餐后生物等效性研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)的一般考慮學(xué)習(xí)資料

1、餐后生物等效性研究 試驗(yàn)設(shè)計(jì)的一般考慮精品資料僅供學(xué)習(xí)與交流，如有侵權(quán)請(qǐng)聯(lián)系網(wǎng)站刪除 謝謝5發(fā)布日期20110509欄目化藥藥物評(píng)價(jià) >>綜合評(píng)價(jià)標(biāo)題餐后生物等效性研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)的一般考慮作者王凌張玉琥部門化藥藥學(xué)二部正文內(nèi)容食物極有可能影響制劑的體內(nèi)溶出和/或藥物吸收，從而改變藥物的生物利用 度。同一藥物的不同制劑之間由于處方工藝不同，食物對(duì)其釋藥及吸收的影響很 有可能不同。食物可通過(guò)多種方式改變藥物的生物利用度，包括：?延緩胃排空由于食物能降低胃排空速率，增加藥物在胃內(nèi)的停留時(shí)間，可使對(duì)酸不穩(wěn)定的藥 物分解破壞增加。但對(duì)于某些溶出較慢的藥物，由于食物延長(zhǎng)了藥物在胃中停留 時(shí)間，可

2、能有利于該類藥物的吸收。止匕外，食物的存在可吸附水分，增加腸道內(nèi) 容物的粘度，妨礙藥物向胃腸道壁的擴(kuò)散，如地高辛、奎尼丁、地西泮、西咪替 丁、格列苯月尿等，均受此影響導(dǎo)致吸收的減慢和減少 1，2。?刺激膽汁流量食物（尤其是高脂肪飲食）可促進(jìn)膽汁的分泌，膽汁中膽酸鹽是具有表面活性的物質(zhì)，能增加難溶性藥物的溶出速度和溶解度，從而提高此類藥物的吸收3。?改變胃腸道（GI） pH空腹時(shí)胃液的pH值為1.42.1 ,進(jìn)食后pH值可增加至3.05.0 ;相對(duì)而言, 食物對(duì)于腸液pH影響較小。這些部位pH的改變都極有可能會(huì)改變藥物的溶解 度和溶出度，從而影響藥物的吸收4。?增加內(nèi)臟血流量餐后內(nèi)臟血流量增加，

3、從而可以提高一些肝提取率較高藥物的生物利用度， 如普奈洛爾、美托洛爾和肌屈嗪等3。?改變藥物的腸腔代謝近年來(lái)有關(guān)食物影響藥物代謝的研究報(bào)道越來(lái)越多，如葡萄柚汁能顯著抑制 CYP3A4的活性，因此大多數(shù)CYP3A4的底物都會(huì)因?yàn)橥咸谚种?，該酶?性被抑制而使藥物生物利用度增加。止匕外，煙草中的煙堿、酒中的乙醇可以誘導(dǎo) 肝微粒體氧化酶，已經(jīng)證實(shí)煙堿對(duì)安替比林、茶堿、普奈洛爾、氯丙嗪、氟哌噬 醇、氯氮平、地西泮等藥物都有酶促作用，從而影響藥物的生物利用度5。?與藥物發(fā)生化學(xué)相互作用食物可以對(duì)藥物分子產(chǎn)生吸附或螯合的作用，如四環(huán)素類、異煙肌等可與食 物中的Ca2+、Mg2+、Fe2+、Al3+等

4、形成難吸收的絡(luò)合物，不僅可導(dǎo)致吸收程度的 降低，同時(shí)也影響藥物療效。另外，有些藥物與食物中蛋白質(zhì)共存時(shí)，可被氧化 成二硫化物，使其生物利用度降低，如尼卡地平、氨葦西林、阿莫西林和頭抱菌 素類等。對(duì)于快速溶出的高溶解性、高滲透性藥物（BCS分類I的藥物）而言6,7,因 為此類藥物的吸收大多與酸堿度和吸收部位無(wú)關(guān)，對(duì)溶出差異不敏感，因此食物 對(duì)其生物利用度的影響不會(huì)太顯著。然而，對(duì)于其他普通制劑（ BCS II類、”類 和IV類藥品）以及所有的緩釋制劑，其體內(nèi)溶出和/或藥物吸收更易受到食物的 影響，造成生物利用度的改變。不同制劑之間由于處方工藝的不同，食物對(duì)其生 物利用度的影響亦可能不同，如果沒(méi)有

5、開(kāi)展餐后生物等效性研究，則很難預(yù)測(cè)食 物對(duì)制劑生物利用度影響的相對(duì)趨勢(shì)和程度，以及對(duì)生物等效性證據(jù)的影響。因 此，餐后生物等效性研究不應(yīng)該被忽視。除空腹?fàn)顟B(tài)下的生物等效性研究外，所有緩釋口服固體制劑都應(yīng)該開(kāi)展餐后 生物等效性研究。止匕外，也建議在飽腹?fàn)顟B(tài)下對(duì)所有口服給藥普通制劑開(kāi)展生物 等效性研究，但是下列情況除外：所含藥物本身具有高溶解性和高滲透性（BCS中I類藥物），受試制劑和參 比制劑均能迅速溶出且溶出情況相似；或者在參比制劑說(shuō)明書的用法用量?jī)?nèi)容中 陳述該產(chǎn)品只在空腹情況下服用；或者在參比制劑說(shuō)明書中未說(shuō)明食物對(duì)吸收的 影響。除上述幾種情況外，一般均應(yīng)在空腹生物等效性研究的基礎(chǔ)上與原研制

6、劑 進(jìn)行餐后生物等效性試驗(yàn)。餐后生物等效性研究設(shè)計(jì)可參考以下總體思路 網(wǎng)。A.總體設(shè)計(jì)無(wú)論是普通或者緩釋制劑，在研究食物對(duì)生物利用度的影響時(shí)，推薦開(kāi)展一 項(xiàng)隨機(jī)分組、平衡分組人數(shù)、單劑量服藥、兩組對(duì)照（飽腹與空腹?fàn)顟B(tài)）、雙周 期、雙順序交叉設(shè)計(jì)的試驗(yàn)研究。同空腹生物等效性研究類似，在餐后生物等效性研究中，在兩個(gè)治療期之間也應(yīng)間隔足夠長(zhǎng)的藥物清洗期。B.受試者的選擇餐后生物等效性研究中受試者的選擇可參照空腹生物等效性研究設(shè)計(jì)，可在 普通人群中選擇健康志愿者開(kāi)展。如果出于安全性考慮不能入選健康受試者，則 同樣可以研究患者人群。C.劑量一般而言，應(yīng)使用藥物制劑擬定的最高劑量進(jìn)行餐后生物利用度研究。對(duì)

7、于 仿制藥中的多種規(guī)格的產(chǎn)品，如果使用最高規(guī)格開(kāi)展了餐后生物等效性研究，可 根據(jù)溶出比較結(jié)果，豁免一個(gè)或多個(gè)低規(guī)格的生物等效性研究。在餐后生物等效 性研究中所采用的批次和規(guī)格的產(chǎn)品，應(yīng)與空腹生物等效性試驗(yàn)中一致。D.試驗(yàn)餐為使食物能夠最大程度地影響藥物的生物利用度，建議在餐后生物等效性研 究中所使用的營(yíng)養(yǎng)餐，預(yù)計(jì)能夠產(chǎn)生最大的胃腸道生理學(xué)效應(yīng)。推薦使用高脂肪 （約占食物中總卡路里的50%）、高熱量餐（約含有800至1000卡路里）作為 餐后生物等效性研究的試驗(yàn)用餐。該試驗(yàn)餐約可從蛋白質(zhì)、碳水化合物和脂肪中 分別產(chǎn)生150、250和500-600卡路里的熱量（推薦一份典型的試驗(yàn)用西餐包 括：兩份

8、黃油煎蛋、兩片培根、兩片黃油吐司、4盎司煎土豆餅以及8盎司全脂牛奶。一份試驗(yàn)用中餐包括：豬肉（肥瘦比為 2: 1） 75g,煎蛋1枚，油菜 100g，總共使用約20ml菜籽油烹飪，主食為饅頭100g ,稀飯150ml。該試驗(yàn)餐 也可用其他營(yíng)養(yǎng)餐來(lái)替代，只要具有相似的蛋白、碳水化合物和脂肪含量而且膳 食量和食物黏度相當(dāng)）。在試驗(yàn)報(bào)告中應(yīng)給出試驗(yàn)餐的卡路里熱量明細(xì)單。如果 試驗(yàn)中使用與上述卡路里細(xì)目分類不同的營(yíng)養(yǎng)餐，申辦者需要提供使用該種營(yíng)養(yǎng) 餐的科學(xué)依據(jù)。E.服藥方式通常情況，餐后立刻服藥時(shí)食物對(duì)生物利用度的影響最為顯著。此時(shí)食物中 的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、食物量及食物溫度都將引起胃腸道的生理學(xué)變化，從而影

9、響藥物的 通過(guò)時(shí)間、腔道內(nèi)溶出、藥物透膜過(guò)程以及全身的生物利用度。在空腹過(guò)夜至少10小時(shí)之后，受試者服用藥物制劑前 30分鐘開(kāi)始攝入推薦 營(yíng)養(yǎng)餐，應(yīng)在30分鐘內(nèi)完成；服藥時(shí)間在開(kāi)始進(jìn)食后 30分鐘，受試者用240毫 開(kāi)水送服藥物制劑。服藥后至少4小時(shí)內(nèi)不得進(jìn)食。除服藥前和服藥后 1小時(shí)， 在其他時(shí)間可以按需飲水。受試者在每一研究階段的同一時(shí)間按計(jì)劃攝入食用標(biāo) 準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)餐。F.樣本采集按預(yù)定時(shí)間點(diǎn)采集受試者的生物體液(通常為血漿)樣本，用于繪制原形藥 的完整血藥濃度時(shí)間曲線。某些情況下，也可測(cè)定血漿中的其他成分，例如：活 性代謝產(chǎn)物。試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)考慮到藥物與食物同服可改變藥物血藥濃度時(shí)程的可 能性

10、，因此空腹和進(jìn)食試驗(yàn)可以具有不同的樣本采集時(shí)間點(diǎn)。以抗病毒藥物恩替 卡韋(Entecavir)為例，食物可對(duì)該藥的體內(nèi)過(guò)程產(chǎn)生極其顯著的影響(見(jiàn)下 圖)，在禁食狀態(tài)下，藥物約在1小時(shí)內(nèi)達(dá)峰，并迅速消除；而在進(jìn)食狀態(tài)下， 藥物的達(dá)峰時(shí)間延遲到4小時(shí)左右，并且服藥后1小時(shí)內(nèi)，血漿藥物濃度極低。 因此對(duì)于此藥的餐后生物等效性試驗(yàn)可以適當(dāng)減少初始階段的取樣點(diǎn)，而增加4小時(shí)左右的取樣點(diǎn)。-15100246S10Time (hr)圖食物對(duì)恩替卡韋陣內(nèi)過(guò)程的隨啕(數(shù)據(jù)來(lái)源！ Clinical Pharmacology Phase I Studies and Early7 Drug Develapment&#

11、187; Rob ertson S. US FDA)0從審評(píng)實(shí)踐來(lái)看，目前食物對(duì)生物利用度影響的研究在國(guó)內(nèi)尚未引起足夠的 重視。隨著國(guó)內(nèi)研發(fā)水平及審評(píng)技術(shù)要求的提高，對(duì)于仿制藥物，均應(yīng)當(dāng)在空腹 給藥生物等效行研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)行餐后給藥的生物等效性試驗(yàn)，證實(shí)在進(jìn)食狀 態(tài)下與被仿品亦具有生物等效性。在生物等效性試驗(yàn)審評(píng)中提出對(duì)餐后生物等效 性的要求是必然的趨勢(shì)，這一點(diǎn)希望引起研發(fā)者及早予以重視。參考文獻(xiàn)1Soffer EE, Adrian TE. Effect of meal composition and sham feeding on duodenojejunal motility in hu

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