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1、作業(yè)一一、名詞解釋1、藥物代謝動(dòng)力學(xué):是定量研究藥物(包括外來(lái)化學(xué)物質(zhì))在生物體內(nèi)吸收、分布、排泄和代謝(簡(jiǎn)稱體內(nèi)過(guò)程)規(guī)律的一門學(xué)科。2、體內(nèi)過(guò)程(ADME:藥物的吸收(Absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism)和排泄(excretion),即所謂ADME。3、易化擴(kuò)散:從濃度低側(cè)向高一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)。它需要載體,存在飽和性以及類似物間的競(jìng)爭(zhēng)性,但不需要能量4、吸收:是指藥物從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程。5、首過(guò)效應(yīng):口服給藥,藥物在到達(dá)體循環(huán)之前,經(jīng)腸道、腸壁和肝臟的代謝分解,使進(jìn)入體內(nèi)的相對(duì)藥量降低,這種現(xiàn)象稱之為首過(guò)效應(yīng)(firstpasseffec
2、t)。6、血腦屏障:指血-腦(blood-to-blood)及血-腦脊液(blood-to-cerebrospinalfluid)構(gòu)成的屏障。7、肝腸循環(huán);是指在膽汁中排泄的藥物或其代謝物在小腸中移動(dòng)期間重新被吸收返回肝門靜脈的現(xiàn)象。8、多藥耐藥:對(duì)藥物敏感的腫瘤細(xì)胞長(zhǎng)期用一種抗腫瘤藥物處理后,該細(xì)胞對(duì)藥物敏感性降低,產(chǎn)生耐藥性,同時(shí)也對(duì)其它結(jié)構(gòu)類型的抗腫瘤藥物敏感性也降低。9、P-GP抑制劑:可以抑制P-GP轉(zhuǎn)運(yùn)底物10、藥物的排泄;指藥物或其代謝產(chǎn)物排出體外的過(guò)程二、問(wèn)答題1、被動(dòng)擴(kuò)散的特點(diǎn)答:1)順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn),即藥物從膜高濃度的一側(cè)向低濃度的一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn),其轉(zhuǎn)運(yùn)速度與濃度差成正比,無(wú)需能量
3、。當(dāng)兩側(cè)濃度相等時(shí),達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡??梢訤ick定律描述藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)速率2) 膜對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物無(wú)選擇性,轉(zhuǎn)運(yùn)速率只與其脂溶性大小及通透性系數(shù)(P)有關(guān),藥物的脂溶性通常用油水分配系數(shù)表示。3) 膜對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物量無(wú)飽和現(xiàn)象。4) 無(wú)競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用。2、影響藥物吸收的因素?答:影響藥物吸收的因素有:藥物制劑因素和生理因素兩大類型。藥物制劑因素主要包括藥物理化性質(zhì)(如粒徑大小、溶解度和藥物的晶型等)、處方中賦型劑的性質(zhì)與種類、制備工藝、藥物的劑型以及處方中相關(guān)藥物的性質(zhì)等。生理病理因素主要包括病人的生理特點(diǎn)如胃腸pH、胃腸活動(dòng)性、肝功能及肝腸血流灌注情況、胃腸結(jié)構(gòu)和腸道菌叢狀況、年齡、性別、遺傳因素及病人
4、飲食特點(diǎn)等?;颍?除藥物本身因素物外,凡是能影響胃腸活動(dòng)的因素均會(huì)影響藥物的吸收。1)藥物和劑型2)胃腸排空作用3)首過(guò)效應(yīng)4)腸上皮的外排機(jī)制5)疾病6)藥物相互作)用3、Caco-2細(xì)胞作為體外吸收模型的優(yōu)點(diǎn)?答:1)可作為研究藥物吸收的快速篩選工具;2) 在細(xì)胞水平上研究藥物在小腸粘膜中的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝;3) 可以同時(shí)研究藥物對(duì)粘膜的毒性;4) 由于Caco-2細(xì)胞來(lái)源于人,不存在種屬的差異性。4、影響透過(guò)血腦屏障的因素?答:1)藥物因素:藥物的脂溶性:通常用正丁醇/水分配系數(shù)反映藥物的脂溶性大小,對(duì)于被動(dòng)擴(kuò)散的藥物而言,脂溶性大的藥物容易透過(guò)血腦屏障。分子量大小:由于細(xì)胞間緊密聯(lián)結(jié),
5、極性大的水溶性藥物只能通過(guò)“水通道或孔”轉(zhuǎn)運(yùn)。2)生理因素和病理因素:滲透壓:高滲透性溶液可顯著開放血腦屏障,促進(jìn)藥物進(jìn)入腦內(nèi)。各種作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物或毒物通過(guò)各方式影響B(tài)BB的功能。電荷性改變各種原因引起的腦損傷如腦缺血、缺氧,腦外傷等均可不同程度地影響血腦屏障的通透性。炎癥及其炎癥介質(zhì)通過(guò)各種機(jī)制促進(jìn)BBB開放。3)藥物相互作用:某些藥物可能通過(guò)作用于同一載體,而影響藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)。5、血腦屏障的特點(diǎn)?答:6、藥物的相互作用對(duì)吸收的影響?7、藥物分布的影響因素?8、藥物腎排泄的影響因素?9、P-GP的生理功能?答:在人中,P-GP主要表達(dá)于一些特殊組織如腸、腎、肝、腦血管內(nèi)皮、睪丸和胎盤
6、等,成為血腦屏障、血-睪屏障和胎盤屏障的一部分。P-GP將毒物從細(xì)胞排出胞外,保護(hù)相應(yīng)組織,免受毒物的危害。P-GP也與一些藥物的治療失敗和某些疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。1)血腦屏障上的功能胎盤屏障P-GP存在于胎盤合胞體滋養(yǎng)層頂側(cè)面膜上。3)血睪屏障和血神經(jīng)屏障4)在肝-膽和腸中作用5)腎中P-GP也表達(dá)于近曲小管的腔側(cè)面,也可能是促進(jìn)藥物從血液側(cè)進(jìn)入尿中。10、舉例說(shuō)明藥代動(dòng)力學(xué)在藥劑學(xué)中的應(yīng)用11、舉例說(shuō)明藥代動(dòng)力學(xué)在藥物化學(xué)中的應(yīng)用作業(yè)二一、名詞解釋1、消除;2、前體藥物;有些藥物本身沒有藥理活性,需在體內(nèi)經(jīng)代謝激活,才能發(fā)揮作用,稱這種藥物為前體藥物(prodrug)。3、房室模型;把機(jī)體
7、看成是由若干個(gè)房室組成的一個(gè)完整的系統(tǒng),稱之為房室模型4、表觀分布容積;是指藥物在體內(nèi)達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí),體內(nèi)藥量與血藥濃度相互關(guān)系的一個(gè)比例常數(shù)5、生物利用度;是指藥物經(jīng)血管外給藥后,藥物被吸收進(jìn)入血液循環(huán)的速度和程度的一種量度,它是評(píng)價(jià)藥物吸收程度的重要指標(biāo)6、負(fù)荷劑量;7、線性房室模型;8、肝藥酶誘導(dǎo)劑;9、肝藥酶抑制劑;10、清除率:是指單位時(shí)間內(nèi)多少表觀分布容積內(nèi)的藥物被清除掉。二、問(wèn)答題1、藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后的活性有哪幾種變化?2、P450酶的生物學(xué)特性答:1.P450酶是一個(gè)多功能的酶系,可以催化60種以上的代謝反應(yīng),它可作為單加氧酶、脫氫酶、還原酶、過(guò)氧化酶、酯酶等而催化代謝反應(yīng)2.
8、 P450酶對(duì)底物的結(jié)構(gòu)特異性不強(qiáng),可代謝各種類型化學(xué)結(jié)構(gòu)的底物,每一種P450酶都有廣泛的底物,既能代謝大分子底物,也能代謝小分子的底物3. P450酶存在有明顯的種屬、性別和年齡的差異,不同種屬、性別和年齡的個(gè)體,其P450酶的量、種類、活性均有不同4. P450酶具有多態(tài)性,即同一種屬的不同個(gè)體間某一P450酶的活性存在較大的差異,可將個(gè)體按代謝速度的快慢分為快代謝型RM或強(qiáng)代謝型EMs及慢代謝型SM或弱代謝型PMs。5. P450酶具有可誘導(dǎo)和可抑制性,一方面很多化學(xué)異物(其中包括藥物)可對(duì)P450酶產(chǎn)生誘導(dǎo)作用,使某些P450酶的量和活性明顯增加。另一方面,許多外源性的化學(xué)異物包括許
9、多藥物可以選擇性地抑制某些P450酶,使其活性明顯降低,因而可以抑制其對(duì)其它化學(xué)異物的代謝3、影響藥物代謝的因素?答:一.代謝相互作用二.種屬差異性三.年齡和性別差異四.遺傳變異性五.病理狀態(tài)4、藥物的體內(nèi)代謝研究的過(guò)程?答:藥物的體內(nèi)代謝研究主要是在整體水平上進(jìn)行的,給予一定劑量的藥物后,于不同的時(shí)間段分別收集膽汁、尿液和糞便,然后采用HPLC、LC-MS和LC-MS/MS等方法從膽汁、尿液和糞便尋找藥物的代謝產(chǎn)物(包括I相和II相代謝物),并對(duì)代謝產(chǎn)物進(jìn)行初步的分析和鑒定,最終確定藥物在體內(nèi)的代謝途徑。5、藥物的體外代謝研究方法有哪些?答:1、肝微粒體體外溫孵法2、重組P450酶體外溫孵法
10、.3、肝細(xì)胞體外溫孵法.4、離體肝灌流法5、肝切片法6、藥物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化步驟?7、靜脈滴注給藥的動(dòng)力學(xué)特性?8、肝外藥酶的種類主要有哪些?9、房室模型的判別和選擇?10、血管外給藥的動(dòng)力學(xué)特性答:(1).血藥濃度-時(shí)間曲線為一條雙指數(shù)曲線,這條雙指數(shù)曲線可以看成是由兩條具有相同截距的直線相減而成C=Ie-kt-Ie-kat, (2).在這條雙指數(shù)曲線中因?yàn)閗a>k,當(dāng)t充分大時(shí)e-kat先趨于零,即e-katO。 (3).血藥濃度-時(shí)間曲線可分為三相即:吸收分布相、平衡相和消除相。作業(yè)三一、名詞解釋1、雙交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì);2、波動(dòng)系數(shù)(FD:研究緩控釋制劑得到穩(wěn)態(tài)時(shí)的波動(dòng)情況3、延遲商;
11、單劑量給藥后,定義血藥濃度維持在峰濃度以上的時(shí)間長(zhǎng)短(halfvalueduration)為HVD4、非線性動(dòng)力學(xué);5、生物等效性:是指兩個(gè)不同的制劑(但其成分、制劑的類型相同)的吸收速率和程度統(tǒng)計(jì)學(xué)上的比較,即在一定的概率水平上,仿制制劑與被仿制的制劑相應(yīng)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的差異是否在規(guī)定的允許范圍內(nèi)。二、問(wèn)答題1、藥物的吸收時(shí)間曲線可為緩釋制劑提供的信息有哪些?答:2、中國(guó)SFDA推薦使用的AUC計(jì)算方法答:3、MRT與半衰期的關(guān)系?答:對(duì)于靜脈注射給藥的MRT是一種類似于半衰期(tl/2)的統(tǒng)計(jì)矩。4、評(píng)價(jià)緩控釋制劑的方法有哪些?答:吸收曲線波動(dòng)情況血藥濃度維持時(shí)間5、生物利用度試驗(yàn)中取樣
12、點(diǎn)的設(shè)計(jì)?答:取樣點(diǎn)設(shè)計(jì)對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可靠性起著十分重要的作用。一個(gè)完整的血藥濃度-時(shí)間曲線應(yīng)包括吸收相、平衡相和消除相。在每個(gè)時(shí)相應(yīng)有足夠的取樣點(diǎn)。一般在吸收相和平衡相各有2-3個(gè)取樣點(diǎn),消除相內(nèi)有4-5個(gè)取樣點(diǎn)。對(duì)于血藥濃度-時(shí)間曲線變化規(guī)則不明顯的制劑如緩、控釋制劑,取樣點(diǎn)應(yīng)相應(yīng)增加。整個(gè)采樣時(shí)間至少應(yīng)為3-5個(gè)半衰期,或采樣持續(xù)到血藥濃度為峰濃度的l/l0-l/20。6、參比制劑的選擇原則?答:進(jìn)行絕對(duì)生物利用度研究時(shí),選靜脈注射劑為參比制劑。進(jìn)行相對(duì)生物利用度研究時(shí),首先考慮選擇國(guó)內(nèi)外已經(jīng)上市的相同劑型的制劑或被仿制的原制劑為參比制劑。只有沒有相應(yīng)的制劑時(shí),才考慮用其他類型的制劑為參比
13、制劑,并充分說(shuō)明理由。7、生物利用度和生物等效性評(píng)價(jià)的主要參數(shù)?答:在進(jìn)行制劑的生物利用度和生物等效性評(píng)價(jià)時(shí),主要考慮下列三個(gè)參數(shù): 血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(areaunderthecurve,AUC) 血藥濃度達(dá)峰時(shí)間(peakTime,Tmax) 血漿藥物峰濃度(peakconcentration,Cmax)通常用AUC反映藥物的吸收程度,同一受試者,AUC大,表示吸收程度大。生物利用度研究就是在同一受試者中比較兩個(gè)制劑AUC大小。Cmax和Tmax的大小綜合反映藥物制劑的吸收、分布、排泄和代謝情況,在同一受試者中,Cmax和Tmax主要與藥物制劑有關(guān),其他參數(shù)T1/2、MRT和血藥濃度也可用作生物等效性評(píng)價(jià)的指標(biāo)。8、非房室模型與房室模型的優(yōu)缺點(diǎn)比較?答:非房室模型的最基本的優(yōu)點(diǎn)是限制性假設(shè)較少,只要求藥時(shí)曲線的尾端符合指數(shù)消除,而這一點(diǎn)容易被實(shí)驗(yàn)所證實(shí)。此外,解決了不能用相同房室模型擬合全部實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的問(wèn)題。例如,有的實(shí)驗(yàn)對(duì)象其數(shù)據(jù)符合一房室模型,另有部分對(duì)象數(shù)據(jù)符合二房室模型,很難比較各參數(shù)。而用非房室模型分析,不管指數(shù)項(xiàng)有多少,都可以比較各組參數(shù),如AUC、MRT、Cl等。但是從另一
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