COPD急性發(fā)作的抗感染治療

1、COPD急性發(fā)作的抗感染治療 目 錄 COPD發(fā)病率高，急性發(fā)作危害嚴(yán)重AECOPD發(fā)作的主要原因 抗菌治療的重要性氟喹諾酮類藥物治療AECOPD的價(jià)值4123患病率(%) 男性/女性：P0.01城市/農(nóng)村：P0.01我國COPD的患病率我國我國40歲以上人群歲以上人群COPD總體患病率為總體患病率為8.2% 1.Nanshan Zhong et al. Am J Respir Crit Care Med 2007, 176: 753-760COPD急性加重(AECOPD) 患者出現(xiàn)超越日常狀況的持續(xù)惡化，并需改變COPD基礎(chǔ)的常規(guī)用藥者。通常指在疾病過程中，患者短期內(nèi)咳嗽，咳痰，氣短和(或)

2、喘息加重，痰量增多，呈膿性或粘膿性，可伴發(fā)熱等炎癥明顯加重的表現(xiàn)。COPD急性加重(AECOPD)的定義4、慢性阻塞性肺疾病診治指南.中華結(jié)核和呼吸雜志,2007;30(1):8-175、Soler-Catalua JJ et al. Thorax, 2005;64:925-31 反復(fù)急性加重降低生存可能性時(shí)間 (月)0.00.81.00102030405060生存可能性生存可能性P0.0002P=0.0693-4次急性加重1-2次急性加重?zé)o急性加重一項(xiàng)隨訪超過一項(xiàng)隨訪超過5年的前瞻性、隊(duì)列研究，共納入年的前瞻性、隊(duì)列研究，共納入304例男性例男性COPD患者，患者，評(píng)估患者

3、住院治療的急性加重次數(shù)評(píng)估患者住院治療的急性加重次數(shù)FEV1 (L)0.750.800.850.900.9501234109例COPD患者為期4年的研究，急性發(fā)作對肺功能的影響，頻發(fā)加重FEV1每年下降46.1mL，非頻發(fā)加重25.3mL頻發(fā)加重，每年下將4.22%非頻發(fā)加重，每年下降 3.59%AECOPD頻發(fā)嚴(yán)重?fù)p害患者肺功能6. Donaldson, et al. Thorax. 2002;57: 847-852一項(xiàng)為期4 年的研究， 納入109例COPD患者，采用隨機(jī)、抽樣調(diào)查模式評(píng)價(jià)急性發(fā)作頻率對肺功能下降的影響年生活質(zhì)量評(píng)分 AECOPD 0-2次/年AECOPD 3-8次/年總計(jì)

4、癥狀活動(dòng)能力疾病影響P0.05延長發(fā)病間隔，減少發(fā)作次數(shù)有助于提高患者生活質(zhì)量 AECOPD顯著降低患者生活質(zhì)量7.AnzuetoA et al.Proc Am Thorac Soc.2007;4:554-564目 錄 COPD發(fā)病率高，急性發(fā)作危害嚴(yán)重AECOPD發(fā)作的主要原因 抗菌治療的重要性氟喹諾酮類藥物治療AECOPD的價(jià)值4123細(xì)菌感染是導(dǎo)致AECOPD的主要因素80%的AECOPD是由感染導(dǎo)致；且主要為細(xì)菌感染，占50%9.G.Iyer Parameswaran et al. Drugs Aging, 2009;26(12):985-995新菌感染可顯著增加AECOPD發(fā)生頻率1

5、0.S.Sethi. Eur Respir J . 2010;35:1209-1215新菌感染可使AECOPD發(fā)生頻率增加2倍以上，其中流感嗜血桿菌可增加AECOPD發(fā)作頻率4倍以上1994年-1998年共56個(gè)月的隨訪組群研究，共納入81例COPD患者，比較新菌檢出與急性發(fā)作頻率之間的關(guān)系P0.05P80%(FEV1/FVC70%) 病毒病毒 流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、卡他莫拉流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌菌2級(jí)：級(jí)：中度中度COPD50%-80% 流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、肺炎鏈球流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、肺炎鏈球菌菌 病毒病毒3級(jí)：級(jí)：重度重度COPD30-50% 流感嗜血桿菌、卡

6、他莫拉菌流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、PRSP、革蘭氏陰性腸原桿菌革蘭氏陰性腸原桿菌 病毒病毒4級(jí)：級(jí)：極重度極重度COPD0.25徹底清除致病菌 胞外多糖復(fù)合物(藻酸鹽) 阻止/妨礙抗生素滲入生物被膜,致細(xì)菌周圍藥物濃度較低,達(dá)不到有效殺菌濃度 使抗生素?zé)o法作用于菌體的降解酶 流感嗜血桿菌可在體外形成BBF，從而引發(fā)遷延不愈，反復(fù)發(fā)作的慢性感染 AECOPD的反復(fù)發(fā)生可能與流感嗜血桿菌在氣道表面形成BBF有關(guān) 莫西沙星可破壞流感嗜血桿菌生物被膜，并能減少膜內(nèi)活菌數(shù)生物被膜29流感嗜血桿菌30AECOPD反復(fù)發(fā)作與生物被膜的關(guān)系30. 李鴻雁等.中國抗感染化療雜志. 2004:4(3):190-1

7、92.31. 王東,等.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志.2009;19:731-733.徹底清除致病菌形成的BBF率(%l)莫西沙星濃度(mg/L)莫西沙星(0.5 mg/l)可使流感嗜血桿菌和肺炎鏈球菌的粘液合成減少70%以上，對卡他莫拉菌粘液合成的抑制效應(yīng)也可達(dá)35-70%一項(xiàng)體外試驗(yàn)研究了莫西沙星對臨床常見病原菌的粘液產(chǎn)生和預(yù)先形成的生物膜的影響。莫西沙星可抑制AECOPD常見致病菌生物被膜產(chǎn)生32、Roveta S.el at.Antimicrob Agents. 2007;30( 5) : 415-421.肺炎鏈球菌卡他莫拉菌流感嗜血桿菌流感嗜血桿菌流感嗜血桿菌肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌卡他莫拉菌卡他

8、莫拉菌徹底清除致病菌組別病原微生物抗菌藥物 I級(jí)及級(jí) COPD急性加重 流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌青霉素、內(nèi)酰胺酶/酶抑制劑、大環(huán)內(nèi)酯類、第1/2代頭孢菌素、多西環(huán)素、左氧氟沙星等，一般可口服 級(jí)及級(jí) COPD急性加重；無銅綠假單孢菌感染危險(xiǎn)因素 流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌、肺炎克雷伯菌、大腸桿菌、腸桿菌屬 -內(nèi)酰胺類酶抑制劑、第2/3代頭孢菌素、氟喹諾酮類(莫西沙星，左氧氟沙星及加替沙星) 級(jí)及級(jí) COPD急性加重；有銅綠假單孢菌感染危險(xiǎn)因素以上細(xì)菌及銅綠假單胞菌第3代頭孢菌素、亞胺培南、美洛培南等，也可聯(lián)合用氨基糖苷類、氟喹諾酮類(環(huán)丙沙星)4. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)

9、慢性阻塞性肺疾病學(xué)組中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)會(huì)COPD學(xué)組2007年(修訂版)推薦氟喹諾酮類(莫西沙星)用于治療AECOPD臨床上治療AECOPDAECOPD的常用抗菌藥物莫西沙星較對照組緩解癥狀平均快1.3天莫西沙星對照組癥狀緩解或康復(fù)時(shí)間(天)P一次一項(xiàng)為期2年的前瞻性研究，共入選229例穩(wěn)定期COPD門診患者(平均年齡68.2歲；平均FEV1 %為49.3%)，基線填寫St Georges呼吸量表(SGRQ)，每半年填寫一次36. Miravitlles, et al. International Journal of COPD. 2010:5 1119莫西沙星治療中國AECB患者具有卓越的臨

10、床療效和較好的耐受性 一項(xiàng)自一項(xiàng)自20042004年年- 2007- 2007年進(jìn)行的年進(jìn)行的前瞻性，非干預(yù)性，非對照的多中心前瞻性，非干預(yù)性，非對照的多中心國際研究，是迄今為止全球參與人數(shù)國際研究，是迄今為止全球參與人數(shù)最多、規(guī)模最大的上市后臨床研究，最多、規(guī)模最大的上市后臨床研究，評(píng)價(jià)常規(guī)使用莫西沙星片劑評(píng)價(jià)常規(guī)使用莫西沙星片劑400mg QD400mg QD口服治療口服治療AECBAECB患者的療效和安全性，患者的療效和安全性，在中國共計(jì)納入在中國共計(jì)納入1111，377377名名中度到重度中度到重度的的AECBAECB患者?；颊?。Feng et al. Clinical Epidemi

11、ology.2010,2:1521.輕到重度患者的臨床改善率高癥狀改善恢復(fù)莫西沙星莫西沙星治療治療AECB的癥狀改善率達(dá)的癥狀改善率達(dá)98.6%癥狀改善或恢復(fù)率(%)Feng et al. Clinical Epidemiology.2010,2:1521.患者總體臨床療效和耐受性好 非常好”或”好”有效95.9%95.9%的患者的總體療效被評(píng)價(jià)為的患者的總體療效被評(píng)價(jià)為非常好非常好”或或”好好”醫(yī)生對患者總體療效評(píng)估(%)數(shù)據(jù)缺失 總體不良反應(yīng)發(fā)生率僅為總體不良反應(yīng)發(fā)生率僅為0.82% 藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為0.67%最常見的為胃腸道反應(yīng)最常見的為胃腸道反應(yīng) 無效F

12、eng et al. Clinical Epidemiology.2010,2:1521.研究結(jié)論 莫西沙星治療起效快，迅速改善了患者的臨床指標(biāo) 萬人大型臨床研究進(jìn)一步證實(shí)了莫西沙星治療中國AECB患者不僅有效而且耐受好。Feng et al. Clinical Epidemiology.2010,2:1521.總 結(jié)1. AECOPD發(fā)病率高，危害嚴(yán)重發(fā)病率高，危害嚴(yán)重2. AECOPD主要由細(xì)菌感染引起，針對目標(biāo)人主要由細(xì)菌感染引起，針對目標(biāo)人群開展抗菌治療是控制群開展抗菌治療是控制AECOPD的關(guān)鍵的關(guān)鍵3. AECOPD的嚴(yán)重程度及致病菌的敏感率可有的嚴(yán)重程度及致病菌的敏感率可有效指導(dǎo)

13、抗菌藥物選用效指導(dǎo)抗菌藥物選用4. 莫西沙星廣譜抗菌、活性高、治療莫西沙星廣譜抗菌、活性高、治療AECOPD療效卓越，得到指南推薦療效卓越，得到指南推薦THANKS復(fù)發(fā)時(shí)間復(fù)發(fā)時(shí)間修正因子修正因子細(xì)菌負(fù)荷量細(xì)菌負(fù)荷量 (CFU/ml)時(shí)間時(shí)間(天天)臨床閾值臨床閾值A(chǔ)B1AB2AB3急性加急性加重期重期AB治愈治愈 治愈治愈 治愈治愈停用停用AB*AB:抗菌藥物治療當(dāng)細(xì)菌負(fù)荷到一定程度后，患者將表現(xiàn)出急性加重癥狀當(dāng)細(xì)菌負(fù)荷到一定程度后，患者將表現(xiàn)出急性加重癥狀6“細(xì)菌負(fù)荷” 與AECOPD 11. Miravitlles M et al. Eur Respir J. 2002; 20 (Sup

14、pl 36) : 9s19s.氣管內(nèi)細(xì)菌定植可導(dǎo)致AECOPD12. Marc Miravitlles et al. ERJ Express. 200913. I S Patel et al. Thorax 2002;57:759764 高達(dá)45%的中至重度COPD患者均為隱性致病微生物(PPMs)攜帶者12 下呼吸道中的細(xì)菌定植可明顯增加AECOPD發(fā)作次數(shù)13P=0.023下呼吸道中有細(xì)菌定植患者下呼吸道中有細(xì)菌定植患者(%)(%)AECOPD發(fā)作頻率非頻發(fā)(2.58*次/年)頻發(fā)頻發(fā)(2.58次次/年年)*本研究中患者的平均發(fā)作次數(shù)為本研究中患者的平均發(fā)作次數(shù)為2.58次次/年，與之前文

15、獻(xiàn)報(bào)道是一致的年，與之前文獻(xiàn)報(bào)道是一致的抗菌藥物增加AECOPD患者治療成功率16.Quon BS et al.Chest.2008;133:756-766對5項(xiàng)使用不同抗菌藥物治療AECOPD薈萃分析的結(jié)果Elmes et al 1965Pines et al 1968Anthonisen et al 1987Jorgensen et al 1992Nouira et al 2001相關(guān)因子(95% CI)1 2 5 10 0.2 0.5 0.1 使用抗菌藥物使用抗菌藥物使用安慰劑使用安慰劑總結(jié)總結(jié)(RR,0.54;95% CI,0.32-0.92)研究結(jié)果顯示：與安慰劑相比，研究結(jié)果顯示：

16、與安慰劑相比，1. 抗菌藥物可降低抗菌藥物可降低AECOPD治療失敗率達(dá)治療失敗率達(dá)46%，危險(xiǎn)比，危險(xiǎn)比為為0.54(95% CI,0.32-0.92)；2. 住院患者使用抗菌藥物治療顯著降低失敗率，住院患者使用抗菌藥物治療顯著降低失敗率，RR為為0.34(95% CI,0.20-0.56)3. 門診患者則不然，門診患者則不然，RR為為0.88(95% CI,0.56-1.39)；4. 患者使用抗菌藥物治療可顯著將低院內(nèi)死亡率高達(dá)患者使用抗菌藥物治療可顯著將低院內(nèi)死亡率高達(dá)78%，RR為為0.22(95% CI,0.08-0.62)。盡可能選擇能將細(xì)菌負(fù)荷降低到最低水平的抗菌藥物 快速清除C

17、OPD的急性發(fā)作期主要致病菌，盡快降低細(xì)菌負(fù)荷，從而快速緩解癥狀 在COPD的穩(wěn)定期，氣道內(nèi)存在一定負(fù)荷量的細(xì)菌定植，當(dāng)細(xì)菌負(fù)荷量增加到一定水平時(shí)會(huì)引起AECOPD的發(fā)生11 生物被膜能阻止細(xì)菌暴露于抗菌藥物，最終使細(xì)菌免于被清除11，從而引發(fā)遷延不愈，COPD反復(fù)發(fā)作應(yīng)選擇可快速清除致病菌、有效破壞生物被膜徹底清除致病菌的抗菌藥物11、 Miravitlles M, et al. Eur Respir J. 2002; 20 (Suppl 36) : 9s19s.18 、汪復(fù)等.中國感染與化療雜志. 2007;7:230-232徹底清除致病菌快速殺菌非典型病原體在AECOPD中占重要地位 非

18、典型病原體占5%-10%23 主要為肺炎支原體和肺炎衣原體 ，其次為軍團(tuán)菌 國外文獻(xiàn)報(bào)道 COPD急性加重患者中多達(dá)14%與支原體感染有關(guān)24 5.0%-8.9%與肺炎衣原體感染有關(guān)25 國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道 COPD急性加重期患者的肺炎衣原體IgM抗體陽性率為36.5%,顯著高于對照健康對照組1.7%，肺炎衣原體與COPD急性加重密切相關(guān)26 慢性cpn感染可能是COPD發(fā)展的一種獨(dú)立危險(xiǎn)因素2723. Housset B, et al. Inter J Antimicrobial Agents. 2007;29(suppl 1):s11-s16.24.Lieberman D, Lieberman

19、D, Yaakov BM, et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2001;40:95-102.25.Meloni F, Paschetto E, Mangiarotti P,et al.J Chemother. 2004;16:70-6.26. .張梅春 等.中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志 .2004;14(14):31-4027.儲(chǔ)德節(jié) 等.中國感染與化療雜志.2008;8(4):260-264.快速殺菌非典型病原體對抗菌藥物的體外活性莫西沙星莫西沙星MICMIC左氧氟沙星左氧氟沙星MICMIC阿奇霉素阿奇霉素MICMIC嗜肺軍團(tuán)菌嗜肺軍團(tuán)菌0.060.060.030.032 2肺炎支原體肺炎支原體 0.060.060.750.750.120.12肺炎衣原體肺炎衣原體 50.750.1250.12528.Stout JE, et al. Internal J Antimicrob Agents. 2005; 25:302-30