肝癌診療現(xiàn)狀講訴

1、會計學(xué)1肝癌診療現(xiàn)狀講訴肝癌診療現(xiàn)狀講訴第1頁/共45頁1. 流行病學(xué)流行病學(xué)2. 診斷診斷 3. 腫瘤分期腫瘤分期4. 治療現(xiàn)狀治療現(xiàn)狀第2頁/共45頁第3頁/共45頁肺癌肺癌乳腺癌乳腺癌結(jié)腸結(jié)腸/直腸癌直腸癌胃癌胃癌前列腺癌前列腺癌肝癌肝癌宮頸癌宮頸癌食道癌食道癌非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤膀胱癌膀胱癌卵巢癌卵巢癌子宮體癌子宮體癌口腔癌口腔癌其它其它 肝癌是第三位最常見腫瘤相關(guān)性死亡原因肝癌是第三位最常見腫瘤相關(guān)性死亡原因1 HCC是成年人最常見的肝臟原發(fā)性惡性腫瘤是成年人最常見的肝臟原發(fā)性惡性腫瘤21. Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin 2005;55

2、:74108 2. Pons-Renedo F, Llovet JM. Med Gen Med 2003;5:11最常見惡性腫瘤最常見惡性腫瘤1第4頁/共45頁每每100,000人口的發(fā)病率人口的發(fā)病率*南亞中部南亞中部北歐北歐南美洲南美洲澳大利亞澳大利亞/新西蘭新西蘭北非北非西亞西亞中美洲中美洲北美北美東歐東歐西歐西歐南非加勒比海地區(qū)南歐西非世界世界東南亞東非中非東亞0510152025303540 男性男性女性地區(qū)地區(qū)*標(biāo)準(zhǔn)化年齡標(biāo)準(zhǔn)化年齡世界上不同地區(qū)的肝癌發(fā)病率世界上不同地區(qū)的肝癌發(fā)病率 (2002)GLOBOCAN 2002 database. Available at http:/

3、www-dep.iarc.fr/ 第5頁/共45頁中國為中國為HCCHCC高發(fā)地區(qū)高發(fā)地區(qū)Global Cancer Statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005;55;74-108 2002年全球新發(fā)病年全球新發(fā)病例例 626,162 中國病例占中國病例占55，約約344,000 男性高發(fā)于女性男性高發(fā)于女性 (2.67 : 1)第6頁/共45頁20% 50-70%70%70%10-20%10-20%10-20%10%丙肝丙肝亞洲亞洲/ /非洲非洲* * *日本除外日本除外 Llovet JM, et al. Lancet 2003;362:190717酒精

4、酒精其他其他乙肝乙肝日本日本歐洲歐洲/ /北美北美所有地區(qū)所有地區(qū)第7頁/共45頁第8頁/共45頁 腫瘤HCC的的CT檢測圖像檢測圖像CT = computed tomography電子計算機斷層攝影法 ; MRI = magnetic resonance imaging(核)磁共振影像學(xué); AFP = alfa-胎兒球蛋白第9頁/共45頁早期診斷率低，確診時多數(shù)已達到中晚期早期診斷率低，確診時多數(shù)已達到中晚期1。早期診斷率低、預(yù)后不良早期診斷率低、預(yù)后不良疾病分期疾病分期總生存率總生存率%1年年2年年3年年中期中期806550晚期晚期291682 2個隨機

5、研究中未經(jīng)治療的個隨機研究中未經(jīng)治療的HCCHCC患者的自然生存時間（患者的自然生存時間（n n102102）2-42-41. Llovet JM. Gatroenterology 2005;40:225352. Llovet JM. Hepatology 1999;29:6273. Bruix J, et al. Hepatology 1998;27:1578834. Castells A, et al. Gastroenterology 1995;109:917225. Cancer Facts & Figures 2004. American Cancer Society. Av

6、ailable at: . Accessed April 6, 2005. 5年生存率低：年生存率低：216, 1992-19995第10頁/共45頁1. Llovet JM, et al. J Gastroenterol 2005;40:225352. Marrero JA, et al. Hepatology 2005;41:70716第11頁/共45頁分期系統(tǒng)分期系統(tǒng)瘤體數(shù)量瘤體數(shù)量腫瘤腫瘤大小大小侵襲血管侵襲血管組織學(xué)分級組織學(xué)分級肝臟功能肝臟功能*腫瘤轉(zhuǎn)移腫瘤轉(zhuǎn)移腫瘤癥狀腫瘤癥狀TNM1 Okuda2 JISS3 CLIP4 BCLC5 CUP

7、I6 1. AJCC Cancer Staging Manual 6th Edition. 2002; 2. Schafer DF, Sorrell MF. Lancet 1999;353:12537; 3. Makuuchi M, Kokudo N. World J Gastroenterol 2006;12:8289; 4. CLIP. Hepatology 1998;28:7515; 5. Llovet JM, et al. Semin Liver Dis 1999;19:32938; 6. Leung T, et al. Cancer 2002;94:17609TNM =TNM =腫瘤

8、腫瘤- -區(qū)域淋巴結(jié)區(qū)域淋巴結(jié)- -轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移tumortumornodenodemetastases; JISS =metastases; JISS =日本綜合分期系統(tǒng)日本綜合分期系統(tǒng) Japanese Integrated Staging System; CLIP = Japanese Integrated Staging System; CLIP = 意大利肝癌評分系統(tǒng)意大利肝癌評分系統(tǒng)Cancer of the Liver Italian Program;Cancer of the Liver Italian Program; BCLC = BCLC = 巴塞羅那臨床分期巴塞羅那臨床分期

9、; CUPI = ; CUPI = 香港中文大學(xué)預(yù)后指數(shù)香港中文大學(xué)預(yù)后指數(shù)Chinese Chinese University Prognostic IndexUniversity Prognostic Index第12頁/共45頁極早期極早期 (0)早期早期(A)PS 0中期中期(B)PS 0晚期晚期(C)PS 1-2終末期終末期(D)肝移植肝移植化療栓塞化療栓塞新藥治療新藥治療手術(shù)切除手術(shù)切除PEI/RF系統(tǒng)治療系統(tǒng)治療 治愈性療法治愈性療法 (30%)隨機對照試驗隨機對照試驗 (50%)門脈轉(zhuǎn)移門脈轉(zhuǎn)移,N1,M1伴隨疾病伴隨疾病有有無無3 個瘤體個瘤體 3cm上升上升正常正常單個單個

10、HCC,2cm肝門靜脈壓力肝門靜脈壓力/膽紅素膽紅素HCCAdapted from Llovet JM, et al, Lancet 2003;362:190717 Copyright 2003, with permission from Elsevier第13頁/共45頁原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)：中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會2001年年9月廣州會議月廣州會議第14頁/共45頁分期系統(tǒng)尚存爭議分期系統(tǒng)尚存爭議亟待統(tǒng)一認(rèn)識，明確治療方案亟待統(tǒng)一認(rèn)識，明確治療方案第15頁/共45頁第16頁/共45頁Llovet JM, et al. L

11、ancet 2003;362:190717第17頁/共45頁手術(shù)切除的最佳條件：手術(shù)切除的最佳條件： 單發(fā)性單發(fā)性HCC Child-Pugh A 無門脈高壓無門脈高壓 膽紅素正常膽紅素正常Llovet JM, et al. Hepatology 1999無門脈高壓（無門脈高壓（n35） 門脈高壓但膽紅素正常（門脈高壓但膽紅素正常（n15）門脈高壓伴膽紅素門脈高壓伴膽紅素1 mg/dL（n27）早期早期HCC的治療的治療: 手術(shù)切除手術(shù)切除第18頁/共45頁作者作者, 年份年份n1年生存率年生存率(%)5年生存率年生存率 (%)Fong et al, 19991008342Llovet et

12、al, 1999778551Takayama et al, 2000*7410062Wayne et al, 20022498341Llovet JM, et al. J Gastroenterol 2005;40:22535手術(shù)切除手術(shù)切除: 回顧性研究中患者的生存率回顧性研究中患者的生存率*手術(shù)切除后的隨機試驗 輔助療法第19頁/共45頁近近20年來盡管小肝癌切除例數(shù)增加年來盡管小肝癌切除例數(shù)增加10+倍，倍，5年生存率提高緩慢年生存率提高緩慢33.30%33.30%55.20%55.20%58.00%58.00%0 00.50.60.

13、1 11958-731958-731974-19881974-19881989-19951989-1995上海復(fù)旦大學(xué)肝癌研究所資料N=194N=2516早期早期HCC的治療的治療: 手術(shù)切除手術(shù)切除第20頁/共45頁第21頁/共45頁作者作者,年份年份n1年生存率年生存率 (%)5年生存率年生存率(%)Mazzaferro et al, 1996488474Bismuth et al, 1999458274Llovet et al, 1999878469Jonas et al, 20011209071Llovet JM, et al. J Gastroe

14、nterol 2005;40:22535肝臟移植肝臟移植: 回顧性研究中患者的生存率回顧性研究中患者的生存率 肝移植的局限性肝移植的局限性 肝源不足肝源不足 適于年輕且無其他重大疾病的患者適于年輕且無其他重大疾病的患者 適用于不能接受外科手術(shù)切除的患者（如肝硬化）適用于不能接受外科手術(shù)切除的患者（如肝硬化） 移植后排斥反應(yīng)、移植后復(fù)發(fā)、病毒再感染是潛在問題移植后排斥反應(yīng)、移植后復(fù)發(fā)、病毒再感染是潛在問題第22頁/共45頁早期早期HCC治療：經(jīng)皮消融治療：經(jīng)皮消融用于不適合手術(shù)的早期患者用于不適合手術(shù)的早期患者化學(xué)或加熱消融使腫瘤細胞壞死化學(xué)或加熱消融使腫瘤細胞壞死PEI （經(jīng)皮無水酒精注射）被

15、廣泛應(yīng)用（經(jīng)皮無水酒精注射）被廣泛應(yīng)用對于對于ChildPugh A且單一病灶且單一病灶3cm的患者療效最好的患者療效最好（5年生存率達年生存率達4050）射頻消融（射頻消融（RFA）：對于病灶）：對于病灶2cm的患者，其疾病控的患者，其疾病控 制率和生存率比制率和生存率比PEI更好，不過并發(fā)癥較多更好，不過并發(fā)癥較多Llovet JM, et al. J Gastroenterol 2005;40:22535Bruix J, Hepatology 2005;42:1208-36第23頁/共45頁晚期晚期HCC治療：動脈栓塞治療：動脈栓塞/化療栓塞化療栓塞Adapted from Llovet

16、 JM, et al. Lancet 2003;362:190717Copyright 2003, reproduced with permission from Elsevier 試驗試驗患者人數(shù)患者人數(shù) 隨機效應(yīng)模型的優(yōu)勢比隨機效應(yīng)模型的優(yōu)勢比(95%置信區(qū)間置信區(qū)間) Lin et al, 199863GETCH, 199596Bruix et al, 199880Pelletier et al, 199873Lo et al, 200279Llovet et al, 2002112總計總計503異質(zhì)性異質(zhì)性 p=0.140.010.10.51210100有利于治療組有利于治療組有利于對

17、照組有利于對照組p=0.017meta 分析顯示分析顯示TACETACE治療總體顯示生存獲益治療總體顯示生存獲益1 1第24頁/共45頁1.Liou TCet a1Pulmonary metastasis hepatocellular carcinoma associated with transarterial chemoembolization J Hepatology1995，23：5635682. Sergio A, et al. Am J Gastroenterol 2007;23:563-568抗血管生成藥物可能抗血管生成藥物可能減少介入后的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率減少介入后的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率第2

18、5頁/共45頁作者作者, 年份年份試驗類試驗類型型治治療藥療藥物物nPR (%)CR (%)生存期生存期Sciarrino et al, 1985回顧性試驗回顧性試驗阿霉素阿霉素109911年年13%Tan et al, 1986II期期試驗試驗表柔比星表柔比星132302.75個月個月Hochster et al, 1985II期期試驗試驗表柔比星表柔比星18170NDPohl et al, 2001回顧性試驗回顧性試驗表柔比星表柔比星447216.2個月個月*Yin et al, 2005II期期試驗試驗氟尿嘧啶氟尿嘧啶261506個月個月Okada et al, 1993II期期試驗試驗

19、順鉑順鉑28150NDPR = 部分應(yīng)答部分應(yīng)答; CR = 完全應(yīng)答完全應(yīng)答第26頁/共45頁作者作者, 年份年份試驗類試驗類型型治治療藥療藥物物nPR (%)CR (%)生存期生存期P值值差異差異Lai et al, 1988隨機臨床試驗隨機臨床試驗阿霉素阿霉素Vs60N/AN/A10.6周周0.036未進行治療未進行治療46N/AN/A7.5周周Yeo et al, 2005III期隨機臨床期隨機臨床試驗試驗阿霉素阿霉素vs氟尿嘧啶氟尿嘧啶9410.5027.2周周0.839420.9034.8周周Choi et al, 1998隨機臨床試驗隨機臨床試驗阿霉素阿霉素vs2061714.4

20、周周ND5-FU, 甲氨喋呤甲氨喋呤, 環(huán)磷環(huán)磷酰胺酰胺+ 長春新堿長春新堿 19N/AN/A6.5周周PIAF = 順鉑順鉑, 阿霉素阿霉素, 5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)與干擾素與干擾素- (IFN-)第27頁/共45頁作者作者,年份年份試驗類型試驗類型治療藥物治療藥物nPR (%)CR (%)中位生存期中位生存期Morstyn et al, 1983II期試驗期試驗阿霉素阿霉素 + 鏈唑霉素鏈唑霉素23903個月個月Falkson et al, 1999II期試驗期試驗阿霉素阿霉素+氯苯吩嗪氯苯吩嗪28007周周Ikeda et al, 2005II期試驗期試驗5-FU,鹽酸米托蒽醌

21、鹽酸米托蒽醌+ 順鉑順鉑5127011.6個月個月Kim et al, 2006II期試驗期試驗表柔比星表柔比星, 順鉑順鉑, 優(yōu)優(yōu)福定與甲酰四氫葉福定與甲酰四氫葉酸酸5317024.6周周Tanaka et al, 2007II期試驗期試驗經(jīng)碘化油乳化的表經(jīng)碘化油乳化的表柔比星柔比星205012.4個月個月UFT = 尿嘧啶尿嘧啶 第28頁/共45頁1.Lai cancer （1988）62：479-一項隨機對照試驗中，阿霉素治療組一項隨機對照試驗中，阿霉素治療組25%25%的患者出現(xiàn)致死性并發(fā)癥的患者出現(xiàn)致死性并發(fā)癥1 1迫切需要有效治療晚期迫切需要有效治療晚期HCCHCC的藥物的藥物第2

22、9頁/共45頁AKT =蛋白激酶B protein kinase BPI3K =磷酸肌醇3激酶phosphoinositide 3-kinase ERK =細胞外信號調(diào)節(jié)激酶extracellular signal-regulated kinaseMEK =胞外促細胞分裂激酶 mitogen-extracellular kinasemTOR =哺乳類動物的雷帕霉素靶蛋白 mammalian target of rapamycin 1. Marotta F, et al. Clin Ther 2004;155:187992. Avila MA, et al. Oncogene 2006;25:3

23、86684第30頁/共45頁細胞膜細胞膜c-MYCc-JUNWnt受體受體BcL-XLBADERK1/2MEK1/2-cateninGSK3GBPDSHHBxAktmTORRafPKCNF-BRasNF-BPLCSHCGrB2GEFPI3KPTENp53存活轉(zhuǎn)錄/翻譯-cateninHBxRTK: FGFR EGFR IGF-IRc-MET受體受體Adapted from Avila MA, et al. Oncogene 2006;25:386684第31頁/共45頁細胞膜細胞膜c-MYCc-JUNWnt受體受體BcL-XLBADERK1/2MEK1/2 -cateninGSK3 GBPDS

24、HAktmTORRafPKCNF-BRasNF-BPLC PI3KPTENp53存活存活 轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄/翻譯翻譯 -catenin1. Feitelson MA, et al. Surg Clin N Am 2004;84:339542. Thorgeirsson S, Grisham JW. Nat Genet 2002;31:339463. Wiesenauer CA, et al. J Am Coll Surg 2004;198:410214. Hwang YH, et al. Hepatol Res 2004;29:11321RTK: FGFREGFRIGF-IRc-MET受體受體rSHC

25、GrB2GEFHBxxxxx作用部位作用部位埃羅替尼埃羅替尼吉非替尼吉非替尼拉帕替尼拉帕替尼RAD001多吉美多吉美舒尼替尼舒尼替尼xxxxxx第32頁/共45頁Semela D, Dufour J-F. J Hepatol 2004;41:86480第33頁/共45頁資料來源: Trial Trove, ClinicalT (NCI), Evaluate Pharma, IMS Knowledge Link, Espicom, IDdB3, BioPharm Insight, MedTrack抗血管原性靶向作用抗血管原性靶向作用抗增殖靶向作用抗增殖靶向作用藥物名稱藥物名稱V

26、EGFVEGFRPDGFREGFRRafmTOR貝伐單抗貝伐單抗BMS-582664西地尼布西地尼布埃羅替尼埃羅替尼吉非替尼吉非替尼拉帕替尼拉帕替尼RAD001多吉美多吉美舒尼替尼舒尼替尼沙立度胺沙立度胺TSU-68第34頁/共45頁新型分子靶向藥物治療新型分子靶向藥物治療HCC的進展的進展酪氨酸激酶抑制劑和抗增生藥物酪氨酸激酶抑制劑和抗增生藥物-索拉非尼索拉非尼 RAF抑制劑抑制劑/VEGF 抑制劑抑制劑 (TKI) III- 陽性陽性-西奧骨化醇西奧骨化醇 維生素維生素D 樣抗增生樣抗增生 III- 陰性陰性-埃羅替尼埃羅替尼 /吉非替尼吉非替尼 EGFR 抑制劑抑制劑 (TKI) III

27、- 設(shè)計設(shè)計-西妥昔單抗西妥昔單抗 EGFR 抑制劑抑制劑 (Ab) II- 進行中進行中 -拉帕替尼拉帕替尼 EGFR/Her2 抑制劑抑制劑 (TKI) II- 進行中進行中抗血管生成藥抗血管生成藥- 貝伐單抗貝伐單抗 VEGF抑制劑抑制劑 (Ab) II -進行中進行中- 沙利度胺沙利度胺 抗血管生成抗血管生成 III -進行中進行中其他分子靶向治療其他分子靶向治療-硼替佐米硼替佐米 蛋白酶體抑制劑蛋白酶體抑制劑 II- 進行中進行中-諾拉曲塞諾拉曲塞 胸苷酸合酶胸苷酸合酶 III- 陰性陰性- T138067 微管素抑制劑微管素抑制劑 III- 陰性陰性治療藥物 作用機制 研究期第35

28、頁/共45頁結(jié)論結(jié)論HCC為高流行性疾病，大多數(shù)患者為晚期為高流行性疾病，大多數(shù)患者為晚期手術(shù)治療和消融技術(shù)對早期手術(shù)治療和消融技術(shù)對早期HCC療效顯著療效顯著TACE適用于部分中晚期患者，但需控制復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移提高療效。適用于部分中晚期患者，但需控制復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移提高療效?；熡行实?、毒副作用大，目前尚無生存獲益?；熡行实?、毒副作用大，目前尚無生存獲益。HCC信號傳導(dǎo)路徑的異常是靶向治療的強大理論基礎(chǔ)信號傳導(dǎo)路徑的異常是靶向治療的強大理論基礎(chǔ)靶向治療在靶向治療在HCC中的應(yīng)用正在積極研究中中的應(yīng)用正在積極研究中Sorafenib多激酶抑制劑，在臨床研發(fā)上處于領(lǐng)先階段多激酶抑制劑，在臨床研發(fā)上處于領(lǐng)先階段第36頁/共45頁1. Bruix J and Sherman M. Hepatology 2005;42:120836; 2. Ryder SD. Gut 2003;52(S3):18 3. Bruix J, et al. J Hepatol 2001;35:42130; 4. Giovannini M, et al. Br J Cancer 2001;84(Suppl. 2): 747; 5. Makuuchi M & Kokudo M. World J Gastro 2006 12;8289; 6. www.NCCN