驗證相關(guān)知識培訓(xùn)

1、驗證相關(guān)知識培訓(xùn)驗證相關(guān)知識實驗室分析儀器的確認(rèn)檢驗方法的確認(rèn)檢驗方法的驗證 實驗室分析儀器的確認(rèn)第一百三十九條：企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗儀器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認(rèn)，應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過驗證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法進(jìn)行生產(chǎn)、操作和檢驗，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。第一百四十四條：確認(rèn)和驗證不是一次性的行為。首次確認(rèn)或驗證后，應(yīng)當(dāng) 根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進(jìn)行再確認(rèn)或再驗證。關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行再驗證，確保其能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果。目前國內(nèi)還沒有實驗室儀器設(shè)備分類的標(biāo)準(zhǔn)，參考美國藥典第1058章（分析儀器的確認(rèn)），其將實驗室儀器設(shè)備分為以下3 類，并推薦了確認(rèn)的級別：A 類，不具備測量功能，或者通常

2、只需要校準(zhǔn)，供應(yīng)商的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)可以作為用戶需求。例如：超聲波清洗劑，離心機(jī)，搖床等。B 類：此類儀器具有測量功能，并且儀器控制的物理參數(shù)（如溫度，壓力或流速等）需要校準(zhǔn)，用戶需求一般與供應(yīng)商的功能標(biāo)準(zhǔn)和操作限度相同。例如：熔點儀、分析天平、p H計、折射儀、滴定儀、干燥箱等。此類儀器或設(shè)備通常需要進(jìn)行安裝確認(rèn)和運(yùn)行確認(rèn)，并制定相關(guān)操作、校驗及維護(hù)的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程。C 類：此類儀器通常包括儀器硬件和其控制系統(tǒng)（固件或軟件），用戶需要對儀器的功能要求、操作參數(shù)要求、系統(tǒng)配置要求等詳細(xì)描述。例如：溶出儀，紫外分光光度計，高效液相色譜儀，氣相色譜儀，恒溫恒濕箱，近紅外分析儀，紅外光譜儀等等。此類儀器和設(shè)備需要

3、安裝確認(rèn)，運(yùn)行確認(rèn)和專門的性能確認(rèn)，并制定相關(guān)操作、校驗和維護(hù)的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程。確認(rèn)內(nèi)容：1.確認(rèn)目的；2.確認(rèn)過程的職責(zé)；3.儀器介紹，包括儀器的生產(chǎn)商，型號，序列號，操作系統(tǒng)，關(guān)鍵構(gòu)造和主要功能的描述；4.設(shè)計確認(rèn)的程序和接受標(biāo)準(zhǔn)；5.安裝確認(rèn)的程序和接受標(biāo)準(zhǔn)；6.運(yùn)行確認(rèn)的程序和接受標(biāo)準(zhǔn)；7.性能確認(rèn)的程序和接受標(biāo)準(zhǔn)；8.儀器的校準(zhǔn)要求；9.確認(rèn)過程中的培訓(xùn)，包括使用，校準(zhǔn)和維護(hù)的培訓(xùn)；10.相關(guān)S O P的制定，包括儀器操作，校準(zhǔn)和維護(hù)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程；11.確認(rèn)過程中偏差的處理；12.確認(rèn)報告的編寫。設(shè)計確認(rèn)設(shè)計確認(rèn)用戶根據(jù)實驗室要求提出對選購儀器的規(guī)格和參數(shù)要求，以及對儀器供應(yīng)商提供確認(rèn)，維

4、護(hù)，培訓(xùn)資質(zhì)能力的確認(rèn)。儀器的選型主要有以下活動和文件：1.1.檢查儀器的設(shè)計檢查儀器的設(shè)計，包括儀器的主要配置，功能原理，參數(shù)范圍，操作系統(tǒng)，安裝、使用環(huán)境以及與其他系統(tǒng)的連接等2.2.如需要，檢查儀器及其配件的材質(zhì)證明，如溶出杯的材質(zhì)3.3.確認(rèn)供應(yīng)商的資質(zhì)能力確認(rèn)供應(yīng)商的資質(zhì)能力。如需要，可對供應(yīng)商進(jìn)行審計，形成審計文件。4.4.主要配件列表主要配件列表5.P&ID 5.P&ID 圖圖（工藝管道儀表流程圖）安裝確認(rèn)（安裝確認(rèn)（I QI Q )是提供文件性的證明，用以確認(rèn)儀器是按照規(guī)定的要求安裝的，并且安裝環(huán)境滿足運(yùn)行要求。并且檢查儀器及其配件是否與訂單一致，使用手冊、出廠

5、證明是否齊全。安裝確認(rèn)主要包括以下內(nèi)容和文件：交付物檢查交付物檢查，檢查儀器的型號與訂單一致，儀器配件，軟件，操作手冊齊備，沒有遺漏和破損。 檢查并記錄儀器的相關(guān)信息檢查并記錄儀器的相關(guān)信息，型號，序列號，操作系統(tǒng)的種類和版本號，以及安裝房間號（如適用）等。通常使用表格或安裝圖。 檢查并記錄安裝環(huán)境及相關(guān)動力系統(tǒng)檢查并記錄安裝環(huán)境及相關(guān)動力系統(tǒng)是否滿足規(guī)定的要求，包括環(huán)境的溫濕度，電力系統(tǒng)，壓縮空氣等。例如溶出儀檢查安裝實驗臺的水平度是必須的。 儀器的安裝儀器的安裝，包括硬件和軟件的安裝。通常由供應(yīng)商和實驗室確認(rèn)人員共同完成。按照確認(rèn)方案的要求，安裝并記錄儀器安裝過程按照確認(rèn)方案的要求，安裝并

6、記錄儀器安裝過程。確保儀器主體、測量儀表、傳感器、管路，電源電纜等被正確連接，需要時應(yīng)對關(guān)鍵部件和管路進(jìn)行標(biāo)識。對于需要計算機(jī)軟件控制的儀器，安裝前要確認(rèn)計算機(jī)的配置滿足控制軟件的要求。 網(wǎng)絡(luò)和數(shù)據(jù)存儲網(wǎng)絡(luò)和數(shù)據(jù)存儲：一些儀器需要連接網(wǎng)絡(luò)或者數(shù)據(jù)存儲器，比如H P L C，應(yīng)按要求連接，并檢查其功能。運(yùn)行確認(rèn)（運(yùn)行確認(rèn)（OQ OQ ）是在儀器安裝確認(rèn)完成后，測試儀器的功能能否滿足設(shè)計要求和用戶需求的過程。主要測試內(nèi)容和文件要求如下：1.1.校驗：校驗：關(guān)鍵儀表、傳感器應(yīng)在運(yùn)行確認(rèn)前或在運(yùn)行確認(rèn)中進(jìn)行校驗。校驗范圍應(yīng)滿足用戶使用的范圍。如H P L C的流速，若實際使用范圍是0.5 3.0ml/

7、min , 則校驗范圍應(yīng)至少涵蓋0. 5 3. 0ml/mino2.2.儀器功能測試：儀器功能測試：用戶需求中所有規(guī)定的功能都應(yīng)該被測試，特別是對于質(zhì)量控制和安全有關(guān)鍵影響的功能是非常重要的。應(yīng)根據(jù)用戶需求的操作范圍，對操作參數(shù)的范圍進(jìn)行試確認(rèn)，而不能僅僅對典型的情況進(jìn)行測試。如果可以，應(yīng)進(jìn)行挑戰(zhàn)性試驗。3.3.報警測試報警測試，如冰箱溫度超出要求，恒溫恒濕箱的溫濕度超出規(guī)定范圍。4.4.如果操作系統(tǒng)有登錄權(quán)限的設(shè)定功能如果操作系統(tǒng)有登錄權(quán)限的設(shè)定功能，應(yīng)進(jìn)行測試。不同級別的權(quán)限如管理員、使用者應(yīng)在使用S O P中進(jìn)行規(guī)定。5 5.數(shù)據(jù)的保存、備份和存檔數(shù)據(jù)的保存、備份和存檔 基于對操作系統(tǒng)和

8、數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)的需要，數(shù)據(jù)的處理如安全性、存儲、備份、恢復(fù)、審計追蹤等應(yīng)按照規(guī)定的程序進(jìn)行測試。6 6.培訓(xùn)培訓(xùn)，應(yīng)由供應(yīng)商對使用人員，維護(hù)人員進(jìn)行培訓(xùn)。7 7.此外此外，如果適合，儀器的操作標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程，校驗和維護(hù)程序也應(yīng)該在運(yùn)行確認(rèn)階段制定。性能確認(rèn)（性能確認(rèn)（P QP Q ) 目的是確認(rèn)儀器能夠按照用戶需求持續(xù)運(yùn)行。在安裝確認(rèn)和運(yùn)行確認(rèn)完成后，通過性能確認(rèn)證明儀器在正常操作環(huán)境中的適用性，主要活動包括：性能測試：性能測試：根據(jù)用戶的使用要求，設(shè)計一個或多個測試確認(rèn)儀器滿足預(yù)期的使用要求，如培養(yǎng)箱的性能確認(rèn)，應(yīng)根據(jù)用戶要求的溫度范圍進(jìn)行空載和最大負(fù)載實驗。系統(tǒng)適用性實驗，或其他測試檢查也可用于性

9、能測試，如T O C 可以依照藥典進(jìn)行系統(tǒng)試用性試驗。水分滴定儀可以進(jìn)行重現(xiàn)性測試證明儀器的穩(wěn)定性。有些儀器的運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)可以在一個階段進(jìn)行并記錄的，如H P L C的O Q / P Q測試，U V - Vis的O Q / P Q測試。在O Q / P Q中進(jìn)行的測試，可以規(guī)定在儀器的操作或校驗S O P中，在日常使用過程中定期執(zhí)行，以檢查和確認(rèn)儀器持續(xù)始處于受控的狀態(tài)，建立日常使用中的測試項目和頻率是O Q / P Q的一部分。測試項目和頻率的設(shè)定應(yīng)基于下列因素和必要的風(fēng)險評估：法規(guī)要求法規(guī)要求;測試功能的關(guān)鍵程度；測試功能的關(guān)鍵程度；儀器供應(yīng)商的推薦；儀器供應(yīng)商的推薦；儀器的操作環(huán)境

10、；儀器的操作環(huán)境；儀器本身的穩(wěn)定性，或基于此類儀器的歷史數(shù)據(jù)分析。儀器本身的穩(wěn)定性，或基于此類儀器的歷史數(shù)據(jù)分析。再確認(rèn)再確認(rèn)再確認(rèn)通常分為定期再確認(rèn)和基于儀器變更等引起的再確認(rèn)。A . 儀器變更等引起的再確認(rèn)儀器變更等引起的再確認(rèn)當(dāng)儀器有下列情況時，其確認(rèn)狀態(tài)受到影響應(yīng)進(jìn)行再確認(rèn)。 經(jīng)歷重大維修，或更換關(guān)鍵部件； 儀器的安裝地點需要變化； 軟件或硬件升級； 由偏差，數(shù)據(jù)超出標(biāo)準(zhǔn)或數(shù)據(jù)趨勢分析引起。這類再確認(rèn)的范圍應(yīng)建立在風(fēng)險評估、變更控制和偏差文件的基礎(chǔ)上，根據(jù)評估結(jié)果，重新進(jìn)行安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)或性能確認(rèn)。儀器變更應(yīng)該有記錄，再確認(rèn)應(yīng)按照要求準(zhǔn)備確認(rèn)方案和報告。B .定期再確認(rèn)定期再確認(rèn)儀

11、器定期再確認(rèn)的目的是為了提供證明在儀器日常使用過程中，儀器本身或使用環(huán)境的變化（有意的或無意的）沒有影響儀器的整體性能，確保分析數(shù)據(jù)的可靠性。定期再確認(rèn)通常重復(fù)初始確認(rèn)過程中P Q 的全部測試或部分測試。再確認(rèn)的時間間隔和測試內(nèi)容應(yīng)規(guī)定在確認(rèn)報告或儀器的使用S O P中，制定時應(yīng)考慮下列因素：法規(guī)要求；儀器類型；供應(yīng)商的建議；使用環(huán)境；日常的維護(hù)和校驗的程度。一個很好的方法是，定期對實驗室儀器進(jìn)行確認(rèn)狀態(tài)的回顧評估回顧評估，根據(jù)評估的結(jié)果，決定再確認(rèn)的執(zhí)行和范圍?；仡櫤驮u估應(yīng)至少包括以下內(nèi)容： 上次確認(rèn)的方案和報告； 是否有新的法規(guī)要求； 儀器相關(guān)的技術(shù)文件是否齊備； 校驗和維護(hù)是否按規(guī)定執(zhí)行

12、，歷史記錄和趨勢回顧； 操作S O P是否被正確執(zhí)行，使用日志的回顧； 儀器相關(guān)的偏差情況；儀器變更控制，一系列微小變更的累積會產(chǎn)生關(guān)鍵性的影響。檢驗方法的確認(rèn)檢驗方法的確認(rèn)適用于：適用于：物料和產(chǎn)品中不需要進(jìn)行驗證的檢驗方法以及藥典方法和其他已驗證的法定標(biāo)準(zhǔn)。通過方法確認(rèn)來證明方法在本實驗室條件下的適用性。不適用于：不適用于：實驗室日常測試操作步驟不需要進(jìn)行方法確認(rèn)，例如（包括但不限于）干燥失重、熾灼殘渣、各種濕法化學(xué)步驟如酸值和簡單的儀器方法如pH計，除非有特殊要求。確認(rèn)方式確認(rèn)方式對于方法確認(rèn)，通常采用如下 兩種方式：方式一方式一：由兩名檢驗人員分別獨立對同一批產(chǎn)品進(jìn)行檢驗（如可能，使用

13、不同的儀器），比較兩人的檢測結(jié)果來證明方法在本實驗室（人員、分析儀器、試劑等）的適用性。方式二方式二：根據(jù)驗證目的和評估結(jié)果選擇相關(guān)項目進(jìn)行確認(rèn)。檢驗方法的驗證檢驗方法的驗證方法驗證就是根據(jù)檢驗項目的要求，預(yù)先設(shè)置一定的驗證內(nèi)容和驗證標(biāo)準(zhǔn)要求，并通過設(shè)計合理的實驗來驗證所采用的分析方法是否符合檢驗項目的要求。 建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時，應(yīng)對分析方法中的各檢驗項目進(jìn)行完整的驗證； 當(dāng)藥品生產(chǎn)工藝變更、制劑的組分變更、原分析方法修訂時，可根據(jù)變更的內(nèi)容決定對分析方法進(jìn)行部分驗證還是完整的驗證; 當(dāng)原料藥合成工藝發(fā)生變更時，可能引人新的雜質(zhì)，雜質(zhì)檢查方法和含量測定方法的專屬性就需要進(jìn)行驗證，以證明有關(guān)物質(zhì)檢查

14、方法能夠檢測新引入的雜質(zhì)，且新引入的雜質(zhì)對主成分的含量測定應(yīng)無干擾； 當(dāng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中某一項目分析方法發(fā)生部分改變時，如采用高效液相色譜法測定含量時，檢測波長發(fā)生改變，則需要重新進(jìn)行檢測限、定量限、專屬性、準(zhǔn)確度、精密度、線性等內(nèi)容的驗證，證明修訂后的分析方法的合理可行； 當(dāng)變更達(dá)到一定程度時，則需要完整的驗證。如分析方法完全改變，則應(yīng)按新方法進(jìn)行完整的驗證。驗證內(nèi)容驗證內(nèi)容檢驗項目檢驗項目鑒別雜質(zhì)測定含量測定定量限度檢查準(zhǔn)確度否是否是精密度中間精密度否是*否是*重復(fù)性否是否是專屬性*是是是是檢測限否是*是否定量限否是否否線性否是否是范圍否是否是耐用性是是是是備注：1. * : 已有重現(xiàn)性驗證，不需驗證中間精密度；2. * ：如一種方法不夠?qū)?，可由其他分析方法予以補(bǔ)充；3. * ：視具體情況予以驗證；4. “是” 代表該項內(nèi)容需要驗證，“否” 代表該項內(nèi)容不需要驗證。中國藥典中國藥典20102010年版中規(guī)定的檢驗項目的驗證內(nèi)容年版中規(guī)定的檢驗項目的驗證內(nèi)容方法驗證具體內(nèi)容（參照方法驗證具體內(nèi)容（參照ICH Q2 R1）驗證項目接受標(biāo)準(zhǔn)驗證項目接受標(biāo)準(zhǔn)100%濃度的確定主成分含量