改善早時(shí)相分泌的臨床價(jià)值

1、直擊餐后直擊餐后 更快更強(qiáng)更安全更快更強(qiáng)更安全0 05 5100100時(shí)間時(shí)間 ( (分鐘分鐘) )第一時(shí)相第一時(shí)相第二時(shí)相第二時(shí)相基礎(chǔ)基礎(chǔ)葡萄糖刺激葡萄糖刺激生理性胰島素分泌生理性胰島素分泌第一時(shí)相（早時(shí)相）胰島素分泌的生理意義第一時(shí)相（早時(shí)相）胰島素分泌的生理意義 抑制肝臟內(nèi)源性葡萄糖產(chǎn)生抑制肝臟內(nèi)源性葡萄糖產(chǎn)生 促進(jìn)肝臟，肌肉，脂肪組織對(duì)葡萄糖的快速攝促進(jìn)肝臟，肌肉，脂肪組織對(duì)葡萄糖的快速攝取取 抑制脂解，減少游離脂肪酸濃度抑制脂解，減少游離脂肪酸濃度 抑制急性高糖導(dǎo)致的細(xì)胞炎癥因子高表達(dá)抑制急性高糖導(dǎo)致的細(xì)胞炎癥因子高表達(dá) 第一時(shí)相第一時(shí)相(早時(shí)相早時(shí)相)胰島素分泌消失的后果胰島素分泌

2、消失的后果 餐后顯著高血糖 餐后高甘油三酯血癥 餐后血游離脂酸得不到有效控制 餐后高血糖刺激后期胰島素分泌，導(dǎo)致高胰島素血癥，增加低血糖動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素急性高血糖和糖尿病并發(fā)癥急性高血糖和糖尿病并發(fā)癥急性高血糖 增加腎小球?yàn)V過(guò)率和腎血流 增加視網(wǎng)膜血流 降低運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度 損壞內(nèi)皮介導(dǎo)的功能 激活蛋白激酶C (PKC) 誘導(dǎo)前凝固狀態(tài) 增加粘附蛋白 誘導(dǎo)氧化應(yīng)激結(jié)論結(jié)論急性高血糖可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂內(nèi)皮細(xì)胞功能減退在糖尿病心血管并發(fā)癥早期的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用在糖尿病病人，急性高血糖可能就是各種并發(fā)癥的始動(dòng)環(huán)節(jié)。第一時(shí)相（早時(shí)相）胰島素分泌缺陷的干第一時(shí)相（早時(shí)相）胰島素分泌

3、缺陷的干預(yù)預(yù) 速效胰島素類似物：速效胰島素類似物：Lispro，Aspart 非磺脲類促泌劑：非磺脲類促泌劑：那格列奈那格列奈，瑞格列奈，瑞格列奈 DPP-IV抑制劑：抑制劑：Vildagliptin 腸促胰島素類似物：腸促胰島素類似物：Exenatide那格列奈那格列奈是是氨基酸衍生物氨基酸衍生物，無(wú)磺脲無(wú)磺脲 (SU)(SU)和和氯茴苯酸基團(tuán)氯茴苯酸基團(tuán)格列苯脲格列苯脲氯茴苯酸氯茴苯酸瑞格列奈瑞格列奈D-D-苯丙氨酸苯丙氨酸甲磺丁脲甲磺丁脲格列吡嗪格列吡嗪格列美脲格列美脲O OO OO ON NN NH HN NH HN NH2NH2NHOHOO O那格列奈那格列奈HOHOO OH HN

4、NO OH HN NO OS SO OO OO OO OOHOHOHOHO OO OH HN NH HN NH HN NH HN NO OCICIN NO OO OS SO OO OH HN NH HN NO OS SO OO OO OS SO OO OH HN NH HN NH HN NH HN NDunning BE. Dunning BE. DiabetesDiabetes 1999;48(Suppl 1):446. 1999;48(Suppl 1):446.6060 3030 0 0 3030 6060 9090 120120 150150 180180 210210808060604

5、04020200 02020時(shí)間時(shí)間 ( (分鐘分鐘) )給藥給藥對(duì)照對(duì)照那格列奈那格列奈瑞格列奈瑞格列奈那格列奈那格列奈快速恢復(fù)早時(shí)相胰島素分泌快速恢復(fù)早時(shí)相胰島素分泌雄性獼猴那格列奈n=7瑞格列奈n=7對(duì)照n=4那格列奈改善胰島素囊泡胞吐那格列奈改善胰島素囊泡胞吐KAWAI J, et al. Biochem J 2008; 412: 93-101. 藥物治療6周后，分離大鼠胰腺B細(xì)胞培養(yǎng)，以22mM葡萄糖刺激，在電鏡下觀察分泌囊泡與細(xì)胞膜附著情況。Wistar大鼠，分泌囊泡附著在細(xì)胞膜上。GK大鼠，附著在細(xì)胞膜上的囊泡明顯減少。那格列奈或胰島素治療可部分改善分泌囊泡附著情況。格列本脲組無(wú)

6、顯著改善。結(jié)果以均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤表示*P0.01，vs. 賦型劑組#P64歲病人 事件事件 /100病人月病人月那格列奈那格列奈 格列苯脲格列苯脲安慰劑安慰劑二甲雙胍二甲雙胍那格列奈獨(dú)特的代謝途徑那格列奈獨(dú)特的代謝途徑在肝臟中主要通過(guò)CYP 2C9酶系統(tǒng)進(jìn)行代謝通過(guò)腎臟排泄,16% 以原藥排泄,代謝產(chǎn)物的降糖效代謝產(chǎn)物的降糖效力比母體小力比母體小3-63-6倍倍 . .那格列奈在肝硬化患者中藥代與健康對(duì)照相似那格列奈在肝硬化患者中藥代與健康對(duì)照相似Choudhury S, et al. J Clin Pharm 2000; 40:634-40健康志愿者和活檢證實(shí)肝硬化健康志愿者和活檢證實(shí)肝硬化(Ch

7、ild-Pugh(Child-Pugh分級(jí)分級(jí)5 51111；活檢顯示肝臟纖維化伴結(jié)節(jié)再生；活檢顯示肝臟纖維化伴結(jié)節(jié)再生) )各各8 8例例服藥后時(shí)間(小時(shí))那格列奈在中重度腎功能不全患者那格列奈在中重度腎功能不全患者藥代與健康對(duì)照相似藥代與健康對(duì)照相似Devineni D,et al. Journal of Clinical Pharmacology.2003;43:163-170在中度至嚴(yán)重腎功能不全（肌酐清除率在中度至嚴(yán)重腎功能不全（肌酐清除率15- 50ml/min/1.73m215- 50ml/min/1.73m2）的糖尿病患者和需透析的患者，那格列）的糖尿病患者和需透析的患者，那格

8、列奈的生物利用度和半衰期與健康人相比，其差別未達(dá)到具有臨床意義的程度。奈的生物利用度和半衰期與健康人相比，其差別未達(dá)到具有臨床意義的程度。健康人群（n=10）糖尿病腎病患者（n=10）服藥后時(shí)間（小時(shí)）那格列奈胃腸道耐受性顯著優(yōu)于阿卡波糖那格列奈胃腸道耐受性顯著優(yōu)于阿卡波糖1.7%1.7%17.8%17.8%胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率(%)(%)P=0.0000P=0.0000Data on File.Data on File.N=118 N=119N=118 N=1190 05 5101015152020那格列奈120mgTID120mgTID阿卡波糖100mgTID100mg

9、TID理想的餐時(shí)血糖控制劑理想的餐時(shí)血糖控制劑那格列奈那格列奈n快速恢復(fù)快速恢復(fù)I I相分泌，相分泌，即時(shí)起效即時(shí)起效n療效可靠療效可靠，餐后血糖控制達(dá)標(biāo)，餐后血糖控制達(dá)標(biāo)n安全性好，安全性好，低血糖風(fēng)險(xiǎn)小低血糖風(fēng)險(xiǎn)小，特別是對(duì)，特別是對(duì)肝腎功能肝腎功能不全的患者不全的患者n耐受性好耐受性好，胃腸道反應(yīng)少，胃腸道反應(yīng)少唐力唐力( (那格列奈那格列奈) )的簡(jiǎn)單性的簡(jiǎn)單性n常規(guī)劑量 120 mgn每餐前1-30分鐘服一片，誤餐則不服藥n大多數(shù)患者無(wú)需劑量滴定n輕中度肝功能不全患者，腎功能不全無(wú)需調(diào)整劑量唐力唐力（那格列奈）最適用人群（那格列奈）最適用人群 初診患者：初診患者： 復(fù)診患者：復(fù)診患者

10、： 雙胍雙胍/TZD/TZD/長(zhǎng)效胰島素治療而長(zhǎng)效胰島素治療而PPGPPG未達(dá)標(biāo)未達(dá)標(biāo) 加用唐力加用唐力餐后高血糖*空腹=9mmol/l單用唐力聯(lián)合應(yīng)用雙胍/TZD/長(zhǎng)效胰島素治療長(zhǎng)效胰島素治療 唐力唐力 直擊餐后直擊餐后 更快，更強(qiáng)，更安全！更快，更強(qiáng)，更安全！第一時(shí)相（早時(shí)相）胰島素分泌的生理意義第一時(shí)相（早時(shí)相）胰島素分泌的生理意義 抑制肝臟內(nèi)源性葡萄糖產(chǎn)生抑制肝臟內(nèi)源性葡萄糖產(chǎn)生 促進(jìn)肝臟，肌肉，脂肪組織對(duì)葡萄糖的快速攝促進(jìn)肝臟，肌肉，脂肪組織對(duì)葡萄糖的快速攝取取 抑制脂解，減少游離脂肪酸濃度抑制脂解，減少游離脂肪酸濃度 抑制急性高糖導(dǎo)致的細(xì)胞炎癥因子高表達(dá)抑制急性高糖導(dǎo)致的細(xì)胞炎癥因

11、子高表達(dá)那格列奈那格列奈是是氨基酸衍生物氨基酸衍生物，無(wú)磺脲無(wú)磺脲 (SU)(SU)和和氯茴苯酸基團(tuán)氯茴苯酸基團(tuán)格列苯脲格列苯脲氯茴苯酸氯茴苯酸瑞格列奈瑞格列奈D-D-苯丙氨酸苯丙氨酸甲磺丁脲甲磺丁脲格列吡嗪格列吡嗪格列美脲格列美脲O OO OO ON NN NH HN NH HN NH2NH2NHOHOO O那格列奈那格列奈HOHOO OH HN NO OH HN NO OS SO OO OO OO OOHOHOHOHO OO OH HN NH HN NH HN NH HN NO OCICIN NO OO OS SO OO OH HN NH HN NO OS SO OO OO OS SO O

12、O OH HN NH HN NH HN NH HN N那格列奈恢復(fù)那格列奈恢復(fù)I I相，改善相，改善IIII相，不增加胰島素的分泌總量相，不增加胰島素的分泌總量Uchino H, et alUchino H, et al；Endocr JEndocr J：47:639-41, 200047:639-41, 2000Schmitz O, et al; Diabetes Care 25:342Schmitz O, et al; Diabetes Care 25:342346, 2002346, 2002那格列奈不增加胰島素總量，減輕那格列奈不增加胰島素總量，減輕細(xì)胞負(fù)荷細(xì)胞負(fù)荷對(duì)照對(duì)照那格列奈那格

13、列奈180 (min)180 (min)0 01515303060609090120120150150( (胰島素胰島素 U/mL)U/mL)0 04040606080802020 * *血糖水平血糖水平 3.3 mmol/l 3.3 mmol/l 伴有低血糖癥狀伴有低血糖癥狀病人數(shù)病人數(shù) 2,204 293 769 4362,204 293 769 436事件數(shù)事件數(shù) 85 85 53 8 4 53 8 4Del Prato SDel Prato S, , et al. et al. Diabetes CareDiabetes Care 2003; 26(7) 2003; 26(7): :

14、2075-2080 2075-2080. .737 92 237 104 737 92 237 104 32 32 29 2 029 2 0那格列奈低血糖發(fā)生率與安慰劑相似那格列奈低血糖發(fā)生率與安慰劑相似4.57.10.20.20.200.90.802468所有病人所有病人 64歲病人 事件事件 /100病人月病人月那格列奈那格列奈 格列苯脲格列苯脲安慰劑安慰劑二甲雙胍二甲雙胍那格列奈獨(dú)特的代謝途徑那格列奈獨(dú)特的代謝途徑在肝臟中主要通過(guò)CYP 2C9酶系統(tǒng)進(jìn)行代謝通過(guò)腎臟排泄,16% 以原藥排泄,代謝產(chǎn)物的降糖效代謝產(chǎn)物的降糖效力比母體小力比母體小3-63-6倍倍 . .那格列奈在中重度腎功能不全患者那格列奈在中重度腎功能不全患者藥代與健康對(duì)照相似藥代與健康對(duì)照相似Devineni D,et al. Journal of Clinical Pharmacolog