臨床藥理學(xué)復(fù)習(xí)總結(jié)

1、第一章緒論臨床藥理學(xué)（clinicalpharmacology）研究藥物在人體內(nèi)的作用規(guī)律及藥物與機體相互作用的學(xué)科。以藥理學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)，闡述藥動學(xué)、藥效學(xué)、藥物不良反應(yīng)及藥物相互作用的規(guī)律。臨床藥理學(xué)研究有助于發(fā)現(xiàn)新藥的作用特點和開發(fā)更有價值的新品種。臨床藥理學(xué)信息有助于藥物的個體化治療。臨床藥理學(xué)有助于改變不合理用藥。開展中藥的臨床藥理學(xué)研究，促進中藥劑型的改良、中藥有效成分的分離提取和臨床療效的提高。臨床藥理學(xué)的研究內(nèi)容：一、臨床藥動學(xué)研究:研究藥物在正常人與患者體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄的規(guī)律。新藥的生物利用度或生物等效性研究。（生物等效性：兩種不同制劑具有相同的生物利用度。）二

2、、臨床藥效學(xué)研究:研究藥物對人體（包括老、幼、正常人與病人）生理與生化功能的影響和臨床效應(yīng)，以及藥物的作用機制。目的：1.確定治療劑量，以得到最大的療效和最少的副作用。2.觀察劑量、療程和不同給藥途徑與療效之間的關(guān)系。三、藥物安全性研究：內(nèi)容：新藥的臨床試驗、毒理學(xué)研究、藥物相互作用研究。新藥IIV期臨床試驗均以安全性研究為重要內(nèi)容。毒理學(xué)研究：在研究藥物療效時同時觀察藥物可能發(fā)生的不良反應(yīng)，并分析其發(fā)生原因，提出可能的防治措施。藥物相互作用研究：觀察兩種以上的藥物合并或先后序貫使用時，對藥物作用的影響（增強或減弱），特別注意要防止產(chǎn)生有害的不良反應(yīng)。目的：充分認識藥物的不良反應(yīng)，尋找避免或減

3、少不良反應(yīng)的途徑和方法，保障藥物治療的有效性和安全性。臨床藥理學(xué)的學(xué)科任務(wù)：一、新藥的臨床研究與評價：評價新藥的有效性和安全性。新藥指未曾在我國境內(nèi)上市銷售的藥品。已生產(chǎn)的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應(yīng)證或制成新的復(fù)方制劑，亦按新藥管理。二、市場藥物再評價：根據(jù)醫(yī)學(xué)的最新水平，從臨床藥理、藥物流行病學(xué)、藥物經(jīng)濟學(xué)及藥物政策等方面，對已批準上市的藥品在社會人群中的不良反應(yīng)、療效、用藥方案、穩(wěn)定性及費用是否符合安全、有效、經(jīng)濟的合理用藥原則做出科學(xué)評價和估計。藥物再評價的結(jié)果是遴選國家基本藥物、非處方藥物等的重要依據(jù)。三、藥物不良反應(yīng)監(jiān)測：四、教學(xué)與培訓(xùn)：五、技術(shù)咨詢服務(wù)：新藥臨床試驗：

4、I期臨床試驗：是初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗。目的是在健康志愿者中研究人體對藥物的耐程度并通過藥物動力學(xué)研究，了解藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、消除的規(guī)律，為n期臨床試驗提供安全有效的合理試驗方案。耐受性試驗：確定最小初試劑量、最大試驗劑量。藥動學(xué)研究：單次給藥、多次給藥、進食對口服藥物吸收的影響、人體內(nèi)外血漿蛋白結(jié)合率的研究。n期臨床試驗：是隨機雙盲對照臨床試驗。對新藥有效性及安全性做出初步評價，推薦臨床給藥劑量。目的：確定試驗新藥是否安全有效，與對照藥比較有多大的治療價值，找出最佳治療方案，對其有何不良反應(yīng)及危險性做出評價并提供防治方法。對照試驗：比較兩組病人的治療結(jié)果，一組服用試驗藥

5、物，另一組服用已知有效藥物（標準藥物）作為陽性對照，或用無藥理效應(yīng)的安慰劑作為陰性對照。盲法試驗：不讓醫(yī)生和病人知道每一個具體的受試者接受的是試驗藥還是對照藥，分單盲和雙盲。安慰劑：是把沒有藥理活性的物質(zhì)如乳糖、淀粉等，用來作為臨床對照試驗中的陰性對照。出期臨床試驗：是n期臨床試驗的延續(xù)，目的是在較大范圍內(nèi)進行新藥療效和安全性評價。要求在n期臨床試驗的基礎(chǔ)上除增加臨床試驗的病例數(shù)之外，還應(yīng)擴大臨床試驗單位。多中心臨床試驗單位應(yīng)在臨床藥理基地中選擇，一般不少于3個。每個中心的病例數(shù)據(jù)不得少于20例。對此階段的各項要求與n期基本相似，但一般不要求雙盲法。IV期臨床試驗：也稱上市后監(jiān)察（postma

6、rketingsuneillance）其目的在于進一步考查新藥的安全有效性，即在新藥上市后，臨床廣泛使用的最初階段，對新藥的療效、適應(yīng)證、不良反應(yīng)、治療方案可進一步擴大臨床試驗，以期對新藥的臨床應(yīng)用價值做出進一步評價，進一步了解的療效、適應(yīng)證與不良反應(yīng)情況，指導(dǎo)臨床合理用藥。擴大臨床試驗特殊對象臨床試驗：針對特殊人群（小兒、孕婦、哺乳期婦女、老人及肝腎功能不全的患者）的不同情況，設(shè)計臨床試驗方案補充臨床試驗：重點是適應(yīng)證的有效性觀察或不良反應(yīng)考察臨床藥理學(xué)試驗中也必須遵循Fisher提出的重復(fù)、隨機、對照”三項基本原則。1、對照：設(shè)置對照是為受試新藥提供可以比較的參比值。對照組必須做到與受試藥

7、組同時、同地和同條件。隨機平行對照試驗：將受試對象隨機、均衡地分為二組或多組，各組分別用藥進行比較。交叉對照試驗：同一患者進行自身對照試驗，也可在不同患者中進行組間交叉對照試驗。序貫對照試驗：將受試者配對后隨機分配到兩個處理組，每得到一對試驗結(jié)果就進行一次統(tǒng)計分析，直至以一定的顯著性水平得出結(jié)論，即可結(jié)束試驗。2、隨機：目的：將患者均勻地分配到各組而不受試驗者主觀意志或客觀條件的影響。注意：隨機并非隨意，但有時絕對隨機并非能滿足設(shè)計需要。單純隨機抽樣。均衡順序隨機。3、盲法試驗：分類：雙盲和單盲雙盲法的目的是為了排除病人及醫(yī)務(wù)人員主觀偏因?qū)υ囼灲Y(jié)果的影響單盲法，僅對病人保密而不對醫(yī)生保密。臨床

8、試驗中以雙盲法作為優(yōu)先選擇的方法。4、安慰劑：它是指沒有藥理活性的物質(zhì)如乳糖、淀粉等制成與試驗藥外觀、氣味相同的制齊山作為臨床對照試驗中的陰性對照物。主要是因為試驗中患者的心理因素對病情變化、藥物療效都會產(chǎn)生較大的影響。臨床試驗的道德要求：赫爾辛基宣言堅持符合醫(yī)學(xué)目的的科學(xué)研究維護受試者的權(quán)益尊重受試者的人格和知情同意的權(quán)利三、治療藥物監(jiān)測與藥物個體化治療藥物監(jiān)測（TMD）:又稱為臨床藥動學(xué)監(jiān)測（CPM）,是在藥物治療過程中，測定血液或其他體液中的藥物濃度，分析藥物濃度與療效和毒性間的關(guān)系，進而設(shè)計或調(diào)整給藥方案。對大多藥物而言，藥理作用的強弱和持續(xù)時間，與藥物的受體部位的濃度呈正比。測定血液

9、中的藥物濃度尤其是血漿藥物濃度（血藥濃度）可以間接地反映藥物在靶標部位的濃度。血藥濃度與療效的相關(guān)性遠遠高于藥物劑量與療效的相關(guān)性。在臨床上，并不是所有的藥物或在所有的情況下都需要進行TDM。血藥濃度只是藥效的間接指標。當藥物本身具有客觀而簡便的效應(yīng)指標時，就不必進行血濃監(jiān)測。TDM的臨床指征：藥物的有效血濃度范圍狹窄。同一劑量可能出現(xiàn)較大的血藥濃度范圍差異的藥物，如三環(huán)類抗抑郁藥；具有非線形藥代動力學(xué)特征的藥物，如苯妥英鈉、茶堿、水楊酸等；肝腎功能不全或衰竭的患者使用主要經(jīng)肝代謝消除（茶堿等）或腎排泄（氨基此類抗生素等）的藥物時。以及胃腸道功能不良的患者口服某些藥物時；長期用藥的患者，依從性

10、差，不按醫(yī)囑用藥；或者某些藥物長期使用后產(chǎn)生耐藥性；或誘導(dǎo)（抑制）肝藥酶的活性而引起的藥效降低（或升高），以及原因不明的藥效變化；懷疑藥物中毒，尤其有的藥物中毒癥狀與劑量不足癥狀類似，而臨床又不能辨別的。合并用藥產(chǎn)生相互作用而影響療效的；決定是否進行TDM的原則：a.病人使用了適用其病癥的最佳藥物b,藥效不易判斷？c.血藥濃度與藥效相關(guān)d,藥動學(xué)參數(shù)因病人內(nèi)在的變異或其它干擾因素而不可預(yù)測e病人在治療期間受益于TDMf血藥濃度測定的結(jié)果會顯著改變臨床決策并提供更多的信息TMD檢測流程：申請-取樣-測定段據(jù)處理-解釋結(jié)果取樣時間：?單劑量給藥時，根據(jù)藥物的動力學(xué)特點，選擇藥物在平穩(wěn)狀態(tài)時取血。?

11、多劑量給藥時，在血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)后采血，以考察與目標濃度（安全有效范圍）的符合程度。多在下一次給藥前采取血樣，所測濃度接近谷濃度，稱偏谷濃度。?懷疑中毒或急救時，隨時采血。測定對象：1,原形藥物濃度；2.游離藥物濃度；3.活性代謝物；4,對映體的監(jiān)測測定方法：光譜法，色譜法，免疫法，毛細管電泳法。TMD結(jié)果的解釋：了解患者情況，建立藥歷-根據(jù)信息，解釋血藥濃度與藥物作用毒性之間的關(guān)系，設(shè)計個體化方案-治療方案調(diào)整給藥個體化：借助TMD手段，通過測定體液中的藥物濃度，計算出各種藥動學(xué)參數(shù)，然后設(shè)計出針對患者個人的給藥方案，這種方式稱為給藥個體化。在根據(jù)病情和適應(yīng)證選定最佳藥物之后，通常指確定藥物

12、的劑型、給藥途徑、劑量、給藥間隔及給藥時間、療程等。有效血藥濃度范圍（又稱治療窗）通常是指最低有效濃度（MEC肖最低中毒濃度（MTC）之間的血藥濃度范圍。有效血藥濃度范圍是一個統(tǒng)計學(xué)結(jié)論，建立在大量臨床觀察的基礎(chǔ)之上，是對大部分人而言的有效且能很好耐受的范圍，并不適用于每個人和每一個具體情況。設(shè)計或調(diào)整給藥方案，首先必須明確兩點：（1）目標血藥濃度范圍（2）藥代動力學(xué)參數(shù)的確定。選定最佳藥物、藥物的劑型和給藥途徑。流程：治療決策-處方及初劑量設(shè)計-調(diào)劑、投藥-觀察-抽血-血藥濃度監(jiān)測-藥動學(xué)處理-按患者個體化特點調(diào)整給藥方案。初始給藥方案設(shè)計：負荷劑量和維持劑量：反復(fù)用藥時，在體內(nèi)藥物蓄積達到

13、穩(wěn)態(tài)濃度后，攝入量等于消除量，此時攝入量即為維持劑量Dm。若要迅速達到治療有效濃度，必須增加初始用藥劑量，即負荷劑量Dm。負荷劑量為維持劑量與給藥間隔末體內(nèi)殘留量之和。給藥間隔：給藥間隔時間的主要依據(jù)是藥物的半衰期。利用血藥濃度調(diào)整給藥方案：穩(wěn)態(tài)一點法：多次用藥當血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)水平時，采血測定血藥濃度，若此濃度與目標濃度相差較大，可根據(jù)下式對原有的給藥方案進行調(diào)整。D'=DX（C'/C）D原劑量C目標濃度D'校正劑量C測得濃度。（1）使用該公式的條件是，血藥濃度與劑量成線性關(guān)系。（2）采血必須在血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)后進行，通常多在下一次給藥前，所測即為偏谷濃度。重復(fù)一點法

14、：先后給予病人兩次試驗劑量，每次給藥后采血一次，采血時間須在消除相的同一時間，準確測定兩次血樣的濃度，即可求算出消除速率常數(shù)K和表觀分布容積Vd。此法適用于一些藥動學(xué)參數(shù)與正常值或群體參數(shù)偏離較大的病人。腎衰時的給藥方案：肌酎清除率是評價腎功能的常用指標。肌酎清除率可由血清肌酎值求出。對于某些以腎排泄為主的藥物，如地高辛，當腎功能嚴重受損時，其消除速率常數(shù)K及消除半衰期t1/2顯著增大，應(yīng)根據(jù)腎功能修正參數(shù)和調(diào)整劑量，避免毒性反應(yīng)。五、藥物的臨床研究新藥指未曾在我國境內(nèi)上市銷售的藥品。已生產(chǎn)的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應(yīng)證或制成新的復(fù)方制劑，亦按新藥管理。按藥品類型分為中藥和天然藥

15、物，化學(xué)藥品，生物制品（治療性，預(yù)防性）新藥研發(fā)特點：創(chuàng)新性，高風(fēng)險，高投資，周期長新藥申請需提供：藥學(xué)資料，藥理毒理學(xué)資料，臨床研究資料。已有相關(guān)文章發(fā)表的資料可由提供文獻資料。與新藥研發(fā)相關(guān)的機構(gòu)：注冊申請單位（制藥企業(yè)，研究所），研究機構(gòu)（安全評價中心一臨床前研究；藥物臨床試驗機構(gòu)一臨床研究），藥政管理部門（注冊司（藥品審評中心-新藥審評技術(shù)部門）；安監(jiān)司（認證中心-藥物臨床試驗機構(gòu)認證）；省食品藥品監(jiān)督管理局注冊處）。新藥臨床研究：新藥開發(fā)研究后期的臨床藥理學(xué)研究，以認識新藥用于人體的安全有效性。根據(jù)不同類別新藥的技術(shù)要求分為臨床試驗（I,m,m,iv期）和生物等效性試驗。藥物臨床試驗

16、質(zhì)量管理規(guī)范GCP是臨床試驗全過程的標準規(guī)范，包括方案設(shè)計，組織實施，稽查，總結(jié)和報告。實施GCP的意義：醫(yī)學(xué)倫理原則，充分保障受試者的權(quán)益和健康。強調(diào)科學(xué)規(guī)范、言金誠信，確保試驗數(shù)據(jù)準確可靠，為藥物臨床研究評估提供科學(xué)真實的臨床數(shù)據(jù)。強調(diào)質(zhì)量控制，提高新藥研究監(jiān)督管理水平?？s小發(fā)展中國家與發(fā)達國家藥物臨床試驗差距有利于國際多中心臨床試驗同期實施。赫爾辛基宣言申辦方；研究者；倫理委員會；SFDA;受試者。藥物的臨床試驗：I期臨床試驗：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。n期臨床試驗：治療作用初步評價階段。目的是初步評價藥物對目標

17、適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也為III期臨床試驗研究設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。出期臨床試驗：治療作用的確證階段。目的是進一步驗證藥物對目標適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風(fēng)險關(guān)系，最終為藥物注冊申請的審查提供充分依據(jù)。IV期臨床試驗：也稱上市后監(jiān)察（postmarketingsuneillance）新藥上市后應(yīng)用研究階段。目的是考察在廣泛使用條件下的藥物療效和不良反應(yīng)，評價在普通或特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系以及改進給藥劑量等。各期臨床試驗基本要求分期研究內(nèi)容受限者試驗例數(shù)與要求備注I耐受性試臉、藥健康忐愿20%。例初步人體安代動力學(xué)試臉者1必要全性試驗叼為患者）II，中心

18、臨床試驗患并三】00對治療作用初步探索階段擴大的各中心庫患者試臉組于治療作用引床試驗3。0例證階段IV上市后監(jiān)測患者開放實驗大范圍的不三加口。例艮反應(yīng)觀察生物等效性試驗：指用生物利用度研究的方法，以藥動學(xué)參數(shù)為指標，比較同一種藥物的相同或不同劑型的制劑，在相同的試驗條件下，其活性成分吸收程度和速度有無統(tǒng)計學(xué)差異的人體試驗。生物利用度指藥物吸收入血液循環(huán)的程度和速率。（絕對，相對）受試制劑與標準參比制劑的試驗設(shè)計和分析是基于以下假設(shè)：兩藥物的吸收程度和吸收速度相同即認為生物等效，他們的治療效果也應(yīng)相同。目前SDA規(guī)定的新藥生物等效性評價方法有兩種：臨床隨機對照試驗（100對病例）及生物利用度試驗

19、O18例受試者）藥劑等效性：相同劑量的同一藥物制成同一劑型，其質(zhì)量指標符合同一規(guī)定標準時所具有的質(zhì)量性質(zhì)。藥劑等效性是藥物制劑生產(chǎn)、流通與使用時的最低質(zhì)量要求。生物等效性：是指藥物制劑的臨床療效、不良反應(yīng)與毒性的一致性。即同一種藥物的不同制劑在相同的實驗條件下，給予相同劑量，其吸收速度和程度沒有明顯的差異。它是通過相對生物利用度研究，評價同種藥物不同制劑內(nèi)在質(zhì)量是否相等。平均生物等效性ABE以受試藥和參比藥的生物利用度參數(shù)平均值為考察指標的生物等效性評價方法稱為ABE方法。目前科學(xué)界已公認，用生物等效性來評價制劑的治療等效是最合適的標準。生物等效性是藥政管理部門批準新藥的重要依據(jù)。六、藥品的注

20、冊與管理藥品是指用于預(yù)防治療診斷認得疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的功能并規(guī)定有適應(yīng)癥、用法和用量的物質(zhì)。仿制藥是指按已過專利保護期的原創(chuàng)藥的國家標準，制備的藥品。基本藥物是指為保證大多數(shù)人獲得基本的醫(yī)療預(yù)防和保健服務(wù)，在任何時候都能有足夠的數(shù)量，可靠的質(zhì)量，適當?shù)膭┬?，并且以個人和社會均可負擔(dān)的價格獲得的藥品。各國藥物政策的基本共同點：保障基本藥物的生產(chǎn)供應(yīng)和可獲得性。保證向公眾提供安全有效質(zhì)量合格的藥品。改善臨床處方和藥品調(diào)配行為，提高合理用藥水平。在推廣基本藥物目錄的使用過程中，通過制定和推廣使用標準治療指南和處方集，以期實現(xiàn)臨床用藥安全有效方便經(jīng)濟的目標處方藥POM指必須憑執(zhí)業(yè)醫(yī)師處方才可在正規(guī)

21、藥房或藥店調(diào)配購買和使用的藥品。非處方藥OTC之經(jīng)過國家藥品監(jiān)督管理部門批準，不需要憑執(zhí)業(yè)醫(yī)師處方，消費者可自行判斷購買和使用的藥品。紅色標識用于甲類非處方藥，須在藥店由執(zhí)業(yè)藥師或藥師指導(dǎo)下購買和使用。綠色標識用于乙類非處方藥，安全性更高，無需醫(yī)師或藥師的指導(dǎo)就可以購買和使用。我國非處方藥的遴選原則是應(yīng)用安全，療效確切，質(zhì)量穩(wěn)定，使用方便。七、妊娠期與哺乳期婦女用藥1 .掌握妊娠期用藥的基本原則2 .掌握影響胎盤藥物轉(zhuǎn)運的因素基本原則明確診斷和用藥指征盡量選擇對孕婦及胎兒無害或毒性小的藥物，采用適當劑量、給藥途徑及給藥間隔時間權(quán)衡所用藥物對孕婦疾病治療與藥物對胎兒導(dǎo)致可能的損害之間的利弊，注意

22、隨時調(diào)整劑量或及時停藥，甚至先終止妊娠，再用藥盡量避免使用新藥或孕婦自用偏方、秘方影響胎盤藥物轉(zhuǎn)運的因素藥物的脂溶性脂溶性高的藥物易經(jīng)胎盤擴散進入胎兒血循環(huán)。藥物分子的大小分子量?。?50-500）的藥物易通過胎盤。藥物的解離度離子化程度低的經(jīng)胎盤滲透較快。與蛋白的結(jié)合率負相關(guān)胎盤血流量分娩時胎盤血循環(huán)受阻，藥物轉(zhuǎn)運減緩羊水腸道循環(huán)藥物經(jīng)胎盤屏障轉(zhuǎn)運到胎兒體內(nèi)并經(jīng)羊膜進入羊水中，羊水內(nèi)的藥物（游離型）為胎兒皮膚吸收或胎兒吞咽入胃腸道吸收（妊娠第12周后），并入血液循環(huán)，其代謝產(chǎn)物有尿排泄，排泄的藥物又可被胎兒吞咽羊水而重吸收藥物對胎兒危害的分類標準A類（0.7%）:動物實驗和臨床觀察未見對胎兒

23、有損害，是最安全的一類。安全B類（19%）:對人類無危害證據(jù)，動物實驗對胎仔無害，但在人類尚無充分研究。多種臨床常用藥屬此類，如青霉素、磺胺類、丙磺舒等。相對安全。C類（66%）:不能除外危害性，動物實驗可能對胎仔有害或缺乏研究，在人類尚無有關(guān)研究。如硫酸慶大霉素、氯霉素、異丙腎上腺素、叱嗪酰胺等。使用時需權(quán)衡藥物對孕婦的游離型和胎兒的危險性。權(quán)衡利弊后慎用D類（7%）:有對胎兒危害的明確證據(jù)。但治療孕婦疾病的療效肯定，又無代替藥物，權(quán)衡利弊后再應(yīng)用，如抗驚厥藥苯妥英鈉、丙戊酸鈉等。萬不得已時才可使用。X類（7%）:證實對胎兒有危害，妊娠期禁用的藥物。（例如：己烯雌酚、沙利度胺、利巴韋林）。絕

24、對禁止使用。藥物的乳汁轉(zhuǎn)運血乳屏障：毛細血管內(nèi)皮、內(nèi)皮-間質(zhì)、基底膜、細胞膜、腺上皮細胞影響藥物乳汁轉(zhuǎn)運的因素- 母體血藥濃度- 藥物分子量：200亦通過擴散進入乳汁- 藥物的解離度與脂溶性：弱堿性藥物更易由血漿進入乳汁- 藥物的蛋白結(jié)合率M:P（Milk:plasmaratio）:藥物在乳汁中與在血漿中濃度的比值。紅霉素（0.41）、巴比妥類（0.5）、四環(huán)素（0.58）乳兒血漿白蛋白含量少，與藥物結(jié)合率低，游離型藥物濃度增高，可為成人或年長兒的1-2倍乳兒肝功能尚未完善，影響多種藥物代謝乳兒腎小球濾過率低，對藥物清除率較低哺乳期婦女用藥注意事項嚴格掌握適應(yīng)癥，盡可能選擇已明確對乳兒安全無不

25、良影響的藥物用藥時間可選在哺乳剛結(jié)束后，盡可能將下次哺乳時間間隔在4h以上若應(yīng)用劑量較大或療程較長，最好能監(jiān)測乳兒血藥濃度，并調(diào)整用藥與哺乳最佳間隔時間對于必需使用的藥物，而不能證實該藥物對乳兒是否安全時，可暫停哺乳若哺乳婦女應(yīng)用的藥物亦適用于治療乳兒的疾病時，則通常不影響哺乳。八、新生兒及兒童用藥1 .了解導(dǎo)致新生兒用藥體內(nèi)蓄積的原因2 .掌握新生兒藥物分布的因素3 .掌握新生兒的常用藥物及注意事項。4 .名詞：表觀分布容積新生兒：系指胎兒從出生至生后28d的小兒。藥物吸收的特點：經(jīng)口給藥的吸收：胃粘膜發(fā)育不全；胃酸分泌少；膽汁分泌少；胃腸蠕動緩慢；主動轉(zhuǎn)運機制弱。注射給藥的吸收：皮下注射容

26、量小、吸收少；肌肉注射不宜較大劑量和多次注射靜脈給藥問題：刺激性藥物引起血栓性靜脈炎；藥物滲出引起組織損傷；藥物高滲引起的顱內(nèi)出血和壞死性腸炎藥物在新生兒體內(nèi)蓄積的因素1）新生兒血漿蛋白含量低，同時血漿蛋白與藥物的結(jié)合能力低，游離型藥物比例高,表觀表觀分布容積大。2）小兒脂肪含量少，體液比例高，水溶性藥物表觀分布容積大。3）肝功能不健全，藥物生物轉(zhuǎn)化速度慢，t1/2延長；4）腎小球濾過率低，藥物排出速度慢，t1/2延長；影響新生兒藥物分布的因素：新生兒的早期，藥物分布與組織器官的血流量成正比，但最終分布取決于組織器官大小、脂肪含量、體液pH、藥物脂溶性和與血漿蛋白結(jié)合率、體內(nèi)各種屏障等諸多因素

27、的影響。1 .體液及細胞外液容量大2 .脂肪含量低3 .血漿蛋白結(jié)合率低4 .血腦屏障發(fā)育不完全5 .水鹽代謝調(diào)節(jié)功能弱表觀分布容積（Vd）藥物的表觀分布容積指在藥物充分均勻分布的假設(shè)前提下，體內(nèi)全部藥物按血中同樣濃度溶解時所需的體液總?cè)莘e。Vd越小，藥物排泄越快，在體內(nèi)存留時間越短；分布容積越大，藥物排泄越慢，在體內(nèi)存留時間越長。藥物代謝的特點：肝臟為藥物代謝最主要的器官，藥物代謝過程包括I相反應(yīng)（氧化、還原、水解反應(yīng)）和n相反應(yīng)（結(jié)合反應(yīng)）。新生兒肝內(nèi)參與I、n相反應(yīng)的酶活性均低，因此藥物在肝內(nèi)的代謝率減慢，半衰期延長,僅按公斤體重給藥亦造成藥物的蓄積作用，如氯霉素所致的“灰嬰綜合征”。新

28、生兒肝微粒體酶發(fā)育不足，藥物氧化作用降低，葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶發(fā)育不足，也使藥物的代謝過程障礙。藥物排泄的特點：1 .腎小球數(shù)量少2 .腎血流量少3 .腎小球濾過率低4 .尿?夜pH值低5 .對水鹽調(diào)節(jié)能力差6 .以原形排泄的藥物排出速度下降常用藥物及注意事項抗菌藥物：氯霉素-灰嬰綜合征；四環(huán)素類-四環(huán)素牙；磺胺類-新生兒核黃疸；氟唾酮酸類-兒童及青少年軟骨損害氨基此類一致第八腦神經(jīng)損害抗癲癇藥物：中毒時發(fā)作增加除卡馬西平外，對認知功能的損傷糖皮質(zhì)激素：控制劑量，防止感染新生兒用藥的特有反應(yīng)：對藥物有超敏反應(yīng)：嗎啡的呼吸抑制；阿司匹林致瑞夷綜合征；強心昔易發(fā)生中毒；氯丙嗪誘發(fā)的麻痹性腸梗阻藥物所致

29、新生兒溶血、黃疸和核黃疸：維生素E缺乏的新生兒發(fā)生溶血幾率增加；母嬰ABO血型不合（母O,嬰A或B）;藥物與膽紅素競爭血漿蛋白結(jié)合部位；利福平抑制肝細胞對膽紅素的處理能力，使血清膽紅素水平上升；凡能抑制腸蠕動、抑制腸道菌群、損害肝功能的藥物，使血清膽紅素水平上升高鐵血紅蛋白癥出血九、老年人用藥掌握內(nèi)容老年人的用藥原則對老年人來說危險性高的藥物和不良反應(yīng)發(fā)生率高的原因老年人安全用藥的護理熟悉內(nèi)容老年人常見不良反應(yīng)了解內(nèi)容老年人藥物代謝特點和藥效學(xué)特點不良反應(yīng)發(fā)生率高的原因:用藥繁多藥動學(xué)和藥效學(xué)改變?yōu)E用非處方藥不必要的長期藥物治療老年人對藥物治療的依從性差老年藥理學(xué)：針對老年人機體的特點，研究藥

30、物的藥效學(xué)、藥動學(xué)和不良反應(yīng)的一門新興的藥理學(xué)分支學(xué)科。其研究目的是為了提高藥物對老年患者的治療效果，減少或避免藥物的毒副作用，解除老年人疾病的痛苦，提高老年機體和生命的素質(zhì)、改善生活質(zhì)量，提供老年患者合理用藥的科學(xué)依據(jù)。老年病五聯(lián)癥：跌倒，精神癥狀，大小便失禁，喪失生活能力，不活動。對多數(shù)藥物敏感性T作用增強T。少數(shù)藥物敏感性J藥物耐受性J不良反應(yīng)率T藥物不良反應(yīng)（ADR）:是指在正常用量情況下，由于藥物或藥物相互作用而發(fā)生意外、與防治目的無關(guān)的不利或有害反應(yīng)。包括：副作用、毒性反應(yīng)、過敏反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)。依從性：指病人按醫(yī)生規(guī)定進行治療、與醫(yī)囑一致的行為，習(xí)慣稱病人答作”耐受性：機體在連續(xù)多

31、次用藥后對藥物的反應(yīng)性降低。老年人的用藥原則受益：合理、確切五種藥物：同時用藥V5種小劑量：成人劑量1/4-1/3起擇時：最合適的用藥時間暫停用藥：發(fā)生任何新的癥狀切忌濫用藥，補藥要適當老年人安全用藥的護理：老年患者也應(yīng)做到用藥九忌：一忌任意濫用，二忌品種過多，三忌時間過長，四忌不遵醫(yī)囑，五忌生搬硬套，六忌亂用秘方、偏方、驗方，七忌濫用補藥，八忌頻繁更換藥品，九忌嗜藥成癮十、遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥遺傳藥理學(xué):研究機體遺傳因素對藥效學(xué)和藥動學(xué)影響的學(xué)科，通過研究影響遺傳性藥物反應(yīng)的基因差異（多態(tài)性），指導(dǎo)個體化藥物治療。藥物基因組學(xué)（Pharmacogenomics,PGx）:研究DNA如何影

32、響藥物反應(yīng)遺傳藥理學(xué)（Pharmacogenetics,PGt）:研究DNA變異如何引起藥物反應(yīng)差異，屬于藥物基因組學(xué)范疇蠶豆?。浩咸烟?-磷酸脫氫酶，G-6PD）缺乏部分人群在使用肌松藥琥珀膽堿后出現(xiàn)呼吸肌麻痹甚至死亡等異常反應(yīng)：琥珀膽堿酯酶（偽膽堿酯酶）存在基因變異某些病人口服異煙腫發(fā)生肝損害，有些病人發(fā)生外周神經(jīng)炎：N-乙酰化酶基因變異。個體存在異煙隊快代謝者和慢代謝者?？齑x者，血中異煙腫半衰期為45-110分鐘，肝臟毒性。慢代謝者，血中異煙腫半衰期為24.5小時。外周神經(jīng)毒性。雙生子研究進一步明確遺傳因素在藥物反應(yīng)差異中的重要作用人類基因組計劃（HGP）的實施有助于闡明藥物反應(yīng)差異的

33、遺傳機制。藥物反應(yīng)差異的生物學(xué)基礎(chǔ)：單核甘酸多態(tài)性（SNP）°SNP是造成藥物反應(yīng)性差異的主要原因。CYP450具有共同的結(jié)構(gòu)特征所有CYP450都含有一個非共價結(jié)合的血紅蛋白；牢固地結(jié)合在細胞內(nèi)膜上，是一種內(nèi)膜蛋白；均通過NADPH/NADH還原等價物以及氧分子來氧化底物。CYP2c9基因定位于10號染色體。CYP2C9代明12%的臨床常用藥如華法林、苯妥因、洛沙坦、依貝沙坦、甲苯磺丁月尿、氟伐他汀、托塞咪、三甲雙酮及各種非管體類抗炎藥如雙氯芬酸和布洛芬。它還參與一些前藥如環(huán)磷酰胺和異環(huán)磷酰胺以及前致癌物質(zhì)的激活。部分激素和內(nèi)源性物質(zhì)也是CYP2c9的底物，如孕酮、睪酮、花生四烯酸

34、和亞油酸等。CYP2c19為彳t謝S美芬妥英的氧化酶CYP3A是肝微粒體中含量豐富且底物范圍廣的一種CYP450酶。在臨床上代謝約60%的藥物，包括免疫抑制劑、抗腫瘤藥、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素等。可抑制CYP3A4的藥物：大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，陛類抗真菌藥物，H2受體拮抗劑，糖皮質(zhì)激素，口服避孕藥典型案例特非那定主要由CYP3A4弋謝為特非那定酸，該代謝物可發(fā)揮抗組胺作用，心臟毒性也比原型藥物顯著為低；CYP3A4活性下降時，特非那定血藥濃度明顯升高，最終發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速乙?；硇蛯嶒灒寒悷熌[實驗、咖啡因?qū)嶒?。?jīng)NAT代謝的藥物：異煙腫、咖啡因、氨苯碉、腫屈嗪、普魯卡因胺、氨力農(nóng)、苯乙腫、醋丁

35、洛爾、硝西泮、氯硝西泮、磺胺喀咤、格魯米特、磺胺甲基喀咤、磺胺口比咤、麥司卡林、磺胺二甲喀咤、甲硫氧喀咤、柳氮磺口比咤經(jīng)NAT代謝的芳香類致癌物：聯(lián)苯胺、3-苯胺乙醛脫氫酶（ALDH）:乙醛在肝臟或其它器官內(nèi)由ALDH氧化而生成乙酸。ALDH2具有遺傳多態(tài)性。ALDH2缺損使得血液乙醛濃度升高。硫喋吟甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）:滅活治療兒童急性淋巴細胞白血病的常用藥6-MP的藥物代謝酶。P-糖雷白：ABCB1,多藥耐藥蛋白1,由多藥耐藥基因MDRI編碼，主要功能為ATP能量作用下排出細胞內(nèi)底物，包括抗腫瘤藥、強心甘、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素等。可以導(dǎo)致腫瘤細胞對抗癌藥物出現(xiàn)多藥耐藥現(xiàn)象。腫瘤細胞內(nèi)P

36、犍蛋白的過量表達和骨髓組織的低水平表達是造成患者對化療不敏感并容易產(chǎn)生骨髓毒性的原因。藥物受體的基因多態(tài)性；31腎上腺素受體多態(tài)性與選擇性31受體拮抗藥的降壓療效關(guān)聯(lián)。異丙腎上腺素的.1受體激動作用與基因多態(tài)性相關(guān)32腎上腺素受體多態(tài)性導(dǎo)致哮喘患者對32受體激動藥反應(yīng)的個體差異。2受體基因ADRB2的兩個多態(tài)性：沙丁胺醇的氣管擴張作用、異丙腎上腺素的血管擴張作用。遺傳藥理在臨床藥物治療個體化中的意義：1 .針對病人基因型選擇合適的藥物；2 .針對病人的基因型選擇個體化劑量3 .早期發(fā)現(xiàn)疾病的遺傳性易感因子，及早預(yù)防發(fā)病和采取有效治療。遺傳藥理學(xué)在新藥研制和開發(fā)中的應(yīng)用意義1 .開發(fā)針對性強、對

37、特定疾病和特定人群更安全、更有效的新藥2 .發(fā)現(xiàn)藥物新作用靶點，開辟新藥設(shè)計新途徑3 .改善藥物開發(fā)和新藥臨床試驗過程4 .提高新藥研制的成功率5 .降低新藥開發(fā)成本和醫(yī)療費用6 .減少參試人群數(shù)量十三、藥物相互作用了解：?藥物相互作用的定義?配伍禁忌的定義及分類?發(fā)生藥物相互作用的高風(fēng)險人群與藥物熟悉與掌握：?熟悉藥物效應(yīng)的協(xié)同作用和拮抗作用?掌握藥物相互作用對藥代動力學(xué)、藥效動力學(xué)的影響?熟悉藥物相互作用引起的嚴重不良反應(yīng)?藥物的相互作用引起的不良反應(yīng)的預(yù)防聯(lián)合用藥是指同時或相隔一定時間內(nèi)使用兩種或兩種以上的藥物。意義在于：提高藥物的療效；減少藥物的某些副作用；延緩機體耐受性或病原體耐藥性

38、的產(chǎn)生。藥物相互作用(druginteraction):是指病人同時或在一定時間內(nèi)先后應(yīng)用兩種或兩種以上藥物(包括不同途徑)所產(chǎn)生的復(fù)合效應(yīng)。藥物相互作用的方式：體外藥物相互作用；藥動學(xué)方面藥物相互作用；藥效學(xué)方面藥物相互作用。協(xié)同作用(synergism):聯(lián)合應(yīng)用藥后原有作用或毒性增加。包括相加、增強、增敏作用。拮抗作用(antagonism):聯(lián)合用藥后原有作用或毒性減弱。配伍禁忌(incompatibility):是指兩種以上藥物混合使用或藥物制成制劑時，發(fā)生體外的相互作用，出現(xiàn)使藥物中和、水解、破壞失效等理化反應(yīng)，這時可能發(fā)生渾濁、沉淀、產(chǎn)生氣體及變色等外觀異常的現(xiàn)象理化禁忌：指不同

39、藥物放在同一介質(zhì)中，發(fā)生了不利的理化反應(yīng)，此情況不反對分開使用藥物。藥理禁忌：指藥物進入機體后發(fā)生拮抗的作用。藥理禁忌不管分開還是合起來都不能應(yīng)用。體外藥物相互作用：是指在患者用藥前，藥物相互間發(fā)生化學(xué)或物理性相互作用，使藥性發(fā)生變化，即物理化學(xué)性相互作用。本類反應(yīng)多發(fā)生于液體制劑，如在靜脈輸液中或注射器內(nèi)。靜脈輸液中加入藥物，藥物相互作用可產(chǎn)生的沉淀反應(yīng)、變色和渾濁，注入血管內(nèi)就能引起意外，應(yīng)力求避免發(fā)生。也可發(fā)生一種藥物使另一種藥物失效，達不到預(yù)期的治療效果。藥代動力學(xué)方面藥物相互作用：是指一種藥物使另一種并用的藥物發(fā)生藥代動力學(xué)的改變，從而使后一種藥物的血漿濃度發(fā)生改變。藥效學(xué)方面藥物相

40、互作用：藥物效應(yīng)的協(xié)同作用藥理效應(yīng)相同或相似的藥物，如合用可發(fā)生協(xié)同作用，表現(xiàn)為聯(lián)合用藥的效果等于或大于單用效果之和。藥物效應(yīng)的拮抗作用藥物效應(yīng)相反，或發(fā)生競爭性或生理性拮抗作用的藥物合用，表現(xiàn)為聯(lián)合用藥時的效果小于單用效果之和一種藥物可使組織或受體對另一種藥物的敏感性增強，即為敏感化現(xiàn)象。單胺氧化酶抑制劑與擬腎上腺素藥；去甲腎上腺素合成前體物；三環(huán)類抗抑郁癥藥合用會引起去甲腎上腺素的大量堆積，出現(xiàn)高血壓危象。易發(fā)生不良藥物相互作用的人群老年病人；服用多種藥物的病人；有肝腎疾病的病人；患有急性疾病，如貧血、哮喘、心力衰竭、肺炎等；有不穩(wěn)定性疾病，如心律失常、糖尿病、癲癇的病人；需要長期應(yīng)用藥物治療的病人，如臟器移植患者；服用多個醫(yī)生處方藥物的病人。發(fā)生藥物相互作用的高風(fēng)險藥物：抗癲癇藥物（苯妥英鈉）心血管病藥物（奎尼丁、普奈洛爾、地高辛）口服抗凝藥（華法林、雙香豆素）口服降糖藥（優(yōu)降糖）抗AIDS病藥（蛋白酶寸制劑：利托那韋）抗生素及抗真菌藥（紅霉素、利福平、酮康嚏）消化道用藥：西米替丁、西沙必利藥物相互作用的嚴重程度：輕度藥物相互作用造成的影響臨床意義不大，無需改變治療方案。中度藥物相互作用：藥物聯(lián)用雖會造成確切的不良后果，但臨床上仍會在密切觀察下使用。重度藥物相