致？（3）容器標(biāo)示是否正確？（4） 于產(chǎn)品批中加組分材料是否由一人進(jìn)行，由第二人核實(shí)？3、實(shí)際收率和每一作業(yè)階段確定理論收率百分比時(shí)，是否記錄任何損失？4、計(jì)算是否經(jīng)第二人核對(duì)？5、在生產(chǎn)過程中，所有容器，生產(chǎn)線和主要設(shè)備是否都標(biāo)明內(nèi)容物和生產(chǎn)階段？6、在生產(chǎn)過程中，是否都將主要設(shè)備的識(shí)別編號(hào)記入產(chǎn)品批記錄？7、所有偏離SOP的問題是否都有記錄，是否經(jīng)QAQC審批或采取糾正措施？8、是否有如何保持產(chǎn)品無菌的操作規(guī)程？9、所有滅菌周期是否經(jīng)過驗(yàn)證？10、若自動(dòng)系統(tǒng)失靈或發(fā)生故障，對(duì)環(huán)境控制房間或高壓蒸汽滅菌器中的材料應(yīng)采取的措施是

17、否有書面SOP？11、生產(chǎn)中所用設(shè)備和物料的每一滅菌過程是否記錄滅菌方法、日期、持續(xù)時(shí)間、溫度和其他有關(guān)條件？記錄的保管方式是否能據(jù)以識(shí)別特定生產(chǎn)和滅菌過程所生產(chǎn)的產(chǎn)品？12、已滅菌物品是否標(biāo)示有滅菌編號(hào)？13、現(xiàn)場在使用之間，上次作業(yè)的所有材料是否都已去除？所采取的措施是否充分？14、所有高壓蒸汽和干熱滅菌物品是否都有熱敏指示劑？15、除菌用過濾系統(tǒng)是否經(jīng)過驗(yàn)證？是否仍是驗(yàn)證時(shí)的狀態(tài)？五、實(shí)驗(yàn)室質(zhì)控生產(chǎn)過程中的質(zhì)控在獨(dú)立的質(zhì)控部門監(jiān)督下由生產(chǎn)人員進(jìn)行。成品檢定由質(zhì)控部門負(fù)責(zé)。建立所有實(shí)驗(yàn)室操作的SOP，對(duì)于保證質(zhì)控準(zhǔn)確性和重視性十分重要。質(zhì)控實(shí)驗(yàn)室通過適當(dāng)?shù)臋z驗(yàn)和歷史記錄的審查證實(shí)生產(chǎn)的連續(xù)

18、一致性。A適合程度1、是否有標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格、標(biāo)準(zhǔn)品、抽樣計(jì)劃、檢定方法或其他實(shí)驗(yàn)室質(zhì)控措施，包括任何改動(dòng)都經(jīng)過質(zhì)量保證部門審批？2、任何偏離上述規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)等是否有記錄，并證明是正當(dāng)?shù)模?、實(shí)驗(yàn)室質(zhì)控是否包括建立以科學(xué)以基礎(chǔ)的適當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格、標(biāo)準(zhǔn)品、抽樣計(jì)劃、檢定方法和參考品，以保證被檢產(chǎn)品符合同一性、含量、質(zhì)量和純度的適當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)？4、實(shí)驗(yàn)室質(zhì)控是否包括：（1）驗(yàn)收每批運(yùn)入的原料或儲(chǔ)備產(chǎn)品都確定是否符合書面標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格？（2）是否描述生產(chǎn)過程中材料的抽樣和檢驗(yàn)方法？（3）是否有重試對(duì)策，重試?yán)碛傻呐卸?，?duì)樣品數(shù)量和文書的要求？（4）是否有重試標(biāo)準(zhǔn)，包括樣品數(shù)量和記錄文件？（5）是否有全面校正計(jì)劃，包括校正確證

19、間隔，驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)，以及糾正措施？5、試劑、培養(yǎng)基等標(biāo)示是否正確，配制是否有記錄，是否有效期？6、要求無有害微生物的產(chǎn)品是否每批做試驗(yàn)？7、是否有原料，中間體和成品抽樣和檢驗(yàn)計(jì)劃，包括抽樣方法和由每批抽檢的單位數(shù)？是否遵照?qǐng)?zhí)行？B 參考試劑所有試劑是否安全、妥善保存、標(biāo)示，并保持不受影響？C驗(yàn)證、校驗(yàn)和穩(wěn)定性計(jì)劃1、試驗(yàn)方法的精密度、敏感性、特異性和重視性是否已證明并做成文件，是否經(jīng)過驗(yàn)證，并定期審查和更新？2、為了確定產(chǎn)品的適宜保存條件和效期，是否有產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗(yàn)計(jì)劃？3、是否有留樣觀察制度？4、留樣量是否為全檢樣品量（無菌和熱原試驗(yàn)除外）的2倍？5、每批成品留樣的保存條件是否與產(chǎn)品標(biāo)簽一致？6

20、、留樣是否至少每年肉眼檢查一次，確定是否變質(zhì)？六、生產(chǎn)文件和銷售良好的文件是所有質(zhì)量保證必不可少的一部分，其目的是確定所有物料的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格、生產(chǎn)和質(zhì)控方法，以保證簽發(fā)產(chǎn)品批有必要的資料，并可對(duì)任何懷疑不合格的產(chǎn)品批歷史進(jìn)行追蹤審查。A一般情況1、是否有下列記錄和文件：（1）所用的全部物料？（2）所有SOP？（3）每批及或每加工批記錄，銷售記錄？（4）所有投訴及其調(diào)查？（5）所有設(shè)備的清潔、維護(hù)和驗(yàn)證？（6）廠房的清潔、維護(hù)和環(huán)境控制？2、所有記錄都：（l）寫明日期？（2）執(zhí)行人簽字（所有關(guān)鍵步驟是否有核對(duì)人簽字）？（3）在整個(gè)作業(yè)過程保存在現(xiàn)場？（4）保存至產(chǎn)品批過效期后至少2年，并可調(diào)閱檢查？

21、B、產(chǎn)品批記錄每批產(chǎn)品都應(yīng)有以主處方為依據(jù)的生產(chǎn)、加工和檢定記錄。簽發(fā)產(chǎn)品批時(shí)亦需要此記錄。1、產(chǎn)品批記錄是否標(biāo)明：（1）產(chǎn)品名稱、含量和劑量？（2）生產(chǎn)日期？（3）批的識(shí)別編號(hào)？（4）確保主加工記錄的復(fù)制件準(zhǔn)確？（5）經(jīng)質(zhì)量保證部門批準(zhǔn)修改主加工記錄是否是在作業(yè)開始之前？（6）批記錄是否完全？（7）批號(hào)，以及需要時(shí)，每一組分或生產(chǎn)過程中其他物料的滅菌記錄？（8）所用的SOP？（ 9）不同生產(chǎn)階段的收率，實(shí)測(cè)值和占預(yù)期值的？（10）每一步驟的記錄？（11）使用所有主要設(shè)備記錄？（12）所有生產(chǎn)過程中取樣及檢定結(jié)果記錄？（13）成品容器標(biāo)簽樣品？（14）所用包裝材料、容器和封蓋鑒定？（15）批準(zhǔn)

22、生產(chǎn)作業(yè)的負(fù)責(zé)專家簽字、注明日期？（l6）負(fù)責(zé)專家簽字、注明日期的分析報(bào)告，說明該批是否符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格？（17）生產(chǎn)現(xiàn)場在生產(chǎn)前和生產(chǎn)后進(jìn)行的檢查？（18）在該批產(chǎn)品的全部生產(chǎn)過程中采取的措施和觀察到的特殊或異常情況？（19）對(duì)觀察到所有異常情況的批號(hào)和其他批號(hào)樣品進(jìn)行的仔細(xì)審查？（20）質(zhì)控部門簽發(fā)該批產(chǎn)品合格或不合格的決定？（ 21）對(duì)于不合格批號(hào)是否有處理或再加工記錄？C所用設(shè)備的文件所有主要設(shè)備的維護(hù)、滅菌和性能的記錄應(yīng)以某種方式使其狀態(tài)與生產(chǎn)批號(hào)相聯(lián)系。1、設(shè)備的使用、清潔、滅菌和維護(hù)是否每一件都有單獨(dú)的記錄？2、這些記錄是否如上述注明日期、簽名？3、這些記錄是否包括產(chǎn)品批的資料，包括

23、一致的批號(hào)和日期？4、執(zhí)行和檢查設(shè)備維護(hù)情況的人員是否按6B項(xiàng)規(guī)定在產(chǎn)品批記錄上簽字？七、動(dòng)物：質(zhì)量、房屋和管理許多生物制品生產(chǎn)和質(zhì)控必需使用動(dòng)物。動(dòng)物的健康和適合使用目的十分重要。國家應(yīng)考慮制定有關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物保護(hù)的法律。A動(dòng)物采購1、采購動(dòng)物是否有SOP？2、是否由授權(quán)部門的專人定購動(dòng)物？3、動(dòng)物的供應(yīng)合同是否能保證動(dòng)物質(zhì)量穩(wěn)定一致？4、若生產(chǎn)廠自己繁殖動(dòng)物，是否有飼養(yǎng)和監(jiān)測(cè)動(dòng)物群體的SOP？B動(dòng)物的驗(yàn)收和評(píng)價(jià)1、是否有驗(yàn)收動(dòng)物的SOP？包括負(fù)責(zé)人的資歷和所要求的文件？2、新驗(yàn)收的動(dòng)物是否放在檢疫室？3、動(dòng)物在使用前是否有評(píng)價(jià)其健康狀況的SOP？C動(dòng)物管理1、是否有動(dòng)物安置、飼養(yǎng)、處理和

24、管理的SOP？2、是否有鑒別和隔離任何患病動(dòng)物的SOP？3、任何動(dòng)物疾病的最后處理和預(yù)防措施是否記錄？D動(dòng)物的分配1、生產(chǎn)和質(zhì)控用動(dòng)物的標(biāo)準(zhǔn)是否寫入各有關(guān)SOP？2、分配給每一試驗(yàn)或用途的動(dòng)物是否有明顯的識(shí)別標(biāo)志？E設(shè)施1、設(shè)計(jì)適當(dāng)?shù)膭?dòng)物室是否足以分開飼養(yǎng)下列動(dòng)物：（1）動(dòng)物群體繁殖？（2）不同動(dòng)物種類？（3）動(dòng)物檢疫？（4）患病動(dòng)物？（5）用傳染性和非傳染性材料進(jìn)行試驗(yàn)的動(dòng)物？2、是否有收集和處理動(dòng)物垃圾和死動(dòng)物的設(shè)施和SOP，以最大限度減少疾病傳染和環(huán)境污染。3、是否有動(dòng)物用品和設(shè)備，包括籠具和架子的清洗、消毒、滅菌、維護(hù)的設(shè)施和SOP？4、設(shè)備、動(dòng)物飼料和墊料是否有分開的能防止傳染污染的

25、貯存場所，必要時(shí)有冷藏設(shè)備？5、動(dòng)物接種，取樣，無菌外科手術(shù)，尸體解剖，放射照相，組織學(xué)和其他試驗(yàn)是否有專門指定的場所？6、設(shè)備的布置是否適于操作、檢查、清潔和維護(hù)？7、動(dòng)物設(shè)施的工作人員是否有單獨(dú)的柜子、淋浴設(shè)備、衛(wèi)生間和洗手設(shè)備？8、是否有效力適當(dāng)?shù)沫h(huán)境控制系統(tǒng)？9、是否有防治害蟲措施，是否有記錄，是否經(jīng)過驗(yàn)證和質(zhì)量保證部門批準(zhǔn)，并不干擾試驗(yàn)和動(dòng)物的健康？八、質(zhì)量保證質(zhì)量保證為確保所有產(chǎn)品、物料、設(shè)備、廠房和人員符合GMP要求，使生產(chǎn)保持質(zhì)量穩(wěn)定一致。A一般情況1、供貨人、合同、顧問？2、他們的資歷？3、適時(shí)修正文件？B SOPl、所有生產(chǎn)和質(zhì)控活動(dòng)是否都有經(jīng)過批準(zhǔn)的書面SOP？2、SOP

26、是否每年審查一次？3、SOP的修訂是否經(jīng)授權(quán)人批準(zhǔn)？4、是否有分發(fā)SOP和撤消SOP的制度？C設(shè)備1、所有設(shè)備中否有驗(yàn)證和定期再驗(yàn)證制度，包括維修后的再驗(yàn)證？2、所有儀器是否有校正制度？3、所有偏離標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格或設(shè)備故障是否有報(bào)告、檢查和記錄制度？D環(huán)境控制是否監(jiān)測(cè)：1、空氣中的微生物？2、空氣中的塵粒？3、設(shè)施、設(shè)備表面的微生物？4、壓縮氣體中的微生物？5、壓縮氣體中的塵粒？6、水中的微生物？E中間產(chǎn)物和最終產(chǎn)品1、最終產(chǎn)品、中間產(chǎn)物（必要時(shí)）是否進(jìn)行穩(wěn)定性監(jiān)測(cè)？2、中間產(chǎn)物和最終產(chǎn)品是否有待檢和簽發(fā)制度，包括清楚標(biāo)示其狀態(tài)（待檢，已簽發(fā)，不合格）？3、不符合要求和回收的產(chǎn)品是否有經(jīng)質(zhì)控部門批準(zhǔn)

27、后進(jìn)行再加工的制度？4、是否有收到現(xiàn)場投訴后迅速審查和調(diào)查研究的制度？5、是否有迅速、有效收回產(chǎn)品的制度？F質(zhì)量控制1、質(zhì)控部門是否是脫離開生產(chǎn)部門獨(dú)立的？2、所有質(zhì)控方法是否經(jīng)過驗(yàn)證？3、質(zhì)控實(shí)驗(yàn)室是否有說明抽樣、檢驗(yàn)、記錄和產(chǎn)品簽發(fā)標(biāo)準(zhǔn)的SOP？4、質(zhì)控部門監(jiān)測(cè)生產(chǎn)連續(xù)一致性是否進(jìn)行趨向分析？5、可能與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的決定是否由質(zhì)控實(shí)驗(yàn)室做出？G檢查1、是否有對(duì)生產(chǎn)場所和質(zhì)控場所定期進(jìn)行自檢的制度？2、檢查之后是否監(jiān)督采取措施糾正不足之處？3、國家質(zhì)控當(dāng)局檢查生產(chǎn)廠之后是否有貫徹所提出任一建議的制度？4、按合同在外單位生產(chǎn)或檢定時(shí)是否有檢查合同單位的制度？九、標(biāo)示、包裝和銷售應(yīng)特別強(qiáng)調(diào)控制標(biāo)

28、示和包裝作業(yè)的必要性，因?yàn)榇蟛糠只厥盏漠a(chǎn)品都是因標(biāo)示錯(cuò)誤或使用未經(jīng)批準(zhǔn)的標(biāo)示材料造成。必須實(shí)施能防止類似混淆的措施。A包裝材料1、原有的和印制的包裝材料是否有標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格，闡明質(zhì)量和數(shù)量要求？2、是否有驗(yàn)收、抽樣和檢驗(yàn)包裝材料的SOP？3、驗(yàn)收的材料從待檢至簽發(fā)前，是否保存在有控制的安全場所？4、已簽發(fā)的材料是否保存在有控制的場所，并有賬目登記？5、每批材料是否有檢驗(yàn)或參考號(hào)，供追蹤或檢驗(yàn)用？6、所有標(biāo)簽原本在用前是否經(jīng)國家質(zhì)控當(dāng)局批準(zhǔn)，并已批準(zhǔn)的標(biāo)簽主檔案是否由負(fù)責(zé)人掌管？B標(biāo)示和包裝作業(yè)1、標(biāo)示和包裝作業(yè)設(shè)備是否有SOP？材料的運(yùn)送是否便于操作？2、標(biāo)示和包裝作業(yè)是否有硬件分隔，以防止產(chǎn)品或包

29、裝材料混淆？3、當(dāng)更換產(chǎn)品時(shí)是否查清標(biāo)簽發(fā)放數(shù)、使用數(shù)，必要時(shí)，退庫數(shù)？包裝批記錄是否能反映這些情況？4、更換產(chǎn)品是否有容許限度？超過限度時(shí)應(yīng)采取什么措施？5、所有標(biāo)示材料是否計(jì)數(shù)，包括作業(yè)過程中損壞的，末用過的和完工時(shí)損壞的？6、每次標(biāo)示作業(yè)前和后是否檢查該生產(chǎn)線，是否作成文件并由負(fù)責(zé)人簽字？7、每次作業(yè)是否在顯著處標(biāo)明產(chǎn)品名稱、含量和批號(hào)？8、產(chǎn)品標(biāo)示或包裝，包括印刷文字質(zhì)量是否充分進(jìn)行在線質(zhì)控？9、在標(biāo)示作業(yè)前和后是否對(duì)所用設(shè)備的正確性進(jìn)行檢查核對(duì)？10、是否記錄標(biāo)示和包裝作業(yè)的時(shí)間和溫度限度？11、是否有異常事故和所采取適當(dāng)質(zhì)保措施的記錄？12、在標(biāo)示作業(yè)之前，確定批號(hào)和失效期是否有質(zhì)

30、控程序？13、印制的標(biāo)簽和包裝材料樣品是否與產(chǎn)品批記錄一并保存？14、等待質(zhì)控部門簽證的成品是否有分開的安全貯存場所？C貯存和銷售必須有能使產(chǎn)品效力或嚴(yán)重不良反應(yīng)事故或其他異常情況與特定批號(hào)相聯(lián)系的文件，以便追溯所有生產(chǎn)和質(zhì)控步驟，迅速將任一批號(hào)有關(guān)產(chǎn)品收回。l、是否有能迅速查明收到任何數(shù)量特定批號(hào)產(chǎn)品的所有用戶記錄？2、產(chǎn)品在發(fā)出前是否有保存時(shí)間、溫度和其他條件的記錄？3、發(fā)給用戶每批產(chǎn)品的記錄是否標(biāo)明日期、數(shù)量和包裝方式？4、已發(fā)往裝運(yùn)場所的成品保存是否有SOP？5、倉儲(chǔ)是否有SOP？6、是否有說明發(fā)貨、最終運(yùn)輸條件和銷售網(wǎng)保存要求的SOP？7、運(yùn)輸方法是否經(jīng)過驗(yàn)證，并進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)？8、記錄是否詳細(xì)并可采取挽救措施，迅速收回任一批號(hào)產(chǎn)品？產(chǎn)品的回收過程是否由授權(quán)人負(fù)責(zé)？9、記錄是否保存到產(chǎn)品過效期后2年？十、封閉規(guī)范在生物制品生產(chǎn)中有可能使用對(duì)員工、環(huán)境或正在生產(chǎn)中的其他產(chǎn)品有危險(xiǎn)的致病因子或微生物。許多國家和WHO（實(shí)驗(yàn)室生物安全手冊(cè)）都根據(jù)危險(xiǎn)的等級(jí)制定了封閉標(biāo)準(zhǔn)。設(shè)計(jì)所用設(shè)施、設(shè)備和制定SOP都應(yīng)考慮上述要求，其要點(diǎn)如下：A設(shè)施的設(shè)計(jì)1、空氣處理系統(tǒng)是否能維持設(shè)計(jì)的封閉水平（例如，送風(fēng)和排風(fēng)適合封閉所要求的水平）？2、當(dāng)需要時(shí)，排風(fēng)系統(tǒng)是否裝有高效空氣過濾器（HEPA濾器）？3、HEPA濾器是否可原位檢測(cè)？4、生產(chǎn)區(qū)的空氣壓力與