抗生素耐藥性及防控

1、作者：汪錦娟，陳衛(wèi)東，張榮嘎，王利，胡靖【摘要】目的綜述抗生素的使用現(xiàn)狀、耐藥性的出現(xiàn)與發(fā)展、抗生素耐藥性的發(fā)展與傳播、抗生素耐藥性的機(jī)制以及對(duì)抗生素耐藥性的防控。方法檢索國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究報(bào)道并進(jìn)行歸納綜述，旨在說(shuō)明抗生素耐藥性的情況以便采取相應(yīng)措施克服細(xì)菌耐藥性的威脅，以便提高人類的生存、生活質(zhì)量?！娟P(guān)鍵詞】抗生素；耐藥性；防控抗生素是人類20世紀(jì)最大的發(fā)現(xiàn)之一，自40年代第一個(gè)抗生素一青霉素應(yīng)用于臨床上以來(lái)，人類又大量開(kāi)發(fā)了多種抗菌藥物，到目前已從自然界獲彳#了4000余種抗生素，迄今為止，不存在對(duì)抗生素完全無(wú)耐藥性的細(xì)菌，也不存在對(duì)抗生素完全敏感的細(xì)菌1。耐藥性病原體的增多，特別是多重耐藥

2、性病原體的增多使人類面臨耐藥菌感染的威脅。我國(guó)是世界上濫用抗生素最為嚴(yán)重的國(guó)家之一，耐藥菌引起的醫(yī)院感染人數(shù)，已占到住院感染患者總?cè)藬?shù)的30說(shuō)右。臨床分離的一些細(xì)菌如大腸埃希菌對(duì)環(huán)丙沙星耐藥性已居世界首位。因此，有專家預(yù)言，我國(guó)有可能率先進(jìn)入“后抗生素時(shí)代”，亦即回到抗生素發(fā)現(xiàn)之前的時(shí)代2。1我國(guó)抗生素的使用現(xiàn)狀我國(guó)醫(yī)院幾乎每一個(gè)科室，每一個(gè)專業(yè)的醫(yī)生都在使用抗生素，且使用率非常高。在醫(yī)院里抗生素的使用占總量的30%-50%，住院患者抗菌藥物使用率高達(dá)80%,廣譜抗菌藥和聯(lián)合使用二種以上抗菌藥占58%,遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于30%勺國(guó)際水平3。除了醫(yī)院，老百姓的家里都會(huì)有抗生素存在，藥店里的很大一部分也是抗

3、生素，種種跡象表明抗生素濫用已成為我們不可回避的問(wèn)題，因此迫切需要對(duì)此進(jìn)行嚴(yán)格的、科學(xué)的指導(dǎo)管理，使抗生素的使用合理化。2耐藥性的出現(xiàn)、發(fā)展與傳播耐藥菌的耐藥性是指，當(dāng)長(zhǎng)期應(yīng)用或接受抗生素或其他抗生化學(xué)藥劑時(shí)，本來(lái)敏感的細(xì)菌多數(shù)被殺滅，而少數(shù)菌株可因基因突變、耐藥質(zhì)粒的產(chǎn)生等而生存，并大量繁殖，從而對(duì)某種或某類抗生素產(chǎn)生部分或完全的耐藥性，也稱之為獲得性耐藥性（acquiredresistance）。而一些細(xì)菌對(duì)某些抗生藥物天然不敏感，即天然耐藥性，也稱固有耐藥性（intrinsicresistance）。目前認(rèn)為獲得性耐藥性是微生物產(chǎn)生耐藥性的主要原因，這是我們?nèi)祟愰L(zhǎng)期使用抗生素和不合理使用

4、抗生藥物的直接后果4。2.1耐藥性的出現(xiàn)與發(fā)展細(xì)菌的耐藥性和耐藥菌感染是21世紀(jì)感染領(lǐng)域面臨的巨大挑戰(zhàn)。青霉素從1939年起大批量生產(chǎn)，1943年就有耐藥菌出現(xiàn)，1995年約有90%勺金黃色葡萄球菌對(duì)青霉素和其他內(nèi)酰胺類抗生素耐藥。世界有1/3人口攜帶結(jié)核分枝桿菌，有5000萬(wàn)人攜帶耐藥菌。近年來(lái)在社區(qū)感染中細(xì)菌耐藥性也有增加趨勢(shì)，如對(duì)人的生命造成威脅的3種細(xì)菌：類腸球菌、結(jié)核分枝桿菌和銅綠假單胞菌，對(duì)臨床上應(yīng)用的100多種抗生素均顯示不同程度的抗性。此外多重耐藥結(jié)核分枝桿菌在艾滋病患者或非艾滋病患者中均呈上升趨勢(shì)。盡管近年國(guó)內(nèi)許多學(xué)者對(duì)臨床耐藥性問(wèn)題進(jìn)行了大量的研究和報(bào)道，據(jù)國(guó)內(nèi)細(xì)菌耐藥性檢

5、測(cè)數(shù)據(jù)表明目前臨床細(xì)菌耐藥性仍呈上升趨勢(shì)5,如2002年國(guó)家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)網(wǎng)8個(gè)省、市、自治區(qū)的57家三級(jí)甲等醫(yī)院共收集患者首次分離耐藥菌株40379株中，大腸埃希菌、綠膿假單胞菌、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌是最常見(jiàn)菌；甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（mrsa）和甲氧西林耐藥的凝固酶陰性的葡萄球菌（mrcns）對(duì)臨床常用抗菌藥物的耐藥率明顯高于甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（mssa）和甲氧西林敏感的凝固酶陰性葡萄球菌（mscns）;屎腸球菌對(duì)青霉素、氨芳西林及高濃度慶大霉素和鏈霉素的耐藥性率明顯高于糞腸球菌；24.8%的肺炎鏈球菌對(duì)青霉素耐藥；腸桿菌科對(duì)亞胺培南和美洛培南的耐藥率最低

6、；產(chǎn)超廣譜內(nèi)酰胺酶（esbls）的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌株的檢出率分別為18.2%和22.6%;除大腸埃希菌外，環(huán)丙沙星和左氧氟沙星對(duì)其他腸桿菌科細(xì)菌的耐藥率均低于30%（029.7%）;綠膿假單胞菌對(duì)亞胺培南和美洛培南的耐藥率分別是19.1%和15.2%。2004年上海地區(qū)614所醫(yī)院臨床分離株中耐甲氧西林金葡菌和凝固酶陰性葡萄球菌的檢出率分別占上述菌種的64.3涮口82.9%。而2000年則為62.7%和76.9%。耐青霉素肺炎球菌在兒童分離株中的檢出率為70.1%,而2000年則為30.9%。近年來(lái)臨床上發(fā)現(xiàn)的耐藥細(xì)菌的變遷又以下6個(gè)主要表現(xiàn)1:（1）耐甲氧西林的mrsa感染率增高；（

7、2）凝固酶陰性葡萄球菌（cns）引起感染增多；（3）耐青霉素肺炎球菌（prp）在世界傳播；（4）出現(xiàn)耐萬(wàn)古霉素腸球菌（vre）感染；（5）耐青霉素和耐頭抱菌素的草綠色鏈球菌（prs）的出現(xiàn)；（6）產(chǎn)生超廣譜3內(nèi)酰胺酶（esbl）耐藥細(xì)菌變異。2.2耐藥性的傳播抗生素的廣泛應(yīng)用改變了人類與細(xì)菌之間的微妙平衡。細(xì)菌增殖非常迅速，細(xì)菌產(chǎn)生的變異也是能傳遞的，其耐藥基因可通過(guò)內(nèi)含子、轉(zhuǎn)座子進(jìn)入質(zhì)粒并由此轉(zhuǎn)移至不同的菌種中（種屬內(nèi)或種屬間），即細(xì)菌進(jìn)行dna交換7?；蚪粨Q可能發(fā)生在土壤內(nèi)，也可能發(fā)生在人類或動(dòng)物的腸道內(nèi)。1959年醫(yī)務(wù)人員已開(kāi)始認(rèn)識(shí)到在志賀菌中發(fā)現(xiàn)的耐藥菌可通過(guò)質(zhì)粒轉(zhuǎn)移至大腸埃希菌中8

8、表明耐藥不僅存在于致病菌中，也可存在于共生菌中，而且在食物、環(huán)境和動(dòng)物中均可發(fā)現(xiàn)它們。由于過(guò)多的使用抗生素，誘導(dǎo)細(xì)菌變異而產(chǎn)生耐藥性，耐藥性基因的轉(zhuǎn)移又可促使耐藥性在細(xì)胞間傳播，因而耐藥性基因可以在醫(yī)院內(nèi)傳播，也可由醫(yī)院傳播至地區(qū)，可從一個(gè)地區(qū)傳到另一個(gè)地區(qū)，一個(gè)國(guó)家傳到另一個(gè)國(guó)家，從而造成全球性的、世紀(jì)性的嚴(yán)重問(wèn)題，而對(duì)全體公眾的健康構(gòu)成威脅。3抗生素耐藥菌增多的原因3.1 人類大量使用抗生素抗生素的不規(guī)范使用，一個(gè)方面是引起細(xì)菌耐藥，而且細(xì)菌耐藥產(chǎn)生的速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)快于我們新藥開(kāi)發(fā)的速度。另一方面，抗生素也是藥物，進(jìn)入人體以后發(fā)揮治療效果的同時(shí)也會(huì)引起很多的不良反應(yīng)。20世紀(jì)末學(xué)者們已經(jīng)注意到微

9、生物因繼續(xù)與抗生素如青霉素、氯霉素相接觸而獲得耐藥性，不僅單純?yōu)槟退幮缘靥岣?，主要是使抗生素完全失效。這種耐藥性的產(chǎn)生有兩種解釋：（1）抗生素選擇性使用將耐藥性低的細(xì)菌消滅后（或敏感菌被抗生素選擇性作用殺死后）留下的就只有耐藥性強(qiáng)的耐藥菌；（2）抗生素對(duì)病原體產(chǎn)生誘導(dǎo)變異，令dna等遺傳物質(zhì)發(fā)生化學(xué)變化而產(chǎn)生耐藥性。目前認(rèn)為主要是抗生素刺激產(chǎn)生耐藥性，選擇作用是次要的。由抗生素刺激產(chǎn)生的誘導(dǎo)變異可遺傳給后代，其遺傳程度決定于作用的強(qiáng)度和代數(shù)，如果抗生素刺激的代數(shù)較少，往往是不遺傳的，刺激的代數(shù)越多便可以往下遺傳。剛形成的遺傳并不很穩(wěn)定，當(dāng)刺激條件不存在時(shí)往往就很快消失，但是當(dāng)刺激的代數(shù)增多到一

10、定時(shí)候后，即使刺激條件不存在新產(chǎn)生的變異仍可以在較長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)保存下來(lái)而不致消失。3.2 抗菌藥物的不合理應(yīng)用3.2.1 抗菌藥物的用法及用量不合理臨床上較常見(jiàn)的以青霉素類、頭抱菌素類（頭抱曲松鈉除外），大部分是1次/d給藥方法，這種給藥方法是不正確的。3-內(nèi)酰胺類抗生素為繁殖殺菌藥，除少數(shù)品種外，大多半衰期短，靜滴后血藥濃度下降很快，較難維持有效血藥濃度，若采用1次/d靜滴，每次23h,使致病菌每天有很長(zhǎng)一段時(shí)間不接觸抗菌藥物，繼續(xù)得到繁殖，而成熟的細(xì)菌，3-內(nèi)酰胺類藥物又不易將其殺滅，結(jié)果使有效的抗生素未能發(fā)揮應(yīng)有的療效，既達(dá)不到治療目的，還易產(chǎn)生細(xì)菌耐藥，客觀上造成浪費(fèi)?？股乜刂聘腥镜年P(guān)

11、鍵在于感染部位達(dá)到有效的抗菌濃度，如氯詠西林治療金黃色葡萄球菌感染，日劑量6g加1000ml液體中1次/d靜滴，與每次2g加100ml液體中3次/d間歇給藥，二種方法藥量相同，給藥濃度分別為:6mg/ml、20mg/ml,相差3.3倍。后一種方法每日有3次血峰濃度，充分發(fā)揮了繁殖期殺菌的優(yōu)勢(shì)9。近年來(lái)，基于對(duì)抗菌藥物投藥間隔時(shí)間的研究，臨床上將抗微生物藥物分為"時(shí)間依賴性"和"濃度依賴性”二大類。前者主要包括除頭抱曲松外的3-內(nèi)酰胺類抗生素，其殺菌效果主要取決于血與組織中藥物濃度超過(guò)最低抑菌濃度（mic）的時(shí)間，一般將該藥物的每天劑量分次給予；后者主要包括氨基糖昔

12、類抗生素及頭抱曲松，其殺菌效果主要取決于最高血藥濃度，一般將其每天劑量1次給予，不但療效較分次給予好，且副作用少10。氨基糖昔類藥物的cmax與其對(duì)病原菌的mic之比為810倍時(shí)，臨床有效率可達(dá)90%,對(duì)于大多數(shù)氨基糖昔類藥物只有將日劑量集中一次使用，才有可能達(dá)到較理想的cmax/mic,日劑量1次與分2次使用相比，療效不變或有所增加，且某些耳、腎毒性顯著減少。將氨基糖黃類適當(dāng)減量，每日1次與3-內(nèi)酰胺類伍用來(lái)治療難治性感染，不失為一種明智白用藥選擇11。3.2.2 無(wú)適應(yīng)證、針對(duì)性不強(qiáng)用藥手術(shù)前預(yù)防用抗生素，最佳預(yù)防用藥是頭抱菌素類（第一、二代尤佳），因頭抱菌素是殺菌劑，毒性低，易于耐受，變

13、態(tài)反應(yīng)發(fā)生率低于青霉素，對(duì)行肝、膽管、膽囊手術(shù)者，常見(jiàn)病原菌為金黃色葡萄球菌、糞鏈球菌、腸桿菌、厭氧菌，預(yù)防用藥可術(shù)前3060min，快速靜脈輸注先鋒v或頭抱味辛，因二者半衰期約1.8h,對(duì)金黃色葡萄球菌pae1.24.5h。我院外科系統(tǒng)不分手術(shù)大小、性質(zhì)等，均以抗菌藥物“預(yù)防”感染，而且大部分是二聯(lián)使用，不能嚴(yán)格掌握抗菌藥物的適應(yīng)證，如闌尾炎手術(shù)（無(wú)穿孔）術(shù)后直接用頭抱三嗪預(yù)防感染，用藥起點(diǎn)太高，作為預(yù)防用藥第一代頭抱菌素即可。作為手術(shù)預(yù)防用藥只有當(dāng)手術(shù)后感染常見(jiàn)或手術(shù)后可能發(fā)生特殊嚴(yán)重感染時(shí)才采用。一般認(rèn)為手術(shù)需時(shí)間較短者，盡可能不用藥，需時(shí)間較長(zhǎng)、污染機(jī)會(huì)大者，可術(shù)前1h給藥1次，術(shù)后按

14、具體情況加用23次，已有感染者則按治療方案用藥。3.2.3 頻繁更換抗生素頻繁換藥，將使各種抗生素維持有效血藥濃度時(shí)間過(guò)短，低于有效血藥濃度的時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，一般藥物欲達(dá)有效血藥濃度約需45個(gè)半衰期，并相對(duì)穩(wěn)定于一定水平，才能發(fā)揮療效，抗菌藥物更應(yīng)注意血藥濃度，如果更換頻繁，藥物無(wú)法達(dá)到有效血藥濃度，反使細(xì)菌容易產(chǎn)生耐藥性。3.2.4 不合理的抗菌藥物聯(lián)用一般認(rèn)為，聯(lián)合用藥僅用于病因不明的嚴(yán)重感染，或單一種藥不能控制的嚴(yán)重感染，防止二重感染或需長(zhǎng)期使用而細(xì)菌產(chǎn)生耐藥者，而且以二聯(lián)用藥為宜12。但是在實(shí)際的聯(lián)用過(guò)程中卻存在著方法和適應(yīng)證的不合理性，如（1）青霉素+羅紅霉素：繁殖期殺菌劑與速效抑菌劑作用

15、呈藥理性拮抗，不宜聯(lián)用。因?yàn)榍嗝顾貙?duì)正在繁殖的細(xì)菌具有強(qiáng)大的殺菌作用，對(duì)已合成細(xì)胞壁靜止期的細(xì)菌則無(wú)作用。羅紅霉素可使細(xì)菌生長(zhǎng)迅速受到抑制，細(xì)菌停止生長(zhǎng)繁殖后，就不再合成細(xì)胞壁，使繁殖期殺菌劑失去了作用部位，從而也就失去了殺菌能力。同樣機(jī)制青霉素與氯霉素、林可霉素類等寸菌劑聯(lián)用，亦將產(chǎn)生藥理性拮抗。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外在社區(qū)獲得性肺炎（cap）經(jīng)驗(yàn)性治療中都提倡3-內(nèi)酰胺類與大環(huán)內(nèi)酯類聯(lián)合，以擴(kuò)展對(duì)常見(jiàn)病原體的覆蓋面，3-內(nèi)酰胺類藥物不能治療非典型病原體（肺炎支原體、衣原體、軍團(tuán)菌）感染，在cap中非典型病原體，特別是肺炎衣原體無(wú)論是作為單一病原體感染，還是與主要細(xì)菌性病原體如肺炎鏈球菌作為復(fù)合感染

16、遠(yuǎn)較過(guò)去調(diào)查為高。臨床的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)說(shuō)明二者聯(lián)合應(yīng)用有助于改善預(yù)后，并建議在給藥順序上先給殺菌劑，再給抑菌劑，不失為臨床上的一種妥善之策。（2）青霉素+氨芳青霉素：二藥聯(lián)用不合理，因?yàn)槎幘鶠榍嗝顾仡?，氨芳青霉素在青霉素的基礎(chǔ)上抗菌譜雖有所擴(kuò)大，對(duì)革蘭陰性桿菌的作用強(qiáng)于青霉素，但他們都不耐酶，對(duì)耐藥金葡菌無(wú)效。二藥合用并不能增加抗菌活性，但對(duì)神經(jīng)精神系統(tǒng)有直接刺激，可引起肌肉痙攣、抽搐，嚴(yán)重者可致昏迷，且二藥聯(lián)用易引起交叉耐藥、二重感染和變態(tài)反應(yīng)。（3）聯(lián)合應(yīng)用時(shí)未考慮藥物的毒副作用和劑量個(gè)體化。有1例患者,88歲，診斷為消化道穿孔并發(fā)腹膜炎、感染性休克?；颊呷朐汉蠼o予頭抱哇咻鈉5.0g,慶大霉素

17、20萬(wàn)u、西米替丁0.6g,5%碳酸氫鈉150ml靜滴。上述藥物使用不合理，頭抱哇咻鈉與慶大霉素合用，二者均有腎毒性，合用后有協(xié)'同作用，碳酸氫鈉為堿性藥物，使慶大霉素的抗菌效力增強(qiáng)，同時(shí)副作用增加。再者，慶大霉素與西米替丁均有肌神經(jīng)阻斷作用，合用可引起呼吸抑制，危及患者生命13。3.2.5 未及時(shí)參考藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果，合理選擇抗菌藥物在早期診斷時(shí)，應(yīng)及時(shí)做細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏實(shí)驗(yàn)，參考其結(jié)果合理選擇抗菌藥物，減少細(xì)菌的耐藥性。行細(xì)菌培養(yǎng)與藥敏實(shí)驗(yàn)檢查是合理使用抗菌藥物的先決條件。3.3 對(duì)動(dòng)物濫用抗生素抗生素的不合理使用與細(xì)菌的耐藥性固然相關(guān)，如在農(nóng)牧業(yè)中大量使用抗生素作為動(dòng)植物防病、促生長(zhǎng)劑

18、等都促進(jìn)細(xì)菌耐藥的流行。有報(bào)道如大閘蟹在飼養(yǎng)的過(guò)程中投放了大量抗生素，使蟹體內(nèi)產(chǎn)生了抗體，又進(jìn)一步使用了更為強(qiáng)力的抗生素，這些抗生素通過(guò)食物鏈進(jìn)入人體并可對(duì)人體造成危害如變態(tài)反應(yīng)，使用氯霉素可導(dǎo)致造血功能受破壞等；也會(huì)隨家禽的排泄物進(jìn)入農(nóng)田、農(nóng)作物，這將會(huì)使大腸埃希菌等自然界廣泛存在的微生物產(chǎn)生耐藥性，也可令一些人畜共患的致病微生物產(chǎn)生耐藥性，并直接傳給人類。目前我國(guó)對(duì)在動(dòng)植物中應(yīng)用抗生素尚無(wú)完善的法規(guī)，因此在動(dòng)植物中濫用抗生素而從多種途徑危害人類也是勿庸置疑的。4抗生素耐藥性的機(jī)制4.1 細(xì)菌的耐藥機(jī)制14細(xì)菌的耐藥機(jī)制是復(fù)雜的，因抗生素的種類不同而異。一般來(lái)源于多種途徑，如藥物作用靶位被修

19、飾，藥物被酶學(xué)失活，或同時(shí)伴有細(xì)菌外膜通透減少和外排泵出增強(qiáng)而使細(xì)菌內(nèi)藥物減少。臨床菌株耐藥往往有多種機(jī)制參與，一旦發(fā)生，能產(chǎn)生大量的子代耐藥株。現(xiàn)具體介紹如下。4.1.1 抗菌壓力下的選擇作用抗菌藥物的大量應(yīng)用和不斷升級(jí)，破壞了機(jī)體內(nèi)外的微生態(tài)環(huán)境。對(duì)某種抗菌藥物固有耐藥的菌株被選擇出來(lái)成為優(yōu)勢(shì)菌株。如腸球菌在20年前僅作為條件致病菌，僅使免疫力低下的宿主致?。唤陙?lái)由于廣泛應(yīng)用氟唾諾酮類藥物和3代頭抱菌素，使對(duì)這些藥物天然耐藥的腸球菌被選擇出來(lái)成為重要的病原菌。在icu中，鮑曼不動(dòng)桿菌和嗜麥芽窄食單胞菌分離率明顯增高，鮑曼不動(dòng)桿菌常與機(jī)械通氣相關(guān)性肺炎有關(guān)，為多重耐藥致病菌，僅碳青霉烯類、

20、米諾環(huán)素等有限藥物可供使用。嗜麥芽窄食單胞菌幾乎對(duì)復(fù)方新諾明以外的全部抗菌藥物耐藥，這些可能與廣譜抗菌藥物和碳青霉烯類藥物過(guò)度使用有關(guān)。4.1.2 基因突變dna復(fù)制糾錯(cuò)失敗可引起基因突變，其可導(dǎo)致抗生素靶位改變、外排泵系統(tǒng)上調(diào)或下調(diào)、藥物攝取途徑(孔道蛋白)丟失，調(diào)控基因的突變可影響耐藥基因的表達(dá)。如3%的脆弱類桿菌攜帶碳青霉烯酶基因ccra(cfia)，但只有在結(jié)構(gòu)基因上游獲得插入序列(is)后耐藥基因才表達(dá)，產(chǎn)生碳青霉烯酶。(1)高突變性：傳統(tǒng)認(rèn)為使用抗生素并非引起新的基因突變，僅易于選擇出已變異的耐藥株。然而近年發(fā)現(xiàn)當(dāng)細(xì)菌的dna錯(cuò)配一修復(fù)系統(tǒng)失活或被封閉時(shí)，可產(chǎn)生稱為“高突變子”(h

21、ypermutators)的菌株。高突變子比野生株的突變頻率高200倍以上，經(jīng)突變后更易被首次使用的抗菌藥物選擇，成為耐藥株，繼之對(duì)以后使用的其他抗菌藥物進(jìn)一步耐藥。細(xì)菌的高突變性還可通過(guò)sos系統(tǒng)的誘導(dǎo)暫時(shí)出現(xiàn)。sos系統(tǒng)是細(xì)菌在窘迫環(huán)境壓力下，自身的dna多聚酶表達(dá)改變，使細(xì)菌的拷貝數(shù)減少，可見(jiàn)停止生長(zhǎng)或生長(zhǎng)緩慢的細(xì)菌突變表型。oliver等15證實(shí)氟唯諾酮類介導(dǎo)的sos系統(tǒng)誘導(dǎo)連同高突變性更易于多重突變子的出現(xiàn)。(2)廣譜外排泵系統(tǒng)革蘭陰性(g-)菌包括腸桿菌科和非發(fā)酵菌的廣譜外排泵系統(tǒng)可排出兩性底物(親水組分或疏水組分)，以保持結(jié)構(gòu)正常。這些具有“清潔”作用的外排泵分布廣，活性廣。當(dāng)銅

22、綠假單胞菌的調(diào)控基因mexr發(fā)生突變，可上調(diào)外排泵mexab2oprm孔道蛋白的外排作用，提高了3-內(nèi)酰胺類(除依米配能)、氟唾諾酮類、四環(huán)素類、氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類等多種抗菌藥物的mic,還影響對(duì)不同消毒劑、有機(jī)溶劑、蔡醍類傳感介導(dǎo)物、高絲氨酸乳糖等的耐受性。mexab2oprm外排泵系統(tǒng)在銅綠假單胞菌野生株中有一定程度的表達(dá)，使之保持較低的外膜滲透性；而高表達(dá)株對(duì)上述底物的耐藥性增強(qiáng)。(3)與抗菌藥物應(yīng)用相關(guān)的突變耐藥細(xì)菌的突變耐藥可能與菌種有關(guān)，也可能與藥物的種類有關(guān)。如唾諾酮類藥物早期引入后，發(fā)現(xiàn)葡萄球菌的耐藥與nora介導(dǎo)的外排泵高表達(dá)有關(guān),nora基因的上游調(diào)控區(qū)有突變出現(xiàn)。三代頭抱

23、菌素由于其強(qiáng)大的抗g-菌活性和對(duì)3-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性，自上世紀(jì)80年代進(jìn)入臨床使用以來(lái)，是治療腸桿菌屬、沙雷菌屬和枸檬酸桿菌屬感染最有效的藥物之一，以后發(fā)現(xiàn)部分菌株的耐藥是由于染色體ampc類3-內(nèi)酰胺酶的活性被誘導(dǎo)，使藥物失效。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)脫阻遏ampc類3-內(nèi)酰胺酶的菌株，無(wú)論有無(wú)藥物誘導(dǎo)，都高產(chǎn)ampc類3-內(nèi)酰胺酶。其ampc基因的調(diào)控基因突變,使ampc類3-內(nèi)酰胺酶呈組成型表達(dá)，突變株的發(fā)生頻率為10-510-7。臨床發(fā)現(xiàn)16的耐利奈睫胺(linezolid)腸球菌株是由于藥物的結(jié)合位點(diǎn)23srrna的v功能區(qū)被修飾；在體外實(shí)驗(yàn)中很難獲得此耐藥株因?yàn)榫幋a基因有多拷貝，出現(xiàn)耐藥需要1個(gè)以上的拷貝被修飾；而在體內(nèi)耐利奈哇胺菌株容易被選擇，尤其在那些需要長(zhǎng)期治療、抗菌藥物難以到達(dá)部位和藥物劑量不足的感染中可發(fā)現(xiàn)耐藥株。4.1.3 dna轉(zhuǎn)移所致的獲得性耐藥dna轉(zhuǎn)移不僅引起獲得性耐藥，還可引發(fā)耐藥性的播散。(1)質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子和整合子：抗生素使用以來(lái)，已發(fā)現(xiàn)質(zhì)粒是捕獲或播散耐藥基因的最佳載體，如質(zhì)粒介導(dǎo)的shv型3-內(nèi)酰胺酶來(lái)源于肺炎克雷伯菌染色體3-內(nèi)酰胺酶基因大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌出現(xiàn)的質(zhì)粒源于