外源化學(xué)物的毒性和影響因素

1、第三章 食品中外源化學(xué)物的毒性及影響因素毒物和毒性毒物和毒性毒物毒物 (toxicants) ：傳統(tǒng)上把攝入較小劑量即能：傳統(tǒng)上把攝入較小劑量即能損害身體健康的物質(zhì)稱為有毒物質(zhì)或毒物損害身體健康的物質(zhì)稱為有毒物質(zhì)或毒物 毒性（毒性（toxicity）：它具有的對細(xì)胞和或組織）：它具有的對細(xì)胞和或組織產(chǎn)生損傷的能力稱為毒性產(chǎn)生損傷的能力稱為毒性食品中外源化學(xué)物的毒性及影響因素?fù)p害作用與非損害作用外源化學(xué)物在機(jī)體內(nèi)可引起一定的生物學(xué)效應(yīng)，其中包括損害作用和非損害作用損害作用、有害作用和毒作用具有相同的含義有害作用也稱為健康效應(yīng)(health effect)，即引起功能紊亂、損傷、疾病或死亡的生物學(xué)

2、效應(yīng)。 食品中外源化學(xué)物的毒性及影響因素?fù)p害作用(adverse effect)具有下列特點： 1. 機(jī)體的正常形態(tài)學(xué)、生理學(xué)、生長發(fā)育過程受到影響，壽命可能縮短。 2. 機(jī)體功能容量降低。 3. 機(jī)體對外加應(yīng)激的代償能力降低。 4. 機(jī)體對其他某些環(huán)境因素不利影響的易感性增高。 食品中外源化學(xué)物的毒性及影響因素非損害作用(non-adverse effect)與損害作用相反，一般認(rèn)為非損害作用不引起機(jī)體機(jī)能形態(tài)、生長發(fā)育和壽命的改變，不引起機(jī)體功能容量的降低，也不引起機(jī)體對額外應(yīng)激狀態(tài)代償能力的損傷。代償與內(nèi)穩(wěn)態(tài)非損害作用與損害作用具有一定相對性。量變和質(zhì)變科學(xué)發(fā)展對非損害作用的認(rèn)識食品中外

3、源化學(xué)物的毒性及影響因素毒效應(yīng)譜 機(jī)體接觸外源化學(xué)物后，取決于外源化學(xué)物的性質(zhì)和劑量，可引起多種變化，稱為毒效應(yīng)譜(spectrum of toxic effects)可以表現(xiàn)為：機(jī)體對外源化學(xué)物的負(fù)荷增加；意義不明的生理和生化改變；亞臨床改變；臨床中毒；甚至死亡。致癌、致突變和致畸胎作用食品中外源化學(xué)物的毒性及影響因素毒性作用分類 1. 速發(fā)或遲發(fā)性作用 某些外源化學(xué)物在一次接觸后的短時間內(nèi)所引起的即刻毒性作用稱為速發(fā)性毒作用(immediate toxic effect)， 如氰化鉀和硫化氫等引起的急性中毒。 在一次或多次接觸某種外源化學(xué)物后，經(jīng)一定時間間隔才出現(xiàn)的毒性作用稱為遲發(fā)性毒化合

4、物，如致癌性外源化學(xué)物，人類一般要在初次接觸后1020年才能出現(xiàn)腫瘤。 毒性作用分類2. 局部或全身作用局部或全身作用 局部毒性作用局部毒性作用(local toxic effect)是指某些外源化是指某些外源化學(xué)物在機(jī)體接觸部位直接造成的損害作用。全身毒學(xué)物在機(jī)體接觸部位直接造成的損害作用。全身毒性作用性作用(systemic toxic effect)是指外源化學(xué)物被是指外源化學(xué)物被機(jī)體吸收并分布至靶器官或全身后所產(chǎn)生的損害作機(jī)體吸收并分布至靶器官或全身后所產(chǎn)生的損害作用，例如一氧化碳引起機(jī)體的全身性缺氧。用，例如一氧化碳引起機(jī)體的全身性缺氧。3. 可逆或不可逆作用可逆或不可逆作用 外源化

5、學(xué)物的可逆作用外源化學(xué)物的可逆作用(reversible effect)是指停是指停止接觸后可逐漸消失的毒性作用。不可逆作用止接觸后可逐漸消失的毒性作用。不可逆作用(irreversible effect)是指在停止接觸外源化學(xué)物是指在停止接觸外源化學(xué)物后其毒性作用繼續(xù)存在，甚至對機(jī)體造成的損害作后其毒性作用繼續(xù)存在，甚至對機(jī)體造成的損害作用可進(jìn)一步發(fā)展。用可進(jìn)一步發(fā)展。毒性作用分類4. 過敏反應(yīng)過敏反應(yīng)(hypersensitivity) 也稱之為變也稱之為變態(tài)反應(yīng)態(tài)反應(yīng)(allergic reaction)，是機(jī)體對外，是機(jī)體對外源化學(xué)物產(chǎn)生的一種病理性免疫反應(yīng)。源化學(xué)物產(chǎn)生的一種病理性免

6、疫反應(yīng)。5. 特異體質(zhì)反應(yīng)特異體質(zhì)反應(yīng)(idiosyncratic reacion) 通常是指機(jī)體對外源化學(xué)物的一種遺傳性通常是指機(jī)體對外源化學(xué)物的一種遺傳性異常反應(yīng)異常反應(yīng)靶器官靶器官 化學(xué)物進(jìn)入機(jī)體后，對體內(nèi)各器官的毒作用并不一樣，往往有選擇毒性（selective toxicity），外源化學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的器官就稱為該物質(zhì)的靶器官(target organ)。如腦是甲基汞的靶器官，腎臟是鎘的靶器官。作用的強(qiáng)弱，主要取決于該物質(zhì)在靶器官中的濃度。但靶器官不一定是該物質(zhì)濃度最高的場所。在全身毒作用中常見的靶器官有神經(jīng)系統(tǒng)，血液和造血系統(tǒng)、肝、腎、肺等。毒物直接發(fā)揮毒作用的器官稱為靶器

7、官，出現(xiàn)毒性效應(yīng)的器官稱為效應(yīng)器官。靶器官靶器官某個特定的器官成為毒物的靶器官可能有多種原因：該器官的血液供應(yīng)；存在特殊的酶或生化途徑；器官的功能和在體內(nèi)的解剖位置；對特異性損傷的易感性；對損傷的修復(fù)能力；具有特殊的攝入系統(tǒng); 代謝毒物的能力和活化解毒系統(tǒng)平衡；毒物與特殊的生物大分子結(jié)合等。 靶器官靶器官機(jī)體對外源化學(xué)物的處置是影響毒性效應(yīng)的重要因素。ADME外源化學(xué)物與生物大分子如受體、酶、蛋白、核酸、膜脂質(zhì)的作用生物學(xué)標(biāo)志生物學(xué)標(biāo)志 生物學(xué)標(biāo)志生物學(xué)標(biāo)志(biomarker)是指外源化學(xué)是指外源化學(xué)物通過生物學(xué)屏障并進(jìn)入組織或體液后，物通過生物學(xué)屏障并進(jìn)入組織或體液后，對該外源對該外源 化

8、學(xué)物或其生物學(xué)后果的測定指標(biāo)，可化學(xué)物或其生物學(xué)后果的測定指標(biāo)，可分為接觸標(biāo)志，效應(yīng)標(biāo)志和易感性標(biāo)志分為接觸標(biāo)志，效應(yīng)標(biāo)志和易感性標(biāo)志生物學(xué)標(biāo)志生物學(xué)標(biāo)志接觸生物學(xué)標(biāo)志接觸生物學(xué)標(biāo)志(biomarker of exposure)是測是測定組織、體液或排泄物中吸收的外源化學(xué)物、其代定組織、體液或排泄物中吸收的外源化學(xué)物、其代謝物或與內(nèi)源性物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物，作為吸收劑量或謝物或與內(nèi)源性物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物，作為吸收劑量或靶劑量的指標(biāo)，提供關(guān)于暴露于外源化學(xué)物的信息。靶劑量的指標(biāo)，提供關(guān)于暴露于外源化學(xué)物的信息。接觸生物學(xué)標(biāo)志包括反映內(nèi)劑量和生物效應(yīng)劑量兩接觸生物學(xué)標(biāo)志包括反映內(nèi)劑量和生物效應(yīng)劑量兩類標(biāo)志物

9、類標(biāo)志物(如化學(xué)物原型、代謝物、血紅蛋白加合如化學(xué)物原型、代謝物、血紅蛋白加合物、物、DNA加合物等加合物等)用以反映機(jī)體生物材料中外源性化學(xué)物用以反映機(jī)體生物材料中外源性化學(xué)物 或其代謝或其代謝物或外源性化學(xué)物與某些靶細(xì)胞或靶分子相互作用物或外源性化學(xué)物與某些靶細(xì)胞或靶分子相互作用產(chǎn)物的含量產(chǎn)物的含量生物學(xué)標(biāo)志生物學(xué)標(biāo)志效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志(biomarker of effect)指機(jī)指機(jī)體中可測出的生化、生理、行為或其他改變的體中可測出的生化、生理、行為或其他改變的指標(biāo)，包括反映早期生物效應(yīng)指標(biāo)，包括反映早期生物效應(yīng)(early biological effect)、結(jié)構(gòu)和或功能改

10、變、結(jié)構(gòu)和或功能改變(altered structurefuncton)及疾病及疾病(disease)三類標(biāo)志物，提示與不同靶劑量的三類標(biāo)志物，提示與不同靶劑量的外源化學(xué)物或其代謝物有關(guān)聯(lián)的對健康有害效外源化學(xué)物或其代謝物有關(guān)聯(lián)的對健康有害效應(yīng)的信息。應(yīng)的信息。 生物學(xué)標(biāo)志生物學(xué)標(biāo)志易感性生物學(xué)標(biāo)志易感性生物學(xué)標(biāo)志(biomarker of susceptibility )，是關(guān)于個體對外源化學(xué)物的，是關(guān)于個體對外源化學(xué)物的生物易感性的指標(biāo)，即反映機(jī)體先天具有或后生物易感性的指標(biāo)，即反映機(jī)體先天具有或后天獲得的對接觸外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力的指天獲得的對接觸外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力的指標(biāo)。如外源化

11、學(xué)物在接觸者體內(nèi)代謝酶及靶分標(biāo)。如外源化學(xué)物在接觸者體內(nèi)代謝酶及靶分子的基因多態(tài)性，屬遺傳易感性標(biāo)志物。環(huán)境子的基因多態(tài)性，屬遺傳易感性標(biāo)志物。環(huán)境因素作為應(yīng)激原時，機(jī)體的神經(jīng)、內(nèi)分泌和免因素作為應(yīng)激原時，機(jī)體的神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)的反應(yīng)及適應(yīng)性，亦可反映機(jī)體的易感疫系統(tǒng)的反應(yīng)及適應(yīng)性，亦可反映機(jī)體的易感性。易感性生物學(xué)標(biāo)志可用以篩檢易感人群，性。易感性生物學(xué)標(biāo)志可用以篩檢易感人群，保護(hù)高危人群。保護(hù)高危人群。 劑量反應(yīng)關(guān)系劑量反應(yīng)關(guān)系 量反應(yīng)，指接觸一定劑量外來化學(xué)物后所引起量反應(yīng)，指接觸一定劑量外來化學(xué)物后所引起的一個生物、器官或組織的生物學(xué)改變。此種的一個生物、器官或組織的生物學(xué)改變。

12、此種變化的程度用計量單位來表示，例如毫克、單變化的程度用計量單位來表示，例如毫克、單位等位等質(zhì)反應(yīng)指接觸某一化學(xué)物的群體質(zhì)反應(yīng)指接觸某一化學(xué)物的群體(population)中出現(xiàn)某種效應(yīng)的個體在群體中所占比率，一中出現(xiàn)某種效應(yīng)的個體在群體中所占比率，一般以百分率或比值表示，如死亡率、腫瘤發(fā)生般以百分率或比值表示，如死亡率、腫瘤發(fā)生率等率等.其觀察結(jié)果只能以其觀察結(jié)果只能以“有有”或或“無無”、“異常異?！被蚧颉罢Ｕ！钡扔嫈?shù)資料來表示。等計數(shù)資料來表示。 劑量反應(yīng)關(guān)系劑量反應(yīng)關(guān)系劑量劑量-量反應(yīng)關(guān)系量反應(yīng)關(guān)系(dose-effect relationship)或或劑量劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系質(zhì)反應(yīng)關(guān)

13、系(dose-response relationship)是毒理學(xué)的重要概念，即隨著外源化學(xué)物的劑量是毒理學(xué)的重要概念，即隨著外源化學(xué)物的劑量增加，對機(jī)體的毒效應(yīng)的程度增加，或出現(xiàn)某種增加，對機(jī)體的毒效應(yīng)的程度增加，或出現(xiàn)某種效應(yīng)的個體在群體中所占比例增加。劑量效應(yīng)的個體在群體中所占比例增加。劑量-量反應(yīng)量反應(yīng)關(guān)系或劑量關(guān)系或劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系都可用曲線表示，即以表質(zhì)反應(yīng)關(guān)系都可用曲線表示，即以表示強(qiáng)度的計量單位或表示反應(yīng)的百分率或比值為示強(qiáng)度的計量單位或表示反應(yīng)的百分率或比值為縱坐標(biāo)，以劑量為橫坐標(biāo)，繪制散點圖，可得出縱坐標(biāo)，以劑量為橫坐標(biāo)，繪制散點圖，可得出一曲線。一曲線。劑量反應(yīng)關(guān)系劑量反

14、應(yīng)關(guān)系以劑量為橫坐標(biāo)，以效應(yīng)為縱坐標(biāo)，量以劑量為橫坐標(biāo)，以效應(yīng)為縱坐標(biāo)，量效曲線為先陡后平的曲線效曲線為先陡后平的曲線(拋物線型拋物線型)。如把劑量轉(zhuǎn)換成對數(shù)劑量，將效應(yīng)轉(zhuǎn)換如把劑量轉(zhuǎn)換成對數(shù)劑量，將效應(yīng)轉(zhuǎn)換成最大效應(yīng)的百分率，則量效曲線為成最大效應(yīng)的百分率，則量效曲線為S形形曲線。曲線。根據(jù)所用指標(biāo)不同可分別稱為半數(shù)有效根據(jù)所用指標(biāo)不同可分別稱為半數(shù)有效劑量劑量ED50，半數(shù)中毒劑量，半數(shù)中毒劑量TD50和半數(shù)和半數(shù)致死量致死量LD50。表示毒性的常用指標(biāo)表示毒性的常用指標(biāo)在實驗動物體內(nèi)試驗得到的毒性參數(shù)可分為兩在實驗動物體內(nèi)試驗得到的毒性參數(shù)可分為兩類。類。一類為毒性上限參數(shù)，是在急性毒性

15、試驗中以一類為毒性上限參數(shù)，是在急性毒性試驗中以死亡為終點的各項毒性參數(shù)。死亡為終點的各項毒性參數(shù)。另一類為毒性下限參數(shù)，即有害作用閾劑量及另一類為毒性下限參數(shù)，即有害作用閾劑量及最大未觀察到有害作用劑量，可以從急性、亞最大未觀察到有害作用劑量，可以從急性、亞急性、亞慢性和慢性毒性試驗中得到。急性、亞慢性和慢性毒性試驗中得到。表示毒性的常用指標(biāo)表示毒性的常用指標(biāo)1. 致死劑量或濃度致死劑量或濃度 指在急性毒性試驗中外源化指在急性毒性試驗中外源化學(xué)物引起受試實驗動物死亡的劑量或濃度學(xué)物引起受試實驗動物死亡的劑量或濃度(1) 絕對致死量或濃度絕對致死量或濃度(LDl00或或LCl00)：指引：指引

16、起一組受試實驗動物全部死亡的最低劑量或濃起一組受試實驗動物全部死亡的最低劑量或濃度。度。(2) 半數(shù)致死劑量或濃度半數(shù)致死劑量或濃度(LD50或或LC50)指引起指引起一組受試實驗動物半數(shù)死亡的劑量或濃度。一組受試實驗動物半數(shù)死亡的劑量或濃度。LD50數(shù)值越小，表示外源化學(xué)物的毒性越強(qiáng)，數(shù)值越小，表示外源化學(xué)物的毒性越強(qiáng)，反之反之LD50數(shù)值越大，則毒性越低。數(shù)值越大，則毒性越低。表示毒性的常用指標(biāo)表示毒性的常用指標(biāo)半數(shù)致死濃度半數(shù)致死濃度(LC50)，即能使一組實驗動物，即能使一組實驗動物在經(jīng)呼吸道接觸外源化學(xué)物一定時間在經(jīng)呼吸道接觸外源化學(xué)物一定時間(一般固一般固定為定為2或或4小時小時)

17、后，死亡后，死亡50所需的濃度所需的濃度(mg/m3)。半數(shù)耐受限量半數(shù)耐受限量(median tolerance limit，MTL)用于表示一種環(huán)境污染物對某種水生生用于表示一種環(huán)境污染物對某種水生生物的急性毒性，即一群水生生物物的急性毒性，即一群水生生物(例如魚類例如魚類)中中50個體在一定時間個體在一定時間(48h)內(nèi)可以耐受內(nèi)可以耐受(不死不死亡亡)的某種環(huán)境污染物在水中的濃度的某種環(huán)境污染物在水中的濃度(mg/L)，一般用一般用MTL48表示表示表示毒性的常用指標(biāo)表示毒性的常用指標(biāo)(3) 最小致死劑量或濃度最小致死劑量或濃度(MLD，LD0l或或MLC，LC0l)指一組受試實驗動物

18、中，指一組受試實驗動物中，僅引起個別動物死亡的最小劑量或濃度。僅引起個別動物死亡的最小劑量或濃度。 (4) 最大耐受劑量或濃度最大耐受劑量或濃度(MTD，LD0或或MTC，LC0)指一組受試實驗動物中，不指一組受試實驗動物中，不引起動物死亡的最大劑量或濃度。引起動物死亡的最大劑量或濃度。 表示毒性的常用指標(biāo)表示毒性的常用指標(biāo)2. 觀察到的有害作用的最低劑量觀察到的有害作用的最低劑量(lowest observed adverse effect level，LOAEL) 在在規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察，一種物質(zhì)規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察，一種物質(zhì)引起機(jī)體引起機(jī)體(人或?qū)嶒瀯游锶嘶驅(qū)嶒?/p>

19、動物)形態(tài)、功能、生長、發(fā)形態(tài)、功能、生長、發(fā)育或壽命可檢測到的有害改變的最低劑量或濃度育或壽命可檢測到的有害改變的最低劑量或濃度3. 未觀察到的有害作用劑量未觀察到的有害作用劑量(no observed adverse effect level，NOAEL) 在規(guī)定的暴露在規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察，一種物質(zhì)不引起機(jī)體條件下，通過實驗和觀察，一種物質(zhì)不引起機(jī)體(人或?qū)嶒瀯游锶嘶驅(qū)嶒瀯游?形態(tài)、功能、生長、發(fā)育或壽命形態(tài)、功能、生長、發(fā)育或壽命可檢測到的有害改變的最高劑量或濃度可檢測到的有害改變的最高劑量或濃度表示毒性的常用指標(biāo)表示毒性的常用指標(biāo)4. 未觀察到的作用劑量未觀察到的作用劑量

20、(no observed effect 1evel，NOEL) 在規(guī)定的暴露條件在規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察，與同一物種、品系下，通過實驗和觀察，與同一物種、品系的正常的正常(對照對照)機(jī)體比較，一種物質(zhì)不引起機(jī)體比較，一種物質(zhì)不引起機(jī)體機(jī)體(人或?qū)嶒瀯游锶嘶驅(qū)嶒瀯游?形態(tài)、功能、生長、形態(tài)、功能、生長、發(fā)育或壽命可檢測到的改變的最高劑量或發(fā)育或壽命可檢測到的改變的最高劑量或濃度。濃度。在具體的實驗研究中，比在具體的實驗研究中，比NOAEL高一檔的高一檔的實驗劑量就是實驗劑量就是LOAEL。表示毒性的常用指標(biāo)表示毒性的常用指標(biāo)急性、亞急性、亞慢性和慢性毒性試驗都可分別得到各自的LOAEL

21、或NOAEL。因此，在討論LOAEL或NOAEL時應(yīng)說明具體條件，并注意該LOAEL有害作用的嚴(yán)重程度。LOAEL或NOAEL是評價外源化學(xué)物毒性作用與制訂安全限值的重要依據(jù)，具有重要的理論和實踐意義。表示毒性的常用指標(biāo)表示毒性的常用指標(biāo)毒作用帶毒作用帶(toxic effect zone): 指閾劑量作用下限指閾劑量作用下限與致死毒作用上限之間的距離與致死毒作用上限之間的距離急性毒作用帶急性毒作用帶(acuto- toxic effect zone, Zac)=LD50/LIMac(急性毒性最小有作用劑量急性毒性最小有作用劑量)慢性毒作用帶慢性毒作用帶(chronic- toxic effe

22、ct zone, Zch)= LIMac / LIMch表示毒性的常用指標(biāo)表示毒性的常用指標(biāo)5. 閾值（閾劑量和閾濃度）為一種物質(zhì)使閾值（閾劑量和閾濃度）為一種物質(zhì)使機(jī)體機(jī)體(人或?qū)嶒瀯游锶嘶驅(qū)嶒瀯游?剛開始發(fā)生效應(yīng)的劑剛開始發(fā)生效應(yīng)的劑量或濃度，即稍低于閾值時效應(yīng)不發(fā)生，量或濃度，即稍低于閾值時效應(yīng)不發(fā)生，而達(dá)到或稍高于閾值時效應(yīng)將發(fā)生。而達(dá)到或稍高于閾值時效應(yīng)將發(fā)生。一種化學(xué)物對每種效應(yīng)都可有一個閾值，一種化學(xué)物對每種效應(yīng)都可有一個閾值，因此一種化學(xué)物可有多個閾值。對某種效因此一種化學(xué)物可有多個閾值。對某種效應(yīng)，對不同的個體可有不同的閾值。應(yīng)，對不同的個體可有不同的閾值。表示毒性的常用指標(biāo)

23、表示毒性的常用指標(biāo)安全限值：是指為保護(hù)人群健康，對生活和生產(chǎn)安全限值：是指為保護(hù)人群健康，對生活和生產(chǎn)環(huán)境和各種介質(zhì)環(huán)境和各種介質(zhì)(空氣、水、食物、土壤等空氣、水、食物、土壤等)中與中與人群身體健康有關(guān)的各種因素人群身體健康有關(guān)的各種因素(物理、化學(xué)和生物理、化學(xué)和生物物)所規(guī)定的濃度和接觸時間的限制性量值，在所規(guī)定的濃度和接觸時間的限制性量值，在低于此種濃度和接觸時間內(nèi)，根據(jù)現(xiàn)有的知識，低于此種濃度和接觸時間內(nèi)，根據(jù)現(xiàn)有的知識，不會觀察到任何直接和不會觀察到任何直接和/或間接的有害作用?；蜷g接的有害作用。安全限值可以是每日容許攝入量安全限值可以是每日容許攝入量(ADI)、可耐受、可耐受攝入量

24、攝入量(TI)、參考劑量、參考劑量(RfD)、參考濃度、參考濃度(RfC)和最高容許濃度和最高容許濃度(MAC)等等表示毒性的常用指標(biāo)安全限值表示毒性的常用指標(biāo)安全限值(1) 每日容許攝入量每日容許攝入量(acceptable daily intake，ADI)是以體重表達(dá)的每日容許是以體重表達(dá)的每日容許攝入量，以攝入量，以 此量終生攝入無可測量的健此量終生攝入無可測量的健康危險性康危險性(標(biāo)準(zhǔn)人為標(biāo)準(zhǔn)人為60kg)。 (2) 最高容許濃度最高容許濃度(maximal allowable concenrtation，MAC) 系系指某一外源化學(xué)物可以在環(huán)境中存在而指某一外源化學(xué)物可以在環(huán)境中存

25、在而不致對人體造成任何損害作用的濃度。不致對人體造成任何損害作用的濃度。毒作用機(jī)制毒作用機(jī)制人體由人體由75萬億個細(xì)胞組成，包括萬億個細(xì)胞組成，包括200種不同性質(zhì)的種不同性質(zhì)的細(xì)胞，共約細(xì)胞，共約4萬個基因。萬個基因。外源化學(xué)物進(jìn)入機(jī)體后，在靶部位與關(guān)鍵性的生物外源化學(xué)物進(jìn)入機(jī)體后，在靶部位與關(guān)鍵性的生物大分子作用，引起各種結(jié)構(gòu)和功能異常，當(dāng)超過機(jī)大分子作用，引起各種結(jié)構(gòu)和功能異常，當(dāng)超過機(jī)體的解毒功能、修復(fù)功能和適應(yīng)能力時，就出現(xiàn)毒體的解毒功能、修復(fù)功能和適應(yīng)能力時，就出現(xiàn)毒作用。作用。毒作用機(jī)制是復(fù)雜的，主要涉及干擾正常受體毒作用機(jī)制是復(fù)雜的，主要涉及干擾正常受體-配配體的相互作用、干擾

26、生物膜功能、干擾細(xì)胞能量生體的相互作用、干擾生物膜功能、干擾細(xì)胞能量生成、與生物大分子共價結(jié)合、氧自由基過量生成、成、與生物大分子共價結(jié)合、氧自由基過量生成、細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)、細(xì)胞因子和細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)、細(xì)胞因子和細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑紊亂、選擇性細(xì)胞致死毒性、細(xì)胞程序性死亡紊亂、選擇性細(xì)胞致死毒性、細(xì)胞程序性死亡(凋凋亡亡)、癌基因等腫瘤相關(guān)基因突變等等。、癌基因等腫瘤相關(guān)基因突變等等。外源化學(xué)物對細(xì)胞功能的干擾外源化學(xué)物對細(xì)胞功能的干擾 和損傷和損傷盡管許多化合物毒性的生化機(jī)制還不清楚，它盡管許多化合物毒性的生化機(jī)制還不清楚，它們毒性的基礎(chǔ)離不開下述一種或多種類型。們毒性的基礎(chǔ)離

27、不開下述一種或多種類型。 （一）缺乏必需的營養(yǎng)物質(zhì)：人體自身不能合（一）缺乏必需的營養(yǎng)物質(zhì)：人體自身不能合成的一些營養(yǎng)素需從食物中獲得，被吸收的營成的一些營養(yǎng)素需從食物中獲得，被吸收的營養(yǎng)素還必須分布到所需要的細(xì)胞中。除了由膳養(yǎng)素還必須分布到所需要的細(xì)胞中。除了由膳食來源的營養(yǎng)素缺乏造成的細(xì)胞中營養(yǎng)素缺乏食來源的營養(yǎng)素缺乏造成的細(xì)胞中營養(yǎng)素缺乏（原發(fā)性缺乏），還有由體內(nèi)營養(yǎng)素分布和代（原發(fā)性缺乏），還有由體內(nèi)營養(yǎng)素分布和代謝障礙而造成的缺乏（繼發(fā)性缺乏）。謝障礙而造成的缺乏（繼發(fā)性缺乏）。 外源化學(xué)物對細(xì)胞功能的干擾外源化學(xué)物對細(xì)胞功能的干擾 和損傷和損傷（二）代謝酶受抑制：有機(jī)磷農(nóng)藥抑制膽堿

28、酯（二）代謝酶受抑制：有機(jī)磷農(nóng)藥抑制膽堿酯酶、酯酶和神經(jīng)傳導(dǎo)必需的酶?？挂钟羲幫ㄟ^酶、酯酶和神經(jīng)傳導(dǎo)必需的酶?？挂钟羲幫ㄟ^對單胺氧化酶的抑制增加多種食物中加壓胺的對單胺氧化酶的抑制增加多種食物中加壓胺的生物學(xué)活性。生物學(xué)活性。 （三）干擾神經(jīng)傳導(dǎo)：蛤房毒素強(qiáng)烈地阻斷（三）干擾神經(jīng)傳導(dǎo)：蛤房毒素強(qiáng)烈地阻斷神經(jīng)突軸的鈉離子流，所以引起嚴(yán)重中毒甚至神經(jīng)突軸的鈉離子流，所以引起嚴(yán)重中毒甚至死亡。滴滴涕（死亡。滴滴涕（DDT）開放）開放Na泵而部分地泵而部分地阻斷阻斷K泵。泵。外源化學(xué)物對細(xì)胞功能的干擾外源化學(xué)物對細(xì)胞功能的干擾 和損傷和損傷（四）干擾四）干擾DNA和和RNA的合成與功能：有毒物的合成與

29、功能：有毒物質(zhì)能與質(zhì)能與DNA和和RNA直接作用而影響其合成與功直接作用而影響其合成與功能。如亞硝胺將嘌呤和嘧啶堿基烷化而干擾能。如亞硝胺將嘌呤和嘧啶堿基烷化而干擾DNA復(fù)制與復(fù)制與RNA轉(zhuǎn)錄，從而影響蛋白質(zhì)合成。轉(zhuǎn)錄，從而影響蛋白質(zhì)合成。（五）細(xì)胞膜損傷：外來化學(xué)物引起細(xì)胞膜成（五）細(xì)胞膜損傷：外來化學(xué)物引起細(xì)胞膜成分改變，如引起膜磷酯和膜蛋白結(jié)構(gòu)改變，或分改變，如引起膜磷酯和膜蛋白結(jié)構(gòu)改變，或引起細(xì)胞膜生物物理性狀改變，而影響其通透引起細(xì)胞膜生物物理性狀改變，而影響其通透性和膜鑲嵌蛋白、酶以及受體的活性，如農(nóng)藥性和膜鑲嵌蛋白、酶以及受體的活性，如農(nóng)藥對硫磷及乙醇可使細(xì)胞膜流動性改變。對硫磷

30、及乙醇可使細(xì)胞膜流動性改變。外源化學(xué)物對細(xì)胞功能的干擾外源化學(xué)物對細(xì)胞功能的干擾 和損傷和損傷（五）細(xì)胞膜損傷：外源化學(xué)物與膜上酶發(fā)生作用。例如對硫磷抑制神經(jīng)突觸小體膜和紅細(xì)胞膜上Ca2-ATP酶和Ca2，Mg2+ATP酶。Pb2和Cd2能與Ca2-ATP酶上的巰基結(jié)合，抑制其活性。 外源化學(xué)物對細(xì)胞功能的干擾外源化學(xué)物對細(xì)胞功能的干擾 和損傷和損傷（六）使細(xì)胞內(nèi)（六）使細(xì)胞內(nèi)Ca2穩(wěn)態(tài)失調(diào)：細(xì)胞內(nèi)外的穩(wěn)態(tài)失調(diào)：細(xì)胞內(nèi)外的Ca2起第二信使作用。轉(zhuǎn)導(dǎo)信號使細(xì)胞內(nèi)鈣起第二信使作用。轉(zhuǎn)導(dǎo)信號使細(xì)胞內(nèi)鈣由低濃度變高，然后又恢復(fù)穩(wěn)定。細(xì)胞內(nèi)鈣濃由低濃度變高，然后又恢復(fù)穩(wěn)定。細(xì)胞內(nèi)鈣濃度變化伴有鈣調(diào)素（度

31、變化伴有鈣調(diào)素（CaM）的活化。細(xì)胞內(nèi)）的活化。細(xì)胞內(nèi)Ca2持續(xù)增高是引發(fā)各種組織和細(xì)胞損傷的持續(xù)增高是引發(fā)各種組織和細(xì)胞損傷的毒性機(jī)制毒性機(jī)制重金屬離子重金屬離子Ca2，Cd2，Hg2在低濃度在低濃度時與時與Ca2競爭而與競爭而與CaM結(jié)合，產(chǎn)生與結(jié)合，產(chǎn)生與Ca2相似作用，呈現(xiàn)毒效應(yīng)。相似作用，呈現(xiàn)毒效應(yīng)。 外源化學(xué)物對細(xì)胞功能的干擾外源化學(xué)物對細(xì)胞功能的干擾 和損傷和損傷（七）氧自由基形成和細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧（七）氧自由基形成和細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化：身體在正常代謝過程中不斷生產(chǎn)過化：身體在正常代謝過程中不斷生產(chǎn)過氧化脂質(zhì)自由基。它能改變膜脂質(zhì)流動氧化脂質(zhì)自由基。它能改變膜脂質(zhì)流動性，使蛋白質(zhì)和酶

32、類活性發(fā)生變化。更性，使蛋白質(zhì)和酶類活性發(fā)生變化。更重要的是脂質(zhì)過氧化物，如果未被滅活，重要的是脂質(zhì)過氧化物，如果未被滅活，就會攻擊就會攻擊DNA上腺嘌呤和鳥嘌呤的上腺嘌呤和鳥嘌呤的C-8，嘧啶的嘧啶的C-5與與C-6的雙鍵，導(dǎo)致的雙鍵，導(dǎo)致DNA上堿上堿基置換和脫嘌呤等，發(fā)生突變。基置換和脫嘌呤等，發(fā)生突變。 外源化學(xué)物對細(xì)胞功能的干擾外源化學(xué)物對細(xì)胞功能的干擾 和損傷和損傷(八八)與大分子共價結(jié)合：外源化學(xué)物或其活性代與大分子共價結(jié)合：外源化學(xué)物或其活性代謝物與重要的生物學(xué)大分子共價結(jié)合后會改變核謝物與重要的生物學(xué)大分子共價結(jié)合后會改變核酸、蛋白質(zhì)、酶、膜脂質(zhì)等的化學(xué)結(jié)構(gòu)和功能，酸、蛋白質(zhì)

33、、酶、膜脂質(zhì)等的化學(xué)結(jié)構(gòu)和功能，從而引起病理學(xué)改變從而引起病理學(xué)改變,例如黃曲霉毒素與例如黃曲霉毒素與DNA共共價結(jié)合價結(jié)合;有機(jī)磷與膽堿酯酶的酯解部分共價結(jié)合有機(jī)磷與膽堿酯酶的酯解部分共價結(jié)合使酶不可逆地受抑制使酶不可逆地受抑制,外源化學(xué)物與外源化學(xué)物與DNA共價結(jié)共價結(jié)合還有可能致癌合還有可能致癌,如烷化劑和如烷化劑和N-亞硝基化合物亞硝基化合物 外源化學(xué)物經(jīng)活性代謝外源化學(xué)物經(jīng)活性代謝,攻擊攻擊DNA親核中心親核中心,以堿以堿基共價結(jié)合形成加合物基共價結(jié)合形成加合物,有可能使有可能使DNA在復(fù)制過在復(fù)制過程中發(fā)生基因突變程中發(fā)生基因突變,引發(fā)致癌或致畸。引發(fā)致癌或致畸。 外源化學(xué)物對細(xì)胞

34、功能的干擾外源化學(xué)物對細(xì)胞功能的干擾 和損傷和損傷（八）光毒反應(yīng)（八）光毒反應(yīng)(phototoxic reaction)：皮膚細(xì)：皮膚細(xì)胞中某些外源性和內(nèi)源性物質(zhì)在足夠劑量光照下，胞中某些外源性和內(nèi)源性物質(zhì)在足夠劑量光照下，轉(zhuǎn)變?yōu)榕c細(xì)胞成分強(qiáng)烈反應(yīng)的物質(zhì)，造成細(xì)胞廣轉(zhuǎn)變?yōu)榕c細(xì)胞成分強(qiáng)烈反應(yīng)的物質(zhì)，造成細(xì)胞廣泛地?fù)p傷或死亡。與食物有關(guān)的光毒物質(zhì)有卟啉、泛地?fù)p傷或死亡。與食物有關(guān)的光毒物質(zhì)有卟啉、核黃素、糖香豆素、金絲桃素等和某些藥物如氯核黃素、糖香豆素、金絲桃素等和某些藥物如氯丙嗪和磺胺類。香料、香水以及灰菜也會引起光丙嗪和磺胺類。香料、香水以及灰菜也會引起光毒性皮炎，卟啉病人（遺傳性）吃了含大

35、量卟啉毒性皮炎，卟啉病人（遺傳性）吃了含大量卟啉的蔬菜、水果后，曬太陽即發(fā)生毒性反應(yīng)。光化的蔬菜、水果后，曬太陽即發(fā)生毒性反應(yīng)。光化學(xué)反應(yīng)可以在皮膚中形成強(qiáng)致癌物（如膽固醇學(xué)反應(yīng)可以在皮膚中形成強(qiáng)致癌物（如膽固醇a-氧化物），所以過多曬太陽有潛在危險性。氧化物），所以過多曬太陽有潛在危險性。 第四節(jié)第四節(jié) 影響外源化合物毒效應(yīng)的因素影響外源化合物毒效應(yīng)的因素 化學(xué)物對機(jī)體的毒效應(yīng)受多種因素影響，這些化學(xué)物對機(jī)體的毒效應(yīng)受多種因素影響，這些因素可分為外來因素和內(nèi)在因素。外來因素如因素可分為外來因素和內(nèi)在因素。外來因素如化學(xué)物結(jié)構(gòu)、劑量、接觸的頻數(shù)、接觸途徑、化學(xué)物結(jié)構(gòu)、劑量、接觸的頻數(shù)、接觸途徑

36、、其他化合物的存在以及各種環(huán)境因素。其他化合物的存在以及各種環(huán)境因素。內(nèi)在因素如胃腸道狀態(tài)、腸道微生物群、肝的內(nèi)在因素如胃腸道狀態(tài)、腸道微生物群、肝的代謝能力以及潛伏期（致癌）。代謝能力以及潛伏期（致癌）。 其他因素：年齡、性別、遺傳差異等其他因素：年齡、性別、遺傳差異等影響毒效應(yīng)的因素外來因素影響毒效應(yīng)的因素外來因素接觸劑量接觸劑量(exposure dose) ：又稱外劑量：又稱外劑量(extemal dose)是指外源化學(xué)物與機(jī)體是指外源化學(xué)物與機(jī)體(如人、如人、指示生物、生態(tài)系統(tǒng)指示生物、生態(tài)系統(tǒng))的接觸劑量，可以是單次接的接觸劑量，可以是單次接觸或某濃度下一定時間的持續(xù)接觸。觸或某濃

37、度下一定時間的持續(xù)接觸。 吸收劑量吸收劑量(absorbed dose) 又稱內(nèi)劑量又稱內(nèi)劑量(intemal dose)，是指外源化學(xué)物穿過一種或多，是指外源化學(xué)物穿過一種或多種生物屏障，吸收進(jìn)入體內(nèi)的劑量。種生物屏障，吸收進(jìn)入體內(nèi)的劑量。 到達(dá)劑量到達(dá)劑量(delivered dose) 又稱靶劑量又稱靶劑量(target dose)或生物有效劑量或生物有效劑量(biologically effective dose)，是指吸收后到達(dá)靶器官，是指吸收后到達(dá)靶器官(如組織、細(xì)胞如組織、細(xì)胞)的外源化學(xué)物和或其代謝產(chǎn)物的劑量。的外源化學(xué)物和或其代謝產(chǎn)物的劑量。 外來因素外來因素化學(xué)物對機(jī)體的損

38、害作用的性質(zhì)和強(qiáng)度，化學(xué)物對機(jī)體的損害作用的性質(zhì)和強(qiáng)度，直接取決于其在靶器官中的劑量直接取決于其在靶器官中的劑量但測定此劑量比較復(fù)雜。一般而言，接但測定此劑量比較復(fù)雜。一般而言，接觸或攝入的劑量愈大，靶器官內(nèi)的劑量觸或攝入的劑量愈大，靶器官內(nèi)的劑量也愈大。因此，常以接觸劑量來量。也愈大。因此，常以接觸劑量來量。任何有害物質(zhì)的效應(yīng)首先取決于劑量。任何有害物質(zhì)的效應(yīng)首先取決于劑量。外來因素大多數(shù)化學(xué)物在體內(nèi)的生物學(xué)效應(yīng)隨劑量增加大多數(shù)化學(xué)物在體內(nèi)的生物學(xué)效應(yīng)隨劑量增加而轉(zhuǎn)化。根據(jù)效應(yīng)的轉(zhuǎn)化可以把化學(xué)物分為兩而轉(zhuǎn)化。根據(jù)效應(yīng)的轉(zhuǎn)化可以把化學(xué)物分為兩類型：類型： 型：型： 無效應(yīng)（無害）無效應(yīng)（無害）

39、毒效應(yīng)毒效應(yīng)致死效應(yīng)致死效應(yīng) （劑量由小到大增加（劑量由小到大增加 ）型：型： 無效應(yīng)無效應(yīng)有益效應(yīng)有益效應(yīng)毒效應(yīng)毒效應(yīng)致死效應(yīng)致死效應(yīng) （營養(yǎng)、保健、治療）（營養(yǎng)、保健、治療） （劑量由小到大增加（劑量由小到大增加 ）外來因素外來因素型中比較復(fù)雜，有益效應(yīng)包括：型中比較復(fù)雜，有益效應(yīng)包括：營養(yǎng)的；營養(yǎng)的；保健功能；保健功能；治療疾病。這里面對有些物質(zhì)治療疾病。這里面對有些物質(zhì)是有效的，包括營養(yǎng)素，藥品，食品中的外源是有效的，包括營養(yǎng)素，藥品，食品中的外源化學(xué)物，如茶中咖啡因和茶多酚；在同一食品化學(xué)物，如茶中咖啡因和茶多酚；在同一食品中可能同時含有中可能同時含有型（如農(nóng)藥殘留）和型（如農(nóng)藥殘留

40、）和型的型的外源化學(xué)物（如咖啡因）。外源化學(xué)物（如咖啡因）。以化學(xué)致癌物為例，不可能做到食品中絕對沒以化學(xué)致癌物為例，不可能做到食品中絕對沒有，但有可能限制到一定量。有，但有可能限制到一定量。外來因素外來因素（二）化學(xué)物性質(zhì)（二）化學(xué)物性質(zhì) ：呈現(xiàn)毒性的前提是外源：呈現(xiàn)毒性的前提是外源化學(xué)物被吸收?；瘜W(xué)物被吸收。但不能吸收的有毒物質(zhì)能改變血液與腸腔液間但不能吸收的有毒物質(zhì)能改變血液與腸腔液間的滲透壓平衡，這也是毒性。的滲透壓平衡，這也是毒性。腸道細(xì)菌可以將不能吸收的物質(zhì)轉(zhuǎn)化為有毒或腸道細(xì)菌可以將不能吸收的物質(zhì)轉(zhuǎn)化為有毒或無毒。無毒。不能吸收的物質(zhì)與營養(yǎng)素物理結(jié)合或化學(xué)結(jié)合不能吸收的物質(zhì)與營養(yǎng)素

41、物理結(jié)合或化學(xué)結(jié)合而使?fàn)I養(yǎng)素不能吸收。而使?fàn)I養(yǎng)素不能吸收。所以不能吸收的物質(zhì)不等于沒有毒性。所以不能吸收的物質(zhì)不等于沒有毒性。外來因素外來因素決定一個化學(xué)物毒性的最重要性質(zhì)是它決定一個化學(xué)物毒性的最重要性質(zhì)是它的化學(xué)反應(yīng)性。的化學(xué)反應(yīng)性。高反應(yīng)性的物質(zhì)能與身體中的酶、核酸、高反應(yīng)性的物質(zhì)能與身體中的酶、核酸、激素、基因、神經(jīng)細(xì)胞、細(xì)胞膜以及其激素、基因、神經(jīng)細(xì)胞、細(xì)胞膜以及其他靶分子或位點作用，并干擾它們的功他靶分子或位點作用，并干擾它們的功能。能。發(fā)生代謝轉(zhuǎn)化或結(jié)合的物質(zhì)能大大地改發(fā)生代謝轉(zhuǎn)化或結(jié)合的物質(zhì)能大大地改變它的毒性，使之減毒或增毒。變它的毒性，使之減毒或增毒。 外來因素外來因素(三三)化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性 任何化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定它的化學(xué)反應(yīng)性、生任何化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定它的化學(xué)反應(yīng)性、生物學(xué)活性、胃腸吸收率、進(jìn)入組織與細(xì)胞、生物物學(xué)活性、胃腸吸收率、進(jìn)入組織與細(xì)胞、生物學(xué)轉(zhuǎn)化以及排泄。學(xué)轉(zhuǎn)化以及排泄?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)還影響它對腸道細(xì)菌的代謝化學(xué)結(jié)構(gòu)還影響它對腸道細(xì)菌的代謝 (四四)接觸頻數(shù)接觸頻數(shù):身體與化學(xué)物接觸頻數(shù)與劑量有關(guān)身體與化學(xué)物接觸頻數(shù)與劑量有關(guān)對慢性毒性來說有些毒物如化學(xué)致癌物一次接觸對慢性毒性來說有些毒物如化學(xué)致癌物一次接觸也可能引起腫瘤也可能引起腫瘤,但有