替莫唑胺聯(lián)合全腦放療治療腦轉(zhuǎn)移瘤療效觀察

1、替莫唑胺聯(lián)合全腦放療替莫唑胺聯(lián)合全腦放療治療腦轉(zhuǎn)移瘤療效觀察治療腦轉(zhuǎn)移瘤療效觀察1. 研究背景研究背景 腦轉(zhuǎn)移瘤概況腦轉(zhuǎn)移瘤概況 腦轉(zhuǎn)移瘤是成人最常見的顱內(nèi)腫瘤腦轉(zhuǎn)移瘤是成人最常見的顱內(nèi)腫瘤 據(jù)美國國家癌癥研究所（據(jù)美國國家癌癥研究所（NCI）2000年的資料，年的資料，癌癥患者癌癥患者20-40%最終會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移最終會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移 6080%腦轉(zhuǎn)移來源于肺癌腦轉(zhuǎn)移來源于肺癌 5070%腦轉(zhuǎn)移來源于腦轉(zhuǎn)移來源于NSCLC生存期：生存期： 支持治療和皮質(zhì)激素治療：支持治療和皮質(zhì)激素治療：1-2個月個月腦轉(zhuǎn)移瘤的治療及預(yù)后腦轉(zhuǎn)移瘤的治療及預(yù)后手術(shù)治療手術(shù)治療放射治療放射治療 全腦放療（全腦放療（WB

2、RT）是主要治療模式）是主要治療模式 中位生存期：中位生存期：3-6個月個月；腫瘤控制率：；腫瘤控制率：45%-60% 立體定向放射外科（立體定向放射外科（SRS）/ 放射治療（放射治療（SRT） 三維適形放療（三維適形放療（3DCRT）/調(diào)強放療（調(diào)強放療（IMRT）化學(xué)治療化學(xué)治療分子靶向治療分子靶向治療腦轉(zhuǎn)移瘤的主要預(yù)后因素腦轉(zhuǎn)移瘤的主要預(yù)后因素:RTOG-RPA 分級分級Gaspar L, et al. IJROBP 1997RTOG采用RPA方法，對1200例腦轉(zhuǎn)移患者進行了預(yù)后因素分析，根據(jù)患者的年齡、KPS、原發(fā)腫瘤控制情況和是否存在顱外轉(zhuǎn)移，將患者的預(yù)后分為三個等級RTOG=R

3、adiation Therapy Oncology GroupRPA=recursive partitioning analysis化療的應(yīng)用化療的應(yīng)用腦轉(zhuǎn)移瘤療效不理想，化療受到越來越多的關(guān)注腦轉(zhuǎn)移瘤療效不理想，化療受到越來越多的關(guān)注血腦屏障、嚴重的神經(jīng)不良反應(yīng)讓許多化療方案的療效血腦屏障、嚴重的神經(jīng)不良反應(yīng)讓許多化療方案的療效不佳不佳替莫唑胺替莫唑胺新一代烷化劑新一代烷化劑生理生理 pH pH 條件下，替莫唑胺可自發(fā)性轉(zhuǎn)化為條件下，替莫唑胺可自發(fā)性轉(zhuǎn)化為 MTICMTIC，MTICMTIC經(jīng)經(jīng)腫瘤腫瘤DNADNA甲基化發(fā)揮細胞毒作用甲基化發(fā)揮細胞毒作用 MTIC：5-(3-甲基三氮烯甲基三

4、氮烯-1) 咪唑咪唑-4-酰胺酰胺NNONNCNH2NOCH3生理生理pH自發(fā)性水解自發(fā)性水解NNONNCNH2NHCH3ONNCNH2NH2替莫唑胺替莫唑胺MTICAIC甲基化重鹽離子甲基化重鹽離子+ N NCH3替莫唑胺替莫唑胺藥代動力學(xué)藥代動力學(xué)Figure 2. Plasma() and CSF() concentration-time profiles of temozolomide.替莫唑胺對血腦屏障的替莫唑胺對血腦屏障的穿透性很好穿透性很好腦脊液中藥物濃度在用腦脊液中藥物濃度在用藥結(jié)束后藥結(jié)束后2.5 h達到峰值達到峰值腦脊液腦脊液/血漿濃度比為血漿濃度比為(0.33 0.06)

5、中樞濃度大約是血漿濃中樞濃度大約是血漿濃度度30%替莫唑胺用于惡性膠質(zhì)瘤替莫唑胺用于惡性膠質(zhì)瘤 2005, Stupp2005, Stupp等報道替莫唑胺等報道替莫唑胺( (TMZ) TMZ) 期臨床期臨床試驗試驗：n 與單放組相比，術(shù)后與單放組相比，術(shù)后放療聯(lián)合同期和輔助放療聯(lián)合同期和輔助TMZTMZ提高了提高了GBGB患者的患者的M MSTST(14.6月 vs 12.1月)、2 2年年P(guān)FSPFS(10.7% vs 1.5%) 和和 2 2年年OS OS (26.5% vs 10.4%，P 0.001)n 放化組放化組3/43/4級血液毒性反應(yīng)為級血液毒性反應(yīng)為7%7%（同步化療）和（同

6、步化療）和14%14%（輔助化（輔助化療），而單放組則無療），而單放組則無3/43/4級毒性反應(yīng)發(fā)生級毒性反應(yīng)發(fā)生 2009, Stupp2009, Stupp等報道該研究的長期結(jié)果，證明等報道該研究的長期結(jié)果，證明TMZTMZ聯(lián)合聯(lián)合放療具有長期生存獲益放療具有長期生存獲益（5y-OS 9.8 vs 1.9， P 0.0001）放療聯(lián)合替莫唑胺用于腦轉(zhuǎn)移瘤放療聯(lián)合替莫唑胺用于腦轉(zhuǎn)移瘤KouvarisKouvaris JR JR等的等的 II II 期臨床研究將期臨床研究將 33 33 例腦轉(zhuǎn)移瘤患者進行全腦放療聯(lián)例腦轉(zhuǎn)移瘤患者進行全腦放療聯(lián)合同期及輔助替莫唑胺治療合同期及輔助替莫唑胺治療中位

7、中位OS：12個月個月中位中位RFS：11個月個月6程程TMZ輔助化療后客觀輔助化療后客觀緩解率為：緩解率為：57.6%，其中肺，其中肺癌腦轉(zhuǎn)移的患者為癌腦轉(zhuǎn)移的患者為78.6%放療聯(lián)合替莫唑胺用于腦轉(zhuǎn)移瘤放療聯(lián)合替莫唑胺用于腦轉(zhuǎn)移瘤Addeo RAddeo R等給予等給予2727例腦轉(zhuǎn)移瘤患者全腦放療聯(lián)合替莫唑胺治療例腦轉(zhuǎn)移瘤患者全腦放療聯(lián)合替莫唑胺治療中位中位OS：13個月個月 中位中位PFS：9個月個月放療聯(lián)合替莫唑胺用于腦轉(zhuǎn)移瘤放療聯(lián)合替莫唑胺用于腦轉(zhuǎn)移瘤Antonadou DAntonadou D等報道一項全腦放療聯(lián)合同期及輔助替莫唑胺等報道一項全腦放療聯(lián)合同期及輔助替莫唑胺治療腦轉(zhuǎn)

8、移瘤患者的隨機對照治療腦轉(zhuǎn)移瘤患者的隨機對照期臨床研究期臨床研究TMZ+RTTMZ+RTRTRTP P客觀緩解率客觀緩解率96%96%67%67%.017.017中位生存期中位生存期8.68.6個月個月7.07.0個月個月.447.4472.研究設(shè)計研究設(shè)計 這是一個由研究者發(fā)起的單中心、前瞻性、這是一個由研究者發(fā)起的單中心、前瞻性、單臂、單臂、IIII期臨床研究課題，該課題由發(fā)起單位期臨床研究課題，該課題由發(fā)起單位- -深圳市人民醫(yī)院腫瘤研究所負責(zé)試驗設(shè)計、患者深圳市人民醫(yī)院腫瘤研究所負責(zé)試驗設(shè)計、患者登記、數(shù)據(jù)處理、質(zhì)量控制和保證登記、數(shù)據(jù)處理、質(zhì)量控制和保證3.研究目的研究目的主要觀察終

9、點：主要觀察終點： 中位生存時間 1年總生存率次要觀察終點：次要觀察終點： 顱內(nèi)病灶的近期反應(yīng)率 無顱內(nèi)進展時間及1年無顱內(nèi)進展率 替莫唑胺的毒副反應(yīng) 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀緩解率4. 受試者人群選擇受試者人群選擇主要主要入選標(biāo)準入選標(biāo)準 組織學(xué)或細胞學(xué)證實為組織學(xué)或細胞學(xué)證實為非小細胞肺癌非小細胞肺癌，經(jīng)過治療（包括手術(shù)、化療或靶，經(jīng)過治療（包括手術(shù)、化療或靶向治療）后出現(xiàn)向治療）后出現(xiàn)3個新診斷的腦轉(zhuǎn)移病灶，個新診斷的腦轉(zhuǎn)移病灶，但原發(fā)病灶已控制但原發(fā)病灶已控制（包括原（包括原發(fā)病灶已切除或原發(fā)病灶雖未切除但得到藥物治療達發(fā)病灶已切除或原發(fā)病灶雖未切除但得到藥物治療達PR/CR2個月），個月），且且

10、無顱外轉(zhuǎn)移病灶無顱外轉(zhuǎn)移病灶存在或存在或顱外轉(zhuǎn)移病灶得到控制顱外轉(zhuǎn)移病灶得到控制2個月；個月； 無硬無硬/軟腦膜轉(zhuǎn)移；軟腦膜轉(zhuǎn)移； 年齡年齡18-70歲，性別不限；歲，性別不限； KPS70分；分； 無顱腦放療史；無顱腦放療史； 從未接受過替莫唑胺化療；從未接受過替莫唑胺化療； 中性粒細胞計數(shù)中性粒細胞計數(shù)1.5109/L，血小板計數(shù)，血小板計數(shù)100109/L，血紅蛋白，血紅蛋白80g/L 血尿素氮和肌酐血尿素氮和肌酐2cm預(yù)測有更差預(yù)測有更差的的LC及及DCChoi (2012)112 (120)SRS/SRT 20 Gy(12-30)/1-5f8.5ml (0.08-66.8)0, 2m

11、m62%90.5% (6月月)46% (6月月)72%2mm邊緣增加了邊緣增加了LCKelly (2012)17 (18)SRS/SRT 18 Gy(15-18), 25 Gy/5f, 30 Gy/10f3.49ml (0.53-10.8)0-mm93% 89% (7.4月月)65% (7.4月月)-No 3級毒性級毒性Soltys (2008)72 (76)18.6 Gy(15-30)9.8ml (0.1-66.8)0-2mm57%79% (5.7月月)47% (10.2月月)81%術(shù)腔單獨應(yīng)用SRS/SRT的回顧性研究LC: 治療病灶的控制。DC：遠處腦轉(zhuǎn)移病灶的控制 NCCNNCCN指南

12、：指南：1-31-3個轉(zhuǎn)移個轉(zhuǎn)移 化療推薦化療推薦腦轉(zhuǎn)移瘤的治療推薦腦轉(zhuǎn)移瘤的治療推薦 無證據(jù)支持目前顱內(nèi)近距離放療或組織局部化療能使患者生存受益。無證據(jù)支持目前顱內(nèi)近距離放療或組織局部化療能使患者生存受益。 對于新的化療藥物的推薦對于新的化療藥物的推薦 全腦放療合并替莫唑胺治療（理論推薦等級：全腦放療合并替莫唑胺治療（理論推薦等級：Level 2） 根據(jù)患者的個體情況，可以考慮使用替莫唑胺或者福莫替汀作為系根據(jù)患者的個體情況，可以考慮使用替莫唑胺或者福莫替汀作為系統(tǒng)治療藥物（理論推薦等級：統(tǒng)治療藥物（理論推薦等級： Level 3） 新型分子靶向藥物新型分子靶向藥物 表皮生長因子受體抑制劑（

13、吉非替尼）可應(yīng)用于非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)表皮生長因子受體抑制劑（吉非替尼）可應(yīng)用于非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移（移（Level 3） 全腦放療聯(lián)合化療目前全腦放療聯(lián)合化療目前沒有沒有強有力證據(jù)強有力證據(jù)顯示生存獲益顯示生存獲益，但能夠提高有效，但能夠提高有效率，特別是率，特別是NSCLC。 對于轉(zhuǎn)移瘤患者進行化療，能夠改善神經(jīng)系統(tǒng)功能及生活質(zhì)量。對于轉(zhuǎn)移瘤患者進行化療，能夠改善神經(jīng)系統(tǒng)功能及生活質(zhì)量。治療選擇治療選擇 醫(yī)生建議：行術(shù)后放化療預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移醫(yī)生建議：行術(shù)后放化療預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移 外科醫(yī)生理由：患者病灶雖然單發(fā)，但位于矢狀竇，手術(shù)外科醫(yī)生理由：患者病灶雖然單發(fā)，但位于矢狀竇，手術(shù)盡可能全切，但此處結(jié)構(gòu)限

14、制有復(fù)發(fā)風(fēng)險盡可能全切，但此處結(jié)構(gòu)限制有復(fù)發(fā)風(fēng)險 放療科會診意見：病理提示分化較差肉瘤，放療科會診意見：病理提示分化較差肉瘤，RPA 2級，復(fù)級，復(fù)發(fā)風(fēng)險較高，建議放化療；同時也向患者交代全腦放療發(fā)風(fēng)險較高，建議放化療；同時也向患者交代全腦放療（局部推量）有引起認知功能損害風(fēng)險，也可考慮局部瘤（局部推量）有引起認知功能損害風(fēng)險，也可考慮局部瘤灶立體定向放療技術(shù)；也有文獻建議等待觀察，復(fù)發(fā)后再灶立體定向放療技術(shù)；也有文獻建議等待觀察，復(fù)發(fā)后再行放療行放療 患者意見：暫時無法接受放射性損傷，考慮定期觀察患者意見：暫時無法接受放射性損傷，考慮定期觀察2015.6.29因再次“頭痛、雙側(cè)視野缺損”行M

15、R：顱內(nèi)雙側(cè)頂枕葉轉(zhuǎn)移瘤：顱內(nèi)雙側(cè)頂枕葉轉(zhuǎn)移瘤2015.7.6我院神經(jīng)我院神經(jīng)外科全麻下開顱外科全麻下開顱行轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)行轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)術(shù)后病理：術(shù)后病理：轉(zhuǎn)移性轉(zhuǎn)移性肉瘤肉瘤術(shù)后復(fù)查頭顱術(shù)后復(fù)查頭顱MRI提示腫瘤全切提示腫瘤全切2015.7.16術(shù)后復(fù)查提示腫瘤全切圖像融合技術(shù)指導(dǎo)放療靶區(qū)勾畫圖像融合技術(shù)指導(dǎo)放療靶區(qū)勾畫T1W增強 FLAIR/T2W 圖像融合勾畫靶區(qū)圖像融合勾畫靶區(qū)后后CT圖像層面顯示圖像層面顯示應(yīng)用應(yīng)用CT/MR圖像融合圖像融合技術(shù)指導(dǎo)調(diào)強放療靶技術(shù)指導(dǎo)調(diào)強放療靶區(qū)計劃設(shè)計，并對各區(qū)計劃設(shè)計，并對各相應(yīng)危及器官進行劑相應(yīng)危及器官進行劑量限制以減輕放療后量限制以減輕放療后遺癥

16、遺癥調(diào)強放療：不規(guī)則靶區(qū)的劑量均勻性較好調(diào)強放療：不規(guī)則靶區(qū)的劑量均勻性較好 危及器官得到合理保護危及器官得到合理保護設(shè)計瘤腔及設(shè)計瘤腔及MR/T2FLAIR異常異常信號區(qū)劑量信號區(qū)劑量PGTV 50Gy/20次次全腦全腦PTV 40Gy/20次次腦干、晶體、視神經(jīng)、脊髓劑腦干、晶體、視神經(jīng)、脊髓劑量均在耐受范圍之內(nèi)量均在耐受范圍之內(nèi)同期化療方案同期化療方案 患者患者 身高身高 173cm 體重體重 65kg 體表面積體表面積 1.75m2 替莫唑胺劑量：替莫唑胺劑量： 75 mg /( m2d) x 1.75m2 2015.7.20開始執(zhí)行同期放化療計劃。開始執(zhí)行同期放化療計劃。 放療期間同

17、期口服替莫唑胺放療期間同期口服替莫唑胺140mg qd28d化療，化療，同時給與脫水及止吐等藥物減輕放化療反應(yīng)同時給與脫水及止吐等藥物減輕放化療反應(yīng)毒副反應(yīng)毒副反應(yīng) 期間復(fù)查血常規(guī)提示白細胞減少癥（期間復(fù)查血常規(guī)提示白細胞減少癥（WBC 3.6X109/L）未予以處理）未予以處理 惡心、嘔吐反應(yīng)較輕，予以口服止吐藥物癥狀均惡心、嘔吐反應(yīng)較輕，予以口服止吐藥物癥狀均能緩解能緩解 毒副反應(yīng)輕微毒副反應(yīng)輕微療效觀察2015.8.27復(fù)查頭顱MRTMZ輔助化療用藥方案輔助化療用藥方案 2015.8.20結(jié)束同期放化療結(jié)束同期放化療 2015.09.18開始化療，開始化療，5/28 方案方案 第第1 周

18、期周期TMZ 用量為用量為300mg/d 5d，即，即150 mg /( m2d) 第第2 周期開始劑量增至周期開始劑量增至340mg/d 5d ，即，即200 mg /( m2d) 服藥期間定期復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能服藥期間定期復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能 按期（每按期（每3月）復(fù)查頭顱增強月）復(fù)查頭顱增強MRI其余治療其余治療 患者患者2015.8復(fù)查胸腹部增強復(fù)查胸腹部增強CT提示雙肺有兩處病提示雙肺有兩處病灶較前增大灶較前增大 后至北京大學(xué)深圳醫(yī)院腫瘤內(nèi)科行后至北京大學(xué)深圳醫(yī)院腫瘤內(nèi)科行8周期卡培他濱周期卡培他濱d1-14+長春瑞濱長春瑞濱d8 同時于繼續(xù)行替莫唑胺輔助化療（同時于繼續(xù)行替莫唑胺輔助化療（340mg d23-27，200 mg /m2d） 目前肺部病灶穩(wěn)定目前肺部病灶穩(wěn)定療效觀察療效觀察2015.12.05復(fù)查頭顱復(fù)查頭顱MR毒副反應(yīng)毒副反應(yīng) 替莫唑胺輔助化療至替莫唑胺輔助化療至2016.3.20完成完成6周期周期 3-4級的血液學(xué)毒性級的血液學(xué)毒性，最低時最低時粒細胞減少癥粒細胞減少癥（1.2x109/L），血小板減少癥（），血小板減少癥（5