2021版IgG4相關性疾病診治中國專家共識最全版

1、2021版：IgG4相關性疾病診治中國專家共識（最全版）摘要IgG4相關性疾?。↖gG4-RD）是一種較罕見的由免疫介導的慢性炎癥伴纖維化疾病，可累及全身多個器官和系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)復雜多樣。由于對該病認識時間較短，我國IgG4-RD的整體診治水平參差不齊，國內(nèi)亦無相關專家共識或診治指南。為進一步提高各專業(yè)醫(yī)生對IgG4-RD的認識和規(guī)范診治水平，由中國罕見病聯(lián)盟與中華醫(yī)學會風濕病學分會聯(lián)合組織專家組，在總結國內(nèi)外經(jīng)驗和研究結果的基礎上，制定了本共識，旨在統(tǒng)一我國臨床醫(yī)生對該病的診治認識，減少漏診和誤診，改善患者預后。IgG4相關性疾?。╥mmunoglobulin-G4relateddiseas

2、e,IgG4-RD）是近年來新被定義的一種由免疫介導的慢性炎癥伴纖維化的疾病，主要組織病理表現(xiàn)為以IgG4+漿細胞為主的淋巴、漿細胞浸潤，并伴有席紋狀纖維化、閉塞性靜脈炎和嗜酸性粒細胞浸潤口】。該病幾乎可累及身體的各個部位，少數(shù)患者僅有單個器官受累，而大多數(shù)患者則同時或先后出現(xiàn)多個器官病變。顯著升高的血清IgG4水平和腫塊樣病灶是本病最常見的臨床表現(xiàn)，腫塊樣病變和持續(xù)性免疫炎癥反應導致的纖維化可對受累臟器及其周圍組織造成壓迫和不可逆的損傷，甚至器官功能衰竭a3。止匕外，本病因腫塊樣病變易被誤診為腫瘤，導致部分患者接受不必要的手術治療或放化療迄今為止，在IgG4-RD治療領域缺乏高水平的循證醫(yī)學

3、證據(jù)，治療尚不規(guī)范。盡管2015年公布的第一個國際專家共識上為本病的診療提供了指導意見，但該共識的參考文獻截止于2014年2月。而其后的6年間，隨著各領域醫(yī)生對本病認識的深入，相關文獻量呈持續(xù)高速增長。同時，我國學者亦積極投入IgG4-RD的研究，建立及開展前瞻性隊列和臨床診治研究，并發(fā)表了我國的診療經(jīng)驗和循證醫(yī)學結果。因此，為進一步規(guī)范并提高我國IgG4-RD診治水平，為臨床醫(yī)生診治管理此病提供最新的參考意見，中國罕見病聯(lián)盟和中華風濕病學分會共同組織國內(nèi)該領域有經(jīng)驗的專家，結合最新文獻相關證據(jù)，制定了本共識。共識形成方法共識發(fā)起機構：本共識由中國罕見病聯(lián)盟、中華醫(yī)學會風濕病學分會、國家皮膚病

4、與免疫性疾病臨床研究中心及疑難重癥和罕見病國家重點實驗室共同發(fā)起。啟動時間為2020年2月，定稿時間為2020年8月。共識工作組：成立多學科工作組，包括以風濕免疫科為主的多學科專家，消化科、呼吸科、腎內(nèi)科、內(nèi)分泌科、心內(nèi)科、血液科、全科醫(yī)學科、口腔科、眼科、耳鼻喉科、神經(jīng)內(nèi)科、放射科、病理科等，由在本領域具有較多研究經(jīng)驗的專家組成核心撰寫組。共識應用者與應用的目標人群：供診治IgG4-RD涉及的多種臨床和輔助科室的醫(yī)生使用。目標診治人群為IgG4-RD患者。推薦意見形成：首先核心撰寫組成員在征求各方意見和建議后，充分查閱、復習和總結國內(nèi)外發(fā)表的IgG4-RD領域涉及臨床表現(xiàn)、診斷、鑒別診斷、輔

5、助檢查、治療和預后相關的研究，特別是我國學者發(fā)表的代表我國患者診治經(jīng)驗的數(shù)據(jù)，同時參考其他國際組織和國家發(fā)表的IgG4-RD分類診斷標準和診治共識。原始數(shù)據(jù)來源包括PubMed、MEDLINE、CochraneLibrary、中國生物醫(yī)學文獻、萬方和中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，主要納入包括系統(tǒng)性綜述、隨機對照試驗、隊列研究、病例對照研究、病例系列等研究。本共識治療部分證據(jù)分級和推薦強度參考2001年牛津循證醫(yī)學中心制定的證據(jù)級別分類和推薦強度（表1）。在充分評價所得國內(nèi)外證據(jù)的基礎上，共識核心撰寫組擬定了12項推薦意見，并以在線問卷的形式由全體共識組專家對共識稿進行討論修訂，并對每條意見的同意度進行投票，

6、最終定單個病臉照。C府砒充包括便展殳斗,列七高再對罪研品）5D基于娃曾線之專意理齒注：空,折襁麗/斜膻朝遍用軸;時弗言共識內(nèi)容本共識共12條推薦意見，包括1條一般性推薦意見和11條具體推薦意見,見表2囊7TKf唱興t衰I：右中可有簟髀器G序號仲a®(1*)1由斤.三T笠kT匕.總,，件只同tMXXR：占TT'rEltF謫955時1652:工-七壽二一二-才：、=-Ll.三-工力工！一，=：手工，.一：lT-Lb.廣時產(chǎn)；二L二二二E.-i.19,34±0743匚WAf外高名聲|蝦f：F二W美三注子.,巨捻備臚t三二七正號現(xiàn)正好交4事才幡速取心題喳理國相耳重暮的RE1

7、掘曹置幽中JlWUlWiMB.93AU45碗段交星帶小吟短貼事由.三近42一正由才堇夫里曼,卸£9點青類囹西一9.471=1.145辭而二二丁宇可：三宗舌二千；二1=干三9.5640.727J亡於足咐5F位的中：也老爸&J畦HL工立校也三三虹哥陽艮社二中.B：。左后；工日中版33用技三甘M是蘭學1，工士匕一:曰=。i-為度蘆迂L三）916010079售客冏制格麗同詆州融平稗壬更由（證同Eb,）9.18+0J710電罡口顯步土【網(wǎng)用口工推百才空電機七延工425.也與唱哥R；藤39臭1_24中d5葉2關殳金二日力丈寶病與3M美女找富一E壬毛毛笠后噎工在尹闞運目點干5三學電另上9.

8、40±1.16的卡第嗣t楮;1壬f三療軍可施窗rj.二一：椅舉可匚5一般性推薦意見推薦意見1：建議由風濕免疫科主導，多學科聯(lián)合共同完成IgG4-RD的診斷、評估、治療和隨訪鑒于IgG4-RD幾乎可累及全身所有臟器，臨床表現(xiàn)復雜多樣，推薦由風濕免疫科主導，由消化內(nèi)科、肝病科、口腔科、眼科、腎內(nèi)科、呼吸科、心內(nèi)科、血液科、內(nèi)分泌科、膽胰外科、耳鼻喉科、神經(jīng)科、病理科、影像科、泌尿外科及基本外科等多學科聯(lián)合，完成疾病的診斷、評估、治療和隨訪。IgG4-RD是一系統(tǒng)性疾病，可累及全身多個器官和組織，包括唾液腺、胰腺、淚腺、眶周及眶內(nèi)組織、淋巴結、膽系、腎臟、甲狀腺、神經(jīng)系統(tǒng)、腹膜后、腸系膜、

9、皮膚、肝臟、肺、胸膜、縱隔、心包、動脈、乳腺、前列腺等*5,61?；颊呖上群蠡蛲瑫r出現(xiàn)多個臟器受累，起病癥狀和臨床表現(xiàn)因受累器官不同而復雜多樣。不同臟器受累患者臨床特點差異較大78,導致患者就診于不同專科。我國一項關于IgG4-RD患者首診科室的小樣本調查結果顯示，患者首診科室多在普通外科和口腔科，而67%的患者在風濕免疫科確診。發(fā)病至確診中位時長為8個月，多數(shù)患者需輾轉3個以上科室才能確診泊。且單一科室的診治常具片面性，不利于對患者進行全面有效的管理，因此推薦以風濕免疫科為主導，由消化內(nèi)科、肝病科、口腔科、眼科、腎內(nèi)科、呼吸科、內(nèi)分泌科、膽胰外科、耳鼻喉科、神經(jīng)科、病理科、影像科、泌尿外科及

10、基本外科等多學科協(xié)作，更好地完成疾病的診斷、評估、治療和隨訪。具體推薦意見推薦意見2:建議依據(jù)2011年日本制定的IgG4-RD綜合診斷標準及2019年美國風濕病學會（ACR）/歐洲抗風濕病聯(lián)盟（EULAR）制定的IgG4-RD分類標準進行診斷IgG4-RD臨床表現(xiàn)為多臟器受累，復雜多樣，目前任何單一指標均無法對患者進行準確診斷和分類，需要結合臨床病史、血清學、影像學和組織病理學特征。止匕外，該病需要與血液系統(tǒng)和實體腫瘤、慢性感染、其他風濕免疫病、組織細胞病等進行鑒別，因此推薦應用2011年日本制定的IgG4-RD綜合診斷標準（附件1）及2019年ACR/EULAR制定的IgG4-RD分類標準

11、（附件2）進行診斷，特定器官受累時亦可參考不同?？浦贫ǖ奶禺愋云鞴偈芾鄣脑\斷標準。2011年日本制定的IgG4-RD綜合診斷標準口。是最早的綜合性分類診斷標準，亦是迄今為止臨床醫(yī)師應用最廣泛的標準之一。主要包括特征性臨床表現(xiàn)、血清IgG4升高和典型的病理特征三方面。該標準的制定對近10年來世界各國和各專業(yè)醫(yī)生認識和診斷IgG4-RD,以及推動其研究起了重要的作用。然而，該標準除臨床特征性的表現(xiàn)外，較為強調血清IgG4水平升高和病理特征，因此其敏感度和特異度并不十分理想。2018年起ACR和EULAR組建了由86名來自多個國家不同專業(yè)從事IgG4-RD研究的專家組成國際專家委員會，采用共識策略，

12、參考現(xiàn)有文獻，以多個國家和中心提供的1879例患者組成的研究隊列為基礎，應用多標準決策分析進行鑒定、加權和檢測，最終于2019年底公布ACR/EULAR的IgG4-RD國際分類標準口1,121。該標準主要納入常見器官受累的特征性臨床表現(xiàn)，并強調排除模擬IgG4-RD的多種疾病。止匕外，與2011年診斷標準相比，其優(yōu)勢在于，即使在缺乏病理診斷或血清IgG4不升高時仍可以將患者分類為IgG4-RD0經(jīng)過兩項獨立隊列驗證，其特異度分別為99.2%和97.8%,敏感度分別為85.5%和82.0%。該標準更適用于IgG4-RD的臨床研究，將對未來該病的臨床和流行病學等研究做出貢獻。需強調的是，IgG4-

13、RD可模擬多種疾病，而多種其他疾病亦可模擬IgG4-RD,因此上述兩個標準均強調該病的診斷需除外腫瘤、系統(tǒng)性血管炎、慢性感染等疾病。推薦意見3:血清IgG4升高是IgG4-RD診斷和病情評估的重要指標,但其診斷的特異性不高血清IgG4水平升高見于絕大多數(shù)IgG4-RD患者口31，且與受累器官數(shù)量和IgG4-RD反應指數(shù)(IgG4-RDRI)評分呈正相關，有效治療后血清IgG4水平下降可反映免疫炎癥控制，因此其一度被認為是IgG4-RD診斷、疾病活動度和療效判斷及預后評估的生物學標志物。但后期研究發(fā)現(xiàn)，血清IgG4水平升高并不是IgG4-RD特異的生物學指標，可見于多種其他疾病，如腫瘤、系統(tǒng)性血

14、管炎、慢性感染、過敏性疾病等；另一方面，并非所有IgG4-RD患者血清IgG4水平均升高，部分IgG4-RD患者血清IgG4水平可正?？?。因此，該指標既不能作為IgG4-RD診斷的充分條件，亦不是必要條件口5。然而，與臨床表現(xiàn)、影像學檢查及病理檢查結果等相結合時，IgG4水平對IgG4-RD的診斷仍具有較高的價值，特別是隨著血IgG4水平升高，其診斷的特異性亦升高，因此檢測血清IgG4水平仍具有十分重要的臨床意義，可作為本病重要的篩查指標口6】。需要強調的是，幾乎所有患者經(jīng)糖皮質激素(以下簡稱激素)或其他有效治療病情得到控制后，血清IgG4水平均顯著下降，然而有相當比例的患者IgG4水平并不

15、能降至正常，特別是基線時數(shù)值較高的患者不易降至正常水平口7。維持治療期間IgG4升高并不預示疾病復發(fā)，但持續(xù)進行性升高者復發(fā)風險增加，需密切監(jiān)測。近年來，人們一直在尋找IgG4-RD其他生物學標志物，循環(huán)中的漿母細胞計數(shù)逐漸受到重視。有研究顯示，IgG4-RD患者即使血清IgG4水平正常，外周血CD19lowCD38+CD20-CD27+漿母細胞計數(shù)亦明顯增力口，提示外周血漿母細胞計數(shù)可能是輔助診斷IgG4-RD較好的潛在指標。同時我國亦有報道，CD19+CD24-CD38hi漿母細胞計數(shù)在活動性IgG4-RD患者外周血中明顯升高，治療后下降，提示其可能用于本病的診斷及治療反應的監(jiān)測口8,19

16、。推薦意見4:影像學檢查對IgG4-RD受累器官的診斷和評估有重要的輔助作用，應根據(jù)患者受累部位選擇適當?shù)臋z查方法影像學檢查在IgG4-RD診斷、鑒別診斷和評估治療反應方面均具有重要意義。IgG4-RD可累及全身多個器官和系統(tǒng)，由于該病病程進展較隱匿，早期部分受累部位無相應的癥狀和體征，故影像學不僅用于評估受累部位的特征、范圍和病變活動性，亦有助于發(fā)現(xiàn)一些無癥狀的內(nèi)臟器官受累。影像方法的選擇取決于患者的臨床癥狀、受累部位、當?shù)蒯t(yī)療條件等，可選用X線、超聲、CT、磁共振成像（MRI）、正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET）等。目前CT和MRI在IgG4-RD的診療中應用最為廣泛，其特征性表現(xiàn)是診斷I

17、gG4-RD的重要依據(jù)，亦用于評估治療反應。IgG4-RD導致的器官損害往往在CT表現(xiàn)為器官彌漫性或局灶性腫大，而在MRI的T2加權像表現(xiàn)為低信號I20。近年來18F-脫氧葡萄糖PET/CT（18F-FDG-PET/CT）在IgG4-RD中的應用亦逐漸受到關注18F-FDG-PET/CT所顯示的特征性器官受累類型對診斷有很好的提示121,同時該檢查可輔助進行IgG4-RD的鑒別診斷，尤其在受累部位活檢難度大，難以進行組織病理學檢查時。一項研究比較腹膜后纖維化與包繞腹主動脈和/或骼血管的惡性腫瘤患者18F-FDG-PET/CT的影像學特點，結果顯示，該檢查可有效鑒別腹膜后纖維化與惡性腫瘤，診斷模

18、型的敏感度為90.5%,特異度為98.6%紂。另外，18F-FDG-PET/CT有助于鑒別IgG4相關性胰腺炎和胰腺癌，且在胰腺外器官受累分布評估、活檢部位選擇、療效判斷及復發(fā)監(jiān)測中是一種有效的檢查工具230由于使用同位素，費用較高，實際應用時需結合患者的情況而定；上述因素亦在一定程度上限制了患者在隨訪監(jiān)測時的應用。超聲檢查安全、簡便，是IgG4-RD、尤其是胰腺、淚腺、唾液腺、淋巴結等臟器受累的重要篩查工具，但其對操作人員的經(jīng)驗及知識儲備要求較高。國內(nèi)的一項IgG4-RD橫斷面研究表明，應用雙側腮腺與頜下腺超聲評分系統(tǒng)可評估IgG4相關涎腺炎患者的唾液腺改變，并有助于鑒別IgG4-RD和干燥

19、綜合征：24：0推薦意見5:特征性的病理改變是診斷IgG4-RD的重要依據(jù)，病理檢查對鑒別診斷排除模擬疾病亦至關重要，因此建議有條件者應行組織活檢組織病理學檢查是診斷IgG4-RD的主要標準之一。2011年IgG4-RD國際研討會上達成的病理診斷專家共識中，特征性病理表現(xiàn)包括：(1)特征性的組織學表現(xiàn)：大量淋巴和漿細胞浸潤、席紋狀纖維化及閉塞性靜脈炎；(2)IgG4+漿細胞浸潤：受累組織中IgG4+漿細胞數(shù)升高，IgG4+漿細胞/IgG+漿細胞比值升高。其他常見組織病理學特征包括，管腔未堵塞的靜脈炎和嗜酸性粒細胞浸潤口】。2019年ACR/EULAR制定的IgG4-RD分類診斷標準中，將上述病

20、理特征和IgG4+漿細胞浸潤的程度按權重進行評分，具有典型病理學特征對IgG4-RD診斷至關重要（可參照附件2ACR/EULAR制定的IgG4-RD分類標準中有關病理的規(guī)定）。然而在臨床實際應用中，病理檢查存在較多困難，如深部器官受累或某些受累部位活檢難度大等均制約了病理標本的獲?。唤M織標本取材方法如細針穿刺等亦可能造成技術性偏差修5;最重要的是，部分受累組織中三個特征性表現(xiàn)通常不同時出現(xiàn)，且三個特征在不同受累器官的表現(xiàn)亦不一致，如淋巴結、肺、唾液腺和淚腺中，席紋狀纖維化和閉塞性靜脈炎不常見；而腹膜后纖維化者以纖維化顯著，淋巴、漿細胞浸潤程度較輕。不同受累組織中IgG4+漿細胞數(shù)/高倍的推薦值

21、迄今尚未統(tǒng)一，多數(shù)建議IgG4+漿細胞/高倍3040個。但在腹膜后纖維化或一些腎臟病變，IgG4+漿細胞/高倍10個即可認為陽性口，止匕外，IgG4+漿細胞/IgG+漿細胞比值40%亦是診斷IgG4-RD的重要依據(jù)，有時該比值較IgG4+漿細胞計數(shù)更準確，尤其是在針刺活檢組織、重度纖維化組織或與Castleman病等相鑒別時。臨床上有多種疾病與IgG4-RD的組織病理學表現(xiàn)相似，可模擬IgG4-RD,如慢性感染、淋巴瘤、實體腫瘤、系統(tǒng)性血管炎、結節(jié)病、漿細胞型27,28,29,30Castleman病、羅道病（Rosai-Dorfman?。⒅|肉芽腫?。‥rdheim-Chester病，EC

22、D）、炎性肌纖維母細胞瘤等需要鑒別。2019年ACR/EULAR制定的IgG4-RD分類標準中亦提出以下病理表現(xiàn)不支持IgG4-RD口1：大量組織細胞浸潤，大量中性粒細胞浸潤，異型性細胞，巨細胞浸潤，明顯組織壞死，上皮樣肉芽腫，壞死性血管炎等。推薦意見6:確診IgG4-RD的患者應行疾病活動度和嚴重性的評估鑒于IgG4-RD是一種多器官受累的疾病，因此診斷后應對患者進行全面評估，包括臨床癥狀、體檢、實驗室檢查、影像學檢查。實驗室檢查建議包括血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、血糖、血脂、電解質、紅細胞沉降率、C反應蛋白、免疫球蛋白（包括IgG、IgA、IgM和IgE）、補體、IgG亞類等。影像學檢查根據(jù)

23、受累器官情況而定，此外應評估受累器官種類及程度，是否需要緊急治療等。在患者治療過程中亦要定期進行評估，了解疾病緩解情況及藥物不良反應。對患者病情的評估建議參考IgG4-RDRI。IgG4-RDRI最早于2012年由多個國家組成的專家組制定并公布，由于血清IgG4水平反映病情活動或復發(fā)的特異性較低，在之后修訂的版本中去除了IgG4這一指標，僅保留各受累器官的評分。目前最新一版為2018年修訂，主要變動是將每個器官受累程度的評分由04分改為03分I32（附件3）oIgG4-RDRI是評價既往28d的疾病情況，按照各器官的不同受累情況分別給予03分，總分為各器官評分之和。當某一重要受累器官病變?yōu)榫o急

24、，需積極治療時，該器官的評分需加倍。當然，該標準亦存在一定的缺陷，一是評判患者臨床情況受臨床醫(yī)生主觀因素干擾較大；二是內(nèi)臟受累的患者經(jīng)治療后，每次隨診時如需精確評分，必須重復影像學檢查，因此在臨床實踐中應根據(jù)患者病情確定復查影像學的時間間隔。推薦意見7:有癥狀且病情活動的IgG4-RD患者應接受治療，無癥狀但重要臟器受累并進展的患者亦需及時治療IgG4-RD的治療強調個體化，治療目標是減輕病灶炎癥，維持疾病緩解，保護臟器功能，同時盡量減少治療相關的不良反應。IgG4-RD的治療分為誘導緩解和維持治療兩個階段。治療指征：有癥狀的活動性IgG4-RD患者均需治療，特別是胰腺、膽道、腎臟、肺部、中樞

25、神經(jīng)系統(tǒng)等重要臟器受累修，33,34,35,36。早期治療可防止炎癥和纖維化造成的不可逆性臟器損傷。無癥狀的重要臟器受累者，如病情活動且有進展時亦需要治療。對無癥狀且發(fā)展緩慢的淺表器官受累，如IgG4相關性淚腺炎、頜下腺炎、淋巴結腫大，可暫不治療，采取“觀察等待”的策略，密切觀察。如有明顯癥狀或出現(xiàn)上述治療指征時可啟動治療。對無癥狀內(nèi)臟器官受累者，如病變穩(wěn)定且出現(xiàn)并發(fā)癥概率很低時，可暫時觀察隨診，但必須在短期內(nèi)再次評估；一旦實驗室或影像學檢查提示臟器損傷進展需要及時治療36,37,381有報道提示，未經(jīng)治療的IgG4-RD可出現(xiàn)自發(fā)好轉，但因其隨訪時間較短，可信度尚待進一步驗證。由于IgG4-

26、RD的病程存在“復發(fā)-緩解”的模式,在不斷復發(fā)過程中受累臟器會進行性損傷，且IgG4-RD的異時性會導致疾病初始累及一個器官，但在數(shù)月或數(shù)年后累及其他器官BL與未治療者比，IgG4-RD患者經(jīng)早期治療后可在更短時間內(nèi)獲得更完全的緩解，并更少出現(xiàn)遠期并發(fā)癥或復發(fā)的情況。緊急治療：當疾病快速進展可能導致器官不可逆性損害時，需行緊急治療，以盡快阻止器官損傷，改善預后。需要進行緊急治療的情況包括：主動脈炎、腹膜后纖維化、近端膽管狹窄、小管間質性腎炎、硬腦膜炎、胰腺彌漫性腫大、心包炎、垂體炎等。推薦意見8:糖皮質激素是治療IgG4-RD的一線藥物（證據(jù)水平2a,推薦級別B）迄今為止，激素仍是治療IgG4

27、-RD的基石，亦是公認的一線藥物，可用于疾病的誘導緩解和維持階段。治療反應取決于病程和受累器官類型，但絕大多數(shù)患者對激素治療反應較好。（1）誘導緩解治療：中等劑量激素，相當于潑尼松3040mg/d12,33，是目前最常推薦的起始用量，但不同患者激素的具體劑量需根據(jù)年齡、體重、受累器官、病情嚴重程度及合并癥等進行適當調整，對基線時病情較重的患者激素起始劑量可適當增加39o絕大多數(shù)患者激素治療起效迅速，不同臨床研究報道其有效率在90%以上140，411。初始劑量治療24周病情有效控制后可規(guī)律減量，每12周減5mg,至維持劑量。激素減量速度亦應根據(jù)臨床病情改善情況、血清學指標變化（如肝腎功能、IgG

28、4水平等）及影像學結果等進行調整。激素治療過程中需注意感染、血糖升高、骨質疏松等不良反應，在維持疾病穩(wěn)定的前提下盡量使用最小劑量。激素寵a療24周后，通過癥狀、體檢、血清學指標及影像學檢查評估病情是否改善。如激素治療無效，需高度警惕其他模擬IgG4-RD的疾病，如腫瘤等，應重新審視診斷是否正確。（2）維持治療：IgG4-RD病情復發(fā)較常見142,43，眾多研究表明，經(jīng)誘導緩解后，小劑量激素維持治療可降低復發(fā)率，維持治療時間推薦13年在。一項多中心隨機對照研究，49例自身免疫性胰腺炎（AIP）患者在接受0.6mg?kg-1?d-1潑尼松誘導緩解，逐漸減至維持劑量57.5mg/d后，隨機分入維持治

29、療組和激素停用組，觀察3年，結果發(fā)現(xiàn)，激素停用組復發(fā)率為11/19,而維持治療組復發(fā)率為23.3%（7/30）43；日本一項多中心研究，對510例I型AIP患者追蹤7年陰,發(fā)現(xiàn)激素5mg/d維持治療組的疾病復發(fā)率為26.1%,顯著低于停用激素組（45.2%）及激素2.5mg/d維持治療組的復發(fā)率（43.4%）。該研究基于激素治療不良反應對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，激素維持治療劑量5mg/d,治療23年較合理，可將復發(fā)率控制于30%之內(nèi)，同時減少激素潛在的副作用和不良反應。國內(nèi)的研究亦得到相似的結果，一項針對I型AIP患者的追蹤數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，未接受激素維持治療是疾病復發(fā)的危險因素之一工5】。另一項前瞻性

30、隊列研究，納入122例隨訪3年以上的初治IgG4-RD患者，激素維持劑量6.25mg/d以上者較低于該劑量維持者復發(fā)率低工61。值得注意的是，日本一項IgG4相關性AIP的前瞻性研究還顯示，維持激素治療(05mg/d)超過3年無復發(fā)的21例AIP患者中，停用激素后仍有較高的復發(fā)率(48%),且2例患者出現(xiàn)了嚴重的冠脈損傷乂7。因此，激素最佳維持時間和維持劑量尚有待進一步探索，應根據(jù)每位患者具體疾病的進展、血清學及影像學的改善情況以及是否存在激素治療不良反應等決定。(3)復發(fā)患者的激素治療：大多數(shù)復發(fā)的患者可通過再次使用初始治療劑量的激素獲得緩解，必要時可增加激素劑量，或通過延長治療療程而更好地

31、控制病情。多項對IgG4-RD,特別是I型AIP患者的研究提示，復發(fā)患者再次接受激素治療的有效率達95%97.1%工51。但部分患者，如出現(xiàn)明顯激素副作用等情況，則需加用其他激素助減劑，如免疫抑制劑和生物制劑。推薦意見9:免疫抑制劑與糖皮質激素聯(lián)合使用較單用糖皮質激素更有效控制疾病，減少IgG4-RD患者的復發(fā)(證據(jù)水平2b,推薦級別B)激素治療起效迅速，但減至小劑量或停藥后疾病容易復發(fā)，且激素的不良反應亦限制了其長期使用。因此，當患者存在單用激素治療不能充分控制病情，或因疾病持續(xù)激素不能遞減，或減量過程中疾病反復，以及激素副作用明顯時，推薦聯(lián)合使用激素助減藥物，主要包括傳統(tǒng)免疫抑制劑和生物制

32、劑對照研究、前瞻性隊列研究、回顧性研究等，結果表明，聯(lián)合免疫抑制劑治療可提高療效，可于初始治療時與激素合用，或激素減量過程中聯(lián)合使用，有助于激素減量工81。傳統(tǒng)免疫抑制劑包括嗎替麥考酚酯、硫嚏喋吟、環(huán)磷酰胺、來氟米特、甲氨蝶吟、環(huán)抱霉素、他克莫司、6-疏基喋吟、沙利度胺、艾拉莫德等1世50,51,52,53,54,55。其中，以嗎替麥考酚酯和硫嚏喋吟在臨床應用最為廣泛，這兩種藥物對IgG4相關胰腺炎、膽管炎及硬腦膜受累的患者均被證實有效。我國一項隨機對照臨床研究顯示，來氟米特和激素聯(lián)合治療在預防IgG4-RD復發(fā)方面優(yōu)于激素單藥治療，并可減少激素累積劑量56。免疫抑制劑的用法和用量尚無最佳推薦

33、，可參考合并臟器損傷的其他風濕免疫病，但考慮到IgG4-RD患者以中老年為主，且多數(shù)病情進展較緩，為減少相關不良反應，免疫抑制劑的劑量可適當調減。由于傳統(tǒng)免疫抑制劑起效較慢，因此單用免疫抑制劑不推薦用于急性活動期IgG4-RD患者的治療。止匕外，免疫抑制劑是否能在治療緩解后替代激素維持病情穩(wěn)定，尚需臨床研究證據(jù)。用藥期間需密切監(jiān)測患者的血常規(guī)、肝腎功能等，警惕藥物導致的白細胞、血小板減少和肝功能損傷等不良反應。然而，我國一項IgG4-RD患者的回顧性研究未顯示聯(lián)合免疫抑制劑較單用激素復發(fā)率減少。因此還需更多大規(guī)模前瞻性臨床研究進一步證實免疫抑制劑在減少復發(fā)中的作用5”。推薦意見10:難治性或復

34、發(fā)性IgG4-RD可選用生物制劑（證據(jù)水平2b,推薦級別B）生物靶向治療在IgG4-RD中應用逐漸受到重視。利妥昔單抗為抗CD20單克隆抗體，主要用于清除B細胞，在初治和復發(fā)IgG4-RD均取得了較好的療效I581。利妥昔單抗可用于傳統(tǒng)治療失敗，激素減量過程中復發(fā)，存在激素抵抗或不耐受的IgG4-RD患者。目前推薦利妥昔單抗的使用方法有兩種，靜脈輸注每周375mg/m2,X4次；或靜脈輸注1000mg/次X2次，隔2周1次；用藥前可予甲潑尼龍100mg預防輸注反應，兩種方式療效類似59。2015年首個前瞻性、開放標簽利妥昔單抗治療IgG4-RD的臨床研究，30例病情活動的初治IgG4-RD患者

35、接受利妥昔單抗（1000mg,2次）治療，其中26例單獨使用利妥昔單抗，4例患者在治療開始聯(lián)合潑尼松作為橋接治療。29例患者獲得治療應答，23例患者達到主要研究終點，6個月時14例患者達到完全緩解I581。2013年Hart等"91總結116例IgG4相關AIP患者，在平均隨診47個月中，52例患者經(jīng)歷了76次復發(fā)，12例激素或傳統(tǒng)免疫抑制劑不耐受/療效不佳者給予利妥昔單抗（1000mg,2次）治療后，10例獲得無復發(fā)完全緩解。檢測利妥昔單抗治療后生物標志物變化的研究發(fā)現(xiàn)，IgG4-RD患者在應用利妥昔單抗后，除臨床癥狀迅速緩解外，血清IgG4水平、外周血漿細胞、IgG4+漿細胞計數(shù)

36、顯著下降6。IgG4相關肥厚性硬腦膜炎患者，如傳統(tǒng)免疫抑制劑治療效果不佳，可考慮選擇利妥昔單抗。硼替佐米是一種用于治療骨髓瘤的蛋白酶體抑制劑，對漿細胞具有細胞毒性，有個案報道提示其在IgG4-RD肺臟受累和眶周炎性假瘤患者中治療有效】，但后續(xù)關于該藥在該病的有效性及潛在副作用有待進一步證實。其他生物制劑，如抗CD19單克隆抗體、B細胞活化因子（BAFF）抑制劑、細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（CTLA-4）、IL-4受體a單克隆抗體及拮抗濾泡輔助性T細胞（Tfh）的藥物均有望用于IgG4-RD治療，但尚需臨床試驗證實。推薦意見11:IgG4-RD復發(fā)者的治療方案需根據(jù)患者復發(fā)器官、既往用藥等情況

37、重新制定（證據(jù)水平5,推薦級別D）IgG4-RD是一種易復發(fā)的疾病，無論是停藥后還是小劑量激素維持階段，國外不同研究報道，IgG4-RD患者在隨訪過程中的復發(fā)率高達24%63%42,43，46,571。復發(fā)的危險因素較多，包括男性、年輕患者、有過敏性疾病史、起病時病情較重、基線時嗜酸性粒細胞計數(shù)高、血清IgG4水平高、上段膽管梗阻、激素起始用量小、維持治療的激素劑量小、未接受維持治療或治療延遲等34,42，45,46,571，既往復發(fā)史、影像學示病變較重亦提示疾病易復發(fā)62。日本一項全國性IgG4-RD流行病學調查，458例接受激素治療的AIP患者中134例（29.6%）出現(xiàn)復發(fā)。另一項對13

38、8例AIP患者進行追蹤隨訪發(fā)現(xiàn)，激素維持治療可有效減少疾病復發(fā)。我國近期報道了一項122例重要臟器損傷的IgG4-RD患者的前瞻性隊列研究，隨訪3年以上的患者，隨訪1年、2年和3年IgG4-RD的累積復發(fā)率分別為10.66%、22.95%和27.87%oCOX回歸分析發(fā)現(xiàn)，停用激素、基線血清IgG4高水平（27000mg/L）、多器官受累（4個）、高IgG4-RDRI和嗜酸性粒細胞增多癥是IgG4-RD復發(fā)的危險因素。此外，隨訪中血清IgG4水平再次升高亦是疾病復發(fā)的危險因素u"。因此，IgG4-RD患者推薦小劑量激素維持治療，特別是高IgG4水平、多器官受累、有復發(fā)病史或上段膽管梗

39、阻的患者51。對單純血清IgG4水平再次升高是否需要積極干預，目前尚無定論。我國一項IgG4-RD患者血清IgG4再升高者復發(fā)風險的回顧性研究表明，對血清IgG4水平再升高者，積極干預并未減少臨床復發(fā)5”。由于該研究為回顧性研究，需更大樣本量的前瞻性研究進一步證實。為預防疾病的復發(fā)，建議對患者進行規(guī)律隨訪，包括臨床癥狀，外周血嗜酸性粒細胞數(shù)、血清IgG、IgG4和總IgE,炎性指標如紅細胞沉降率和C反應蛋白，肝腎功能以及受累器官影像學檢查等，以綜合評估患者的疾病狀態(tài)和治療效果。復發(fā)患者的治療方案需根據(jù)患者復發(fā)器官、既往用藥、激素是否停用及激素維持劑量等多方面而定。對病情緩解后停藥復發(fā)者可重復之

40、前的有效藥物，并維持更長療程；亦可激素聯(lián)合傳統(tǒng)改善病情抗風濕藥（DMARDs）或生物制劑（如利妥昔單抗）。對激素維持治療中復發(fā)的患者，建議重新加大激素量的同時聯(lián)合傳統(tǒng)DMARDs或生物制劑。國內(nèi)一項復發(fā)或難治性IgG4-RD患者小樣本單臂前瞻性研究提示，在原有治療基礎上加用艾拉莫德有助于改善病情，降低疾病活動度63推薦意見12:IgG4-RD特殊情況時手術治療是可選擇的治療方法之一（證據(jù)水平4,推薦級別C）當IgG4-RD患者特殊部位受累，可能引起壓迫等導致器官功能障礙等緊急情況，如藥物治療不能迅速解除時，需采取快速、有效的外科手術或介入治療進行干預，盡快緩解癥狀，避免病情進一步惡化，為后續(xù)藥

41、物治療創(chuàng)造條件39,64,65,66。如gG,相關性腹膜后纖維化導致輸尿管梗阻而引起急性腎衰竭時，可置入輸尿管支架或行腎造痿術解除梗阻；IgG4相關性大動脈炎引起動脈瘤樣擴張有破裂風險時，需緊急置入動脈支架、動脈內(nèi)膜修復或動脈管壁置換等手術；IgG4相關性硬化性膽管炎引起嚴重膽道梗阻時，支架植入引流可快速減輕黃疸；IgG4相關性Riedel甲狀腺炎引起氣管、食管壓迫時，需外科手術切除甲狀腺以解除壓迫；病變累及腸系膜引起腸管缺血壞死時，需外科手術切除壞死腸管。止匕外，對于存在長期、嚴重、不可逆轉的器官纖維化，如眶周纖維性假瘤和硬化性腸系膜炎等，對激素等藥物治療效果不佳時，可考慮手術治療。部分患者

42、可通過手術治療獲得減少并發(fā)癥及復發(fā)等效果。綜上，隨著各領域對IgG4-RD的逐漸認識，學者們認為該病可能是一種被低估的罕見病。盡管IgG4-RD是一種良性炎癥性疾病，少數(shù)患者有自愈傾向，但多數(shù)患者病程呈逐漸進展趨勢，可能導致重要臟器功能障礙，甚至危及生命。因此，IgG4-RD的診斷、治療和隨訪需要在風濕免疫科的主導下，多學科聯(lián)合進行。雖然激素目前仍是大多數(shù)患者的一線治療藥物，但長期應用存在較多不良反應，因此各種替代或與激素聯(lián)合治療的藥物在不斷探索中。對IgG4-RD尚有許多未知的領域，隨著研究的進展和認知的深入，共識組將及時更新相關內(nèi)容，為臨床醫(yī)生提供更新的、具有高水平循證醫(yī)學證據(jù)的資料，以整

43、體提升我國IgG4-RD的診治水平。附件12011年日本制定的IgG4-RD綜合診斷標準2011年日本制定的IgG4-RD綜合診斷標準：（1）臨床檢查顯示1個或多個臟器特征性的彌漫性/局限性腫大或腫塊形成；（2）血清IgG4升高（1350mg/L）;（3）組織病理學檢查顯示：大量淋巴細胞和漿細胞浸潤，伴纖維化；組織中浸潤的IgG4+漿細胞/IgG+漿細胞比值40%,且每高倍鏡視野下IgG4+漿細胞10個。符合上述3條標準，可確診。符合上述標準（1）+（3）為可能診斷。符合上述標準（1）+（2）為可疑診斷。IgG4-RD必須與累及臟器的腫瘤相鑒別（如癌，淋巴瘤），與類似疾病相鑒別（如干燥綜合征、

44、原發(fā)性硬化性膽管炎、Castleman病、繼發(fā)性腹膜后纖維化、肉芽腫性多血管炎、結節(jié)病、變應性肉芽腫性血管炎）等。如果根據(jù)本標準不能確診，亦可結合臟器特異性診斷標準（IgG4相關性自身免疫性胰腺炎、IgG4相關性米庫利茲病、IgG4相關性腎臟疾病等的診斷標準）進行診斷（一）2019年ACR/EULAR制定的IgG4-RD分類標準（表3）鼻wWTiqara年*d*4UK4WU.耳whB的*A"±K*n手九.0*=.*稅jn叁"T1應用該分類標準進行診斷共4步：（1）必須符合納入標準；（2）不能符合任何一項排除標準；（3）包含項目逐一評分；（4）總分）20分可診斷。（

45、二）2019年ACR/EULAR制定的IgG4-RD分類標準中的排除標準定義1 .臨床：（1）發(fā)熱：有記錄的反復發(fā)熱，體溫>38C,為患者突出的臨床表現(xiàn)。無任何感染證據(jù)。（2）對激素治療無客觀反應：指患者接受潑尼松至少40mg/d（0.6mgkg-1d-1）治療4周，仍無任何客觀臨床反應，包括臨床表現(xiàn)、血生化異常或影像學檢查的改善。激素無反應還需考慮以下兩方面：僅血清IgG4水平下降，無臨床方面的改善，視為無臨床反應；與長期纖維化相關的某些IgG4-RD類型，如腹膜后纖維化或硬化性腸系膜炎，激素治療后影像學可能無明顯改善。2 .血液學：（1）不明原因的白細胞減少癥和血小板減少癥：白細胞和

46、血小板總數(shù)低于正常參考值下限，可能由其他疾病導致。在IgG4-RD中白細胞和血小板減少不常見，但在某些疾病，如骨髓增生異常綜合征、血液系統(tǒng)惡性疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫病中常見。（2）外周血嗜酸性粒細胞增多：指嗜酸性粒細胞計數(shù)>3000/mm3。（3）ANCA陽性：酶聯(lián)免疫吸附法檢測特異性針對蛋白酶3或髓過氧化物酶的ANCA陽性。（4）抗體陽性：指明確提示某些自身免疫病的抗體，如抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗核糖核蛋白（RNP）抗體或抗Sm抗體;具有較高特異性的自身抗體，如抗合成酶（Jo-1）抗體、抗拓撲異構酶出（Scl-70）抗體和抗磷脂酶A2受體抗體。此處不包括

47、特異性低的自身抗體，如類風濕因子、抗核抗體、抗線粒體抗體、抗平滑肌抗體和抗磷脂抗體。（5）冷球蛋白血癥：冷球蛋白血癥（I、n或m型）發(fā)生在某些臨床疾病中。3 .影像學：（1）懷疑惡性腫瘤或感染的影像學檢查，尚未充分證實：包括尚未明確評估的腫塊、壞死、空洞、血運豐富或外生性腫塊、淋巴結腫大粘連、可定位的腹腔積液等。（2）影像學進展迅速：46周內(nèi)明顯惡化。（3）長骨病變符合Erdheim-Chester?。洪L骨多灶性骨硬化性病變，通常雙側骨干受累。（4）脾腫大：脾大，14cm,無其他原因可以解釋（如門脈高壓）。4 .病理學：（1）細胞浸潤提示惡性腫瘤，尚未充分評估：高度提示惡性腫瘤的表現(xiàn)：細胞非典型性，免疫組化單型性，或原位雜交輕鏈限制性等。（2）符合炎性肌纖維母細胞瘤的標