雙氫青蒿素哌喹片天療程治療惡性瘧例

1、雙氫青蒿素哌喹片2天療程治療惡性瘧50例摘要：為尋找高效、速效、低毒的治療惡性瘧復(fù)方，采用雙氫青蒿素哌喹片(由雙氫青蒿素40mg、磷酸哌喹320mg) 2 天療程成人總量 8 片方案治療無并發(fā)癥惡性瘧 50 例。結(jié)果：平均退熱時間為(17.29.9)h，平均原蟲轉(zhuǎn)陰時間為(52.020.2)h。46 例追蹤觀察 28 d，無 1 例復(fù)燃。34 例患者治療前檢查血液學(xué)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST) 和總膽紅素，發(fā)現(xiàn)小部分患者有異常改變；治療后 7 d 復(fù)查，全部患者上述指標(biāo)均正常。主題詞：瘧疾，惡性/藥物療法；青蒿素/治療應(yīng)用；青蒿素/治療應(yīng)用；青蒿素/類似物和衍生物

2、；青蒿素/投藥和劑量；瘧原蟲，惡性/藥物作用中圖分類號：R531.3文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A文章編號：1007-3213(2000)03-0238-03A Two-Day Course of Compound Dihydroartemisinin for Falciparum Malaria: A Report of 50 CasesSONG Jianping，XU Yi，OU Fengzhen，YUAN Jie，LI Guoqiao（Tropical Medicine Institute, Guangzhou University of TCM, Guangzhou 510405, China）Abs

3、tract: A trial of compound dihydroartemisinin was carried out in 50 acute falciparum malaria patients without complications. The patients received a total dosage of 8 tablets of compound dihydroartemisinin for 2 days. Forty-six patients had a complete 28-day follow-up period. No recrudescence was ob

4、served. The mean fever-subsidence time and mean parasite clearance time were (17.29.9) hours and (52.020.2) hours respectively. Indexes of hematology, ALT, AST and total bilirubin were examined in 34 patients on the first day of treatment (D0) and the seventh day (D7). The above examinations appeare

5、d abnormal in some cases on D0 but returned normal on D7.Key words: MALARIA, FALCIPARUM/drug therapy;COMPOUND DIHYDROARTEMISININ/ther. use; ARTEMISININ/ther.use;ARTEMISININ/analogs;ARTEMISININ/admin.;PLASMODIUM, FALCIPARUM/drug eff.雙氫青蒿素哌喹片(科泰復(fù))由雙氫青蒿素、磷酸哌喹組成。治療惡性瘧在越南、柬埔寨、中國海南省均表明 3d8片療法具有高效、速效、低毒等優(yōu)點(diǎn)

6、。觀察本組病例，目的在于評價科泰復(fù)2天療法和進(jìn)一步縮短療程的意義、療效、毒副反應(yīng)。為此，1999年811月間，我們在海南省東方市天安醫(yī)院廣州中醫(yī)藥大學(xué)瘧疾研究基地，試用科泰復(fù)2d療程總量8片治療無并發(fā)癥惡性瘧疾50例以評價2d療程的療效和毒副反應(yīng)。1方法1.1病例選擇1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)有瘧疾臨床癥狀，年齡為765歲的惡性瘧患者；惡性瘧原蟲無性體1109/L，或大環(huán)狀體3108/L而伴有發(fā)熱者；本次發(fā)病后未用過抗瘧藥，包括四環(huán)素、磺胺類。1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)重嘔吐或腹瀉者；年齡大于65歲和小于5歲者；孕婦、有嚴(yán)重并發(fā)癥或其他嚴(yán)重疾病者。1.2病例情況50例患者中，屬瘧區(qū)人口48例，外來人口2例，

7、男32例，女18例。年齡(N)568歲，其中510歲8例，1115歲5例，N16歲37例。發(fā)病時間(t)最短1d，最長15d，t5d者11例。50例均屬無并發(fā)癥惡性瘧。3例(6%)入院時處于退熱期，其余47例(94%)均有發(fā)熱。其中38.0以下8例(16%)，38.038.916例(32%)，39.039.917例(34%)，40.06例(12%)。肝腫大8例(16%)，脾腫大10例(20%)。實驗室檢查：末梢血涂片惡性瘧原蟲無性體計數(shù)為1.5109154.4109/L，平均29.4109/L。紅細(xì)胞計數(shù)3.010124.01012/L者9例(18%)，NRBC4.01012/L者41例(82

8、%)。白細(xì)胞計數(shù)NWBC5.0109/L者20例(40%)，5.010910.0109/L者26例(52%)，NWBC10.0109/L者4例(8%)。血液生化檢查34例，ALT升高、AST升高各1例，總膽紅素升高4例。1.3給藥方法所有患者均服用雙氫青蒿素哌喹片(科泰復(fù))，該藥由華立科泰醫(yī)藥有限公司提供(批號981021)，療程為2d，總量8片，分4次服，于0h、8h、24h和32h服用，每次2片。各年齡組給藥方案見表1。1.4臨床觀察所有患者均住院觀察7d，于D14、D21和D28進(jìn)行追蹤復(fù)查。體溫觀察期間，每隔6h腋下探查體溫1次，體溫恢復(fù)正常24h后改為每天下午查1次。每次服藥后均需詢

9、問是否有不良反應(yīng)，如有無出現(xiàn)精神混亂、失眠、頭痛、耳鳴、耳聾、惡心、嘔吐、食欲不振、腹痛、腹瀉、瘙癢、皮疹等癥狀，并按不良反應(yīng)記錄表作詳細(xì)記錄。1.5實驗室檢查1.5.1原蟲學(xué)檢查D0D4，每天涂制厚血膜2次，D5D7每天1次，姬姆薩染色后檢查瘧原蟲。治療前計算每立方毫米血的無性體數(shù)(常規(guī)計算200個白細(xì)胞范圍內(nèi)原蟲數(shù)換算)。以厚血膜200個視野查不到原蟲無性體/配子體定為陰性。于D14、D21和D28作原蟲學(xué)檢查，了解原蟲復(fù)燃情況。1.5.2血液學(xué)和血液生化檢查D0、D7檢查丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、血清肌酐(Cr)、血清總膽紅素(TBil)、血清直接膽紅素(

10、DBil)，外周血紅細(xì)胞計數(shù)、白細(xì)胞計數(shù)及分類。上述血液生化指標(biāo)在D7檢查異常者則每周復(fù)查1次，直到恢復(fù)正常。1.6療效評價參照世界衛(wèi)生組織1973年推薦的氯喹臨床敏感性4周觀察法評價療效，以平均退熱時間(FCT)、平均原蟲轉(zhuǎn)陰時間(PCT)、治愈率和復(fù)燃率作為療效評價和比較的指標(biāo)。S(治愈)：血中瘧原蟲無性體在服藥7d內(nèi)消失，28d內(nèi)無復(fù)燃。表1方雙氫青蒿素哌喹片2天療程的給藥方案N年齡/歲N給藥/片0h8h24h32hN總量/片162222811151.51.51.51.5671111114R(有效但復(fù)燃)：血中瘧原蟲無性體在服藥7d內(nèi)消失，但28d內(nèi)復(fù)燃。R(低效)：血中瘧原蟲無性體在服

11、藥后48h內(nèi)顯著減少(減少幅度大于75%)，但7d內(nèi)不消失。R(無效)：血中原蟲無性體在服藥后48h減少不到75%或反而增多。 2結(jié)果2.1療效雙氫青蒿素哌喹片(科泰復(fù))治療惡性瘧50例，平均退熱時間為(17.29.9)h，平均原蟲轉(zhuǎn)陰時間為(52.020.2)h。46例追蹤觀察28d無1例復(fù)燃，也沒有間日瘧出現(xiàn)。另4例中3例出院后失去聯(lián)系，D14未復(fù)然，但D21后失去聯(lián)系。治療前查到配子體7例，治療后僅1例于3d查到配子體，其中5例治療后36d配子體逐漸消失，另2例至21d后才消失。雙氫青蒿素哌喹片治療前后血液學(xué)情況見表2。治療前后血液生化情況見表3、表4。2.2不良反應(yīng)50例患者服藥后多數(shù)

12、未見全身或局部不良反應(yīng)，僅3例出現(xiàn)頭痛，1例食欲不佳，1例皮膚瘙癢，且只持續(xù)12d，未能排除瘧疾病情本身的癥狀。ALT治療前升高1例(42U/L)，治療后7d恢復(fù)正常(27U/L)。AST治療前升高1例(48U/L)，治療后7d恢復(fù)正常(20U/L)?？偰懠t素治療前升高4例，治療7d全部恢復(fù)正常。表2雙氫青蒿素哌喹片治療前后血液學(xué)情況(s)N/例NWBC/(109.L-1)NRBC/(1012.L-1)治療前466.32.54.60.6治療后7d466.12.04.60.5表3雙氫青蒿素哌喹片治療前后ALT、AST和總膽紅素異常人數(shù)N/例NALT/例NAST/例N總膽紅素/例治療前34114治

13、療后7d34000*Karmen法，正常值：ALT840U.L-1；AST840U*L-1；總膽紅素1.717.1mol*L-1 表4雙氫青蒿素哌喹片治療前后血液生化情況(s)N/例JALT/(U.L-1)JAST/(U.L-1)c總膽紅素/(mol.L-1)c直接膽紅素(mol.L-1)c肌酐/(mol.L-1)治療前3415.48.824.23.510.95.03.22.3115.929.8治療后7d3413.78.318.97.75.81.71.91.0106.629.93討論 雙氫青蒿素哌喹片(科泰復(fù))總量8片2天療法治療無并發(fā)癥惡性瘧50例，參照WHO推薦的氯喹臨床敏感性4周觀察法評

14、價療效，完成研究計劃的46例全部臨床治愈，治療后均無全身或局部不良反應(yīng)，血液學(xué)、血丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血液總膽紅素、血液直接膽紅素均未見明顯異常。28d復(fù)查46例，D14、D21和D28血片提示無1例復(fù)燃，也未發(fā)現(xiàn)再感染間日瘧。符林春等19841988年在海南島西部、南部連續(xù)觀察惡性瘧對哌喹的敏感性，東方縣1984年治療惡性瘧36例未發(fā)現(xiàn)抗性，1986年和1987年，敏感性下降至83%88.9%，1988年進(jìn)一步下降至25.6%，、級抗性顯著增加，共占56.4%1。1999年811月，同在該地區(qū)使用雙氫青蒿素哌喹片，盡管該復(fù)方含有哌喹，但未發(fā)現(xiàn)該復(fù)方與哌喹有交叉抗藥性。雙氫青

15、蒿素哌喹片由雙氫青蒿素、磷酸哌喹組成，復(fù)方中的雙氫青蒿素屬于短效抗瘧藥，具有高效、速效、低毒等特點(diǎn)，但只有57d療程才能獲得高治愈率；而磷酸哌喹與氯喹同屬4-氨基喹啉類藥，但其效價優(yōu)于氯喹而毒性明顯低于氯喹，是一類長效抗瘧藥，3d療程治愈率可達(dá)90%以上，其不足之處是單藥使用容易產(chǎn)生抗藥性，而且起效也明顯慢于青蒿素類藥，特別是在全球多重抗藥性蔓延形勢下，哌喹的使用更受限制；該二藥配合組成復(fù)方正好取長補(bǔ)短，通過不同的作用途徑，既克服了哌喹起效慢的缺點(diǎn)又彌補(bǔ)了雙氫青蒿素長療程的不足，同時還避免了單藥抗藥性的產(chǎn)生。我們在鼠瘧和猴瘧藥效學(xué)試驗中均證明該復(fù)方配伍不僅能起到協(xié)同、增效作用，而且對瘧原蟲的殺蟲速度、治愈試驗均明顯優(yōu)于單藥，在鼠瘧原蟲的抗性培育中觀察到該復(fù)方還能明顯延緩抗藥性的產(chǎn)生。這與臨床所觀察的療效正好一致，同時也解釋了為什么在海南哌喹抗性流行地區(qū)使用該復(fù)方仍未發(fā)現(xiàn)與哌喹有交叉抗藥性。說明雙氫青蒿素哌喹片（科泰復(fù)）具有速效、高效、短療程、低毒副反應(yīng)、使用安全等優(yōu)點(diǎn)，與國內(nèi)外現(xiàn)有抗瘧藥復(fù)方比較，具有較強(qiáng)的競爭實力。作者簡介：宋建平(1964-)，男，副教授，現(xiàn)廣州中醫(yī)藥大學(xué)98級